JPS6137784A - 免疫調整剤としての２‐ベンジル‐４‐（４‐ピリジル）チアゾール類及びその誘導体 - Google Patents
免疫調整剤としての２‐ベンジル‐４‐（４‐ピリジル）チアゾール類及びその誘導体Info
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- JPS6137784A JPS6137784A JP16308885A JP16308885A JPS6137784A JP S6137784 A JPS6137784 A JP S6137784A JP 16308885 A JP16308885 A JP 16308885A JP 16308885 A JP16308885 A JP 16308885A JP S6137784 A JPS6137784 A JP S6137784A
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
免疫調整異常は、全身性エリテマトーデス、リウマチ様
関節炎、１型糖尿病、炎症性腸疾患及び多発硬化症をは
じめとする広範な“自動免疫°′及び慢性炎症疾患で発
現することが示されていた。これらの各状態における主
な病因は全く異なるであろうにもかかわらず、それらに
は共通して各種の自己抗体及び自己反応性リンパ球が出
現する。このような自己反応性は、正常な免疫系が働く
恒常性制御が部分的に欠損したためであるかもしれない
。
関節炎、１型糖尿病、炎症性腸疾患及び多発硬化症をは
じめとする広範な“自動免疫°′及び慢性炎症疾患で発
現することが示されていた。これらの各状態における主
な病因は全く異なるであろうにもかかわらず、それらに
は共通して各種の自己抗体及び自己反応性リンパ球が出
現する。このような自己反応性は、正常な免疫系が働く
恒常性制御が部分的に欠損したためであるかもしれない
。
同様に、移植においては、宿主リンパ球は外来組織抗原
を認識し、移植臓器を拒絶する抗体を産生じ始める。自
動免疫又は拒絶の過程の最終的結果として、炎症細胞及
びそれらが放出するメディエータ−（ｍｅｄｉａｔｏｒ
）に起因する組織破壊が生じる。Ｎ５ＡＩＤ 及びコ
ルチコステロイドのような抗炎症剤は、主にこれらのメ
ディエータ−の効果又は分泌を阻害することによシ作用
し、疾患の免疫的基礎を変えるようなことで作用するの
ではない。一方、シクロホスファミドのような細胞毒性
剤は、正常かつ自動免疫的な応答が遮断されるような非
特異的態様で作用する。しかし、現実には、かかる非特
異的免疫抑制剤で治療された患者は、彼らが自動免疫疾
患により死亡するのと同様に感染によって死亡してしま
うようである。
を認識し、移植臓器を拒絶する抗体を産生じ始める。自
動免疫又は拒絶の過程の最終的結果として、炎症細胞及
びそれらが放出するメディエータ−（ｍｅｄｉａｔｏｒ
）に起因する組織破壊が生じる。Ｎ５ＡＩＤ 及びコ
ルチコステロイドのような抗炎症剤は、主にこれらのメ
ディエータ−の効果又は分泌を阻害することによシ作用
し、疾患の免疫的基礎を変えるようなことで作用するの
ではない。一方、シクロホスファミドのような細胞毒性
剤は、正常かつ自動免疫的な応答が遮断されるような非
特異的態様で作用する。しかし、現実には、かかる非特
異的免疫抑制剤で治療された患者は、彼らが自動免疫疾
患により死亡するのと同様に感染によって死亡してしま
うようである。
しかして、本発明の目的は、（１）抗炎症剤よシも早期
に作用して、免疫系の促進及び抑制メカニズムの正常な
バランスを回復し、（２）感染に対する体感受性を増大
させることなく、サプレッサー細胞回路を介して特異的
に長期の移植耐性を誘導する、免疫調整剤としての２−
ベンジル−４−（４−ピリジル）チアゾール類を提供す
ることである。
に作用して、免疫系の促進及び抑制メカニズムの正常な
バランスを回復し、（２）感染に対する体感受性を増大
させることなく、サプレッサー細胞回路を介して特異的
に長期の移植耐性を誘導する、免疫調整剤としての２−
ベンジル−４−（４−ピリジル）チアゾール類を提供す
ることである。
本発明の別の目的は、免疫調整剤としての活性２−ベン
ジル−４−（４−ピ１゛ジル）チアゾール類を投与する
だめの製薬組成物を提供することである。
ジル−４−（４−ピ１゛ジル）チアゾール類を投与する
だめの製薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、治療を要する哺乳動物種に充分
量の一種以上の活性な２−ペンシル−４−（４−ピリジ
ル）チアゾール類を投与することによる移植拒絶、自動
免疫及び慢性炎症疾患の制御方法を提供することである
。
量の一種以上の活性な２−ペンシル−４−（４−ピリジ
ル）チアゾール類を投与することによる移植拒絶、自動
免疫及び慢性炎症疾患の制御方法を提供することである
。
最後に、活性な２−ベンジル−４−（４−ピリジル）チ
アゾールの化学的製造方法を提供することも本発明の目
的である。
アゾールの化学的製造方法を提供することも本発明の目
的である。
Ａ０本発明の化合物
本発明は、次式：
で示される免疫調整剤又はその薬学的塩に関する。
上記式において、
Ｒ及びＲ１は、それぞれ独立して
α）水素；
（２）ハロゲン、特にフッ素、塩素又は臭素；（３）低
級アルコキシ、特に自−６フルコキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はシク
ロへキシルオキシ）又は−〇ＣＨ２０−； （４）低級、アルキルチオ、特にＣｌ−６アルキルチオ
又はＣｌ−６ハロアルキルチオ（例えば、メチルチオ、
エチルチオ、トリフルオロメチルチオ又はシクロへキシ
ルチオ）；（５）低級アルキルスルフィニル、特にＣ１
−５アルキルスルフイニル（例えば、メチルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル及びシクロペンチルスル
フィニル）； （６）低級アルキルスルホニル、特にＣｌ−６フルキル
スルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル及びｎ−ブチルスルホニル）； （７）非置換もしくは置換フェニル低級アルコキシ（例
えばベンジルオキシ）； （８）低級アルキル、特にＣｔ−Ｓアルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ベ
ンジル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシル）； （９）低級アルケニル、特にＣ２−６フルケニル（例え
ば、ビニル、アリル及びブテン−２−イル）； １１０）低級アルカノイル、特にＣｔ−Ｓアルカノイル
（例えば、ホルミル、アセチル又はイツブロバノイル）
； Ｑｌ）ハロ低級アルキル、特にＣ１−６ハロアルキル（
例えばトリフルオロメチル）； Ｃ２） ＣＯＯＲａ （ＲａはＨ又はＣｌ−６アルキ
ル）；（１３）アリール、特にフェニル又は置換フェニ
ル（例えば、４−メトキシフェニル、２゜４−ジフルオ
ロフェニル又は３−クロロフェニル）；又は （１４）アリ・−ルオキシ、特にフェノキシ又はアリー
ル−８−（特にフェニル−８−） ；（１５）シアノ； Ｃ６）ヒドロキシ低級アルキル、特にヒドロキシ自−３
アルキル（例えば−ＣＨｚＯＨ） ；（１７）ハロ低級
アルカノイル、特にハロＣ１−６フルカノイル（例えば
ＣＦ３ＣＯ） ；（ト）低級アルカノイルオキシ、特にアセトキシ； （至）非置換もしくは置換ヘテロアリール、例えば：（
、）チェニル； （ｂ）ベンゾチェニル； （ｄ）ベンゾフリル； ０ピリル； （ｆ）インドリル； （ｇ）チアゾリル； （ｈ）ベンゾチアゾリル； （ｉ）チアジアゾリル； （ｊ）ベンゾチアジアゾリル： （ｋ）キノリル； （１）イソキノリル； に）ピリジル； （ｎ）ピラジニル； （、）テトラゾリル；又は ′ （ｐ）トリアゾジル； （上記ヘテロアリールは、−以上の官能基、例えばＣ１
−６アルキル、Ｃ１６アルカノイル、Ｃ１−６八ロアル
キル、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシＣ１−３アルキ
ルで置換されていてもよい） （イ）−ＮＲａＣＯＲｂ （Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独
立してＨ又はＣｌ−６アルキル）； （２１） ＮＯ２： （＠ −ＮＲａＲｂ ； （至）−ＯＲａ ； にｍ） −ＣＯＮＲａＲｂ ； □□□） −ＣＯＲａ ； Ｃ２６） −ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ ：（９７） −Ｎ
ＲａＣＯＲｂ ； ■−〇ＣＯＲａ ： （ホ）−ＳＣＯＲａ ；又は （ト）−０ＣＨ２０−であシ； Ｒ２は単結合又は二重結合でベンジル炭素と結合するこ
とができコニ重結合の場合、Ｒ２は＝Ｑ 、＝Ｓ 、
＝ＮＲａ又は＝ＣＨ−Ｒｅ（ＲｅはＲａ、ＯＲａ又はハ
ロゲン）であシ；単結合の場合、−もしくは二組のＲ２
であってもよく、各Ｒ２はそれぞれ独立してＲｅであシ
； Ｒ３はＲａ、ハロゲン又はハロ低級アルキル；ｎは１〜
４であシ； ｍは１〜５であシ；及び ｑは０又は１である。
級アルコキシ、特に自−６フルコキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はシク
ロへキシルオキシ）又は−〇ＣＨ２０−； （４）低級、アルキルチオ、特にＣｌ−６アルキルチオ
又はＣｌ−６ハロアルキルチオ（例えば、メチルチオ、
エチルチオ、トリフルオロメチルチオ又はシクロへキシ
ルチオ）；（５）低級アルキルスルフィニル、特にＣ１
−５アルキルスルフイニル（例えば、メチルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル及びシクロペンチルスル
フィニル）； （６）低級アルキルスルホニル、特にＣｌ−６フルキル
スルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル及びｎ−ブチルスルホニル）； （７）非置換もしくは置換フェニル低級アルコキシ（例
えばベンジルオキシ）； （８）低級アルキル、特にＣｔ−Ｓアルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ベ
ンジル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシル）； （９）低級アルケニル、特にＣ２−６フルケニル（例え
ば、ビニル、アリル及びブテン−２−イル）； １１０）低級アルカノイル、特にＣｔ−Ｓアルカノイル
（例えば、ホルミル、アセチル又はイツブロバノイル）
； Ｑｌ）ハロ低級アルキル、特にＣ１−６ハロアルキル（
例えばトリフルオロメチル）； Ｃ２） ＣＯＯＲａ （ＲａはＨ又はＣｌ−６アルキ
ル）；（１３）アリール、特にフェニル又は置換フェニ
ル（例えば、４−メトキシフェニル、２゜４−ジフルオ
ロフェニル又は３−クロロフェニル）；又は （１４）アリ・−ルオキシ、特にフェノキシ又はアリー
ル−８−（特にフェニル−８−） ；（１５）シアノ； Ｃ６）ヒドロキシ低級アルキル、特にヒドロキシ自−３
アルキル（例えば−ＣＨｚＯＨ） ；（１７）ハロ低級
アルカノイル、特にハロＣ１−６フルカノイル（例えば
ＣＦ３ＣＯ） ；（ト）低級アルカノイルオキシ、特にアセトキシ； （至）非置換もしくは置換ヘテロアリール、例えば：（
、）チェニル； （ｂ）ベンゾチェニル； （ｄ）ベンゾフリル； ０ピリル； （ｆ）インドリル； （ｇ）チアゾリル； （ｈ）ベンゾチアゾリル； （ｉ）チアジアゾリル； （ｊ）ベンゾチアジアゾリル： （ｋ）キノリル； （１）イソキノリル； に）ピリジル； （ｎ）ピラジニル； （、）テトラゾリル；又は ′ （ｐ）トリアゾジル； （上記ヘテロアリールは、−以上の官能基、例えばＣ１
−６アルキル、Ｃ１６アルカノイル、Ｃ１−６八ロアル
キル、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシＣ１−３アルキ
ルで置換されていてもよい） （イ）−ＮＲａＣＯＲｂ （Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独
立してＨ又はＣｌ−６アルキル）； （２１） ＮＯ２： （＠ −ＮＲａＲｂ ； （至）−ＯＲａ ； にｍ） −ＣＯＮＲａＲｂ ； □□□） −ＣＯＲａ ； Ｃ２６） −ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ ：（９７） −Ｎ
ＲａＣＯＲｂ ； ■−〇ＣＯＲａ ： （ホ）−ＳＣＯＲａ ；又は （ト）−０ＣＨ２０−であシ； Ｒ２は単結合又は二重結合でベンジル炭素と結合するこ
とができコニ重結合の場合、Ｒ２は＝Ｑ 、＝Ｓ 、
＝ＮＲａ又は＝ＣＨ−Ｒｅ（ＲｅはＲａ、ＯＲａ又はハ
ロゲン）であシ；単結合の場合、−もしくは二組のＲ２
であってもよく、各Ｒ２はそれぞれ独立してＲｅであシ
； Ｒ３はＲａ、ハロゲン又はハロ低級アルキル；ｎは１〜
４であシ； ｍは１〜５であシ；及び ｑは０又は１である。
本発明の好ましい態様において、
Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して
（１）水素；
（２）ハロゲン：
（３） ＯＲａ ；
（４）ＣＩ−６フルキルチオ；
（５）ＣＩ−６アルキル：
（６） −ＣＦ３ ；
（７）フェニル；
（８） −ＣＮ ；
（９） −ＮＲａｃＯＲｂ ；
Ｑｏ） −ＮＯ２；
Ｑｌ） −ＮＲａＲｂ ；
Ｃ２） −ＣＯＮＲａＲｂ ；
Ｃ３） −ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ ；又はＣ４）ヘテロ
アリール又は置換ヘテロアリール、特にピリジル、チェ
ニル又はチア ゾリル； Ｒ２がＨ又はＦであシ； Ｒ３がＲａであシ； ｎが１又は２であシ； ｍが１又は２であシ；及び ｑがＯ又は１である。
アリール又は置換ヘテロアリール、特にピリジル、チェ
ニル又はチア ゾリル； Ｒ２がＨ又はＦであシ； Ｒ３がＲａであシ； ｎが１又は２であシ； ｍが１又は２であシ；及び ｑがＯ又は１である。
本発明の更に好ましい態様において、
Ｒ及びＲ１がそれぞれ独立して、
α）水素；
（２）Ｃｒ−ａアルキル；
（３） −ＮＲａＲｂであシ；
Ｒ２が水素又はＦであシ；
Ｒ３がＨであシ；
ｎが１又は２であシ；
ｍが１又は２であシ；及び
ｑが０である。
Ｂ２本発明の範囲内に属する化合物の製造式（Ｉ）の化
合物は、下記合成図に従い、公知の出発物質から製造さ
れる： （Ｒ”）。
合物は、下記合成図に従い、公知の出発物質から製造さ
れる： （Ｒ”）。
ａ本発明の範囲内に属する化合物の有用性本発明は、ま
た、自動免疫疾患をもつ患者の治療方法に関する。更に
具体的には、活性成分として式（Ｉ）の化合物を投与す
ることからなる治療方法に関する。
た、自動免疫疾患をもつ患者の治療方法に関する。更に
具体的には、活性成分として式（Ｉ）の化合物を投与す
ることからなる治療方法に関する。
自動免疫疾患の治療では、式（１）の化合物は、経口、
局所的、非経口的、吸入スプレー又は経直腸によシ、常
用される無毒性の薬学上許容される担体、アジュバント
及びビヒクルを含有する用量単位処方で投与することが
できる。ここに使用される非経口的という語は、皮下注
射、静脈内、筋肉内、胸骨的注射又は注入法が含まれる
。ウマ、畜牛、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物
の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療に効果があ
る。
局所的、非経口的、吸入スプレー又は経直腸によシ、常
用される無毒性の薬学上許容される担体、アジュバント
及びビヒクルを含有する用量単位処方で投与することが
できる。ここに使用される非経口的という語は、皮下注
射、静脈内、筋肉内、胸骨的注射又は注入法が含まれる
。ウマ、畜牛、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物
の治療に加え、本発明の化合物はヒトの治療に効果があ
る。
活性成分を含有する医薬組成物は、経口での使用に適し
た形態、例えば錠剤、トローチ、砥削、水性もしくは油
性懸濁剤、分散可能な粉末、顆粒、乳剤、硬質もしくは
軟質カプセル、シロップ又はエリキシルのようであって
もよい。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関し当
業者に公知のいかなる方法によシ製造してもよく、かか
る組成物は、薬学的に洗練されかつ嗜好性の製剤を提供
するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からな
る群よシ選択される一以上の薬剤を含有していてもよい
。無毒性の薬学上許容される賦形剤と一緒に混合された
活性成分を含有する錠剤は、公知の方法によシ製造して
もよい。使用される賦形剤は、例えば（１）炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン識カルシウム又はリ
ン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；（２）トウモロ
コシデンプン又はアルギン酸のような顆粒剤及び崩壊剤
；（３）デンプン・ゼラチン又はアラビアゴムのような
結合剤；及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸又はタルクのような滑沢剤であってもよい。錠剤
は被覆されていなくともよいし、あるいは胃腸管での崩
壊及び吸収を遅延させて長時間にわたシ継続した作用を
生じさせるために公知技術により被覆されていてもよい
。例えば、モノステアリン識グリセリル又はジステアリ
ン酸グリセリルのような遅延物質が用い得る。
た形態、例えば錠剤、トローチ、砥削、水性もしくは油
性懸濁剤、分散可能な粉末、顆粒、乳剤、硬質もしくは
軟質カプセル、シロップ又はエリキシルのようであって
もよい。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関し当
業者に公知のいかなる方法によシ製造してもよく、かか
る組成物は、薬学的に洗練されかつ嗜好性の製剤を提供
するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からな
る群よシ選択される一以上の薬剤を含有していてもよい
。無毒性の薬学上許容される賦形剤と一緒に混合された
活性成分を含有する錠剤は、公知の方法によシ製造して
もよい。使用される賦形剤は、例えば（１）炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン識カルシウム又はリ
ン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；（２）トウモロ
コシデンプン又はアルギン酸のような顆粒剤及び崩壊剤
；（３）デンプン・ゼラチン又はアラビアゴムのような
結合剤；及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸又はタルクのような滑沢剤であってもよい。錠剤
は被覆されていなくともよいし、あるいは胃腸管での崩
壊及び吸収を遅延させて長時間にわたシ継続した作用を
生じさせるために公知技術により被覆されていてもよい
。例えば、モノステアリン識グリセリル又はジステアリ
ン酸グリセリルのような遅延物質が用い得る。
それらは、制御された放出を目的とする浸透性の治療錠
剤を形成するために、米国特許第４．２５６，１（１８
号；第４，１６０，４５２号；及び第４，２６５，８７
４号に記載された方法で被覆してもよい。
剤を形成するために、米国特許第４．２５６，１（１８
号；第４，１６０，４５２号；及び第４，２６５，８７
４号に記載された方法で被覆してもよい。
時には、経口用の処方剤は、活性成分が例えば炭酸カル
シウム、リン竣カルシウム又はカオリンのような不活性
固体希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルの形態で
あってもよい。パそれらはまた、活性成分が水又は例え
ば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油のような油
状媒体と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であっ
てもよい。
シウム、リン竣カルシウム又はカオリンのような不活性
固体希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルの形態で
あってもよい。パそれらはまた、活性成分が水又は例え
ば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油のような油
状媒体と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であっ
てもよい。
水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と
混和されて、活性物質を含有する。
混和されて、活性物質を含有する。
このような賦形剤は、下記のものであってもよい。
（１） カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤； （２） ０ レシチンのような天然リン脂質、（ｂ）
例えばステアリン酸ボυオキシエチレンのような、
アルキレンオ牛シトと脂肪酸との縮合生成物、 （ｃ） 例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール
のような、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールと
の縮合生成物、 （ｄ） 例えばモリオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビトールのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘ
キシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、
又は （ｅ） 例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビタンのような、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水
へキシトールとの縮合生成物 であってもよい分散剤又は湿潤剤。
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤； （２） ０ レシチンのような天然リン脂質、（ｂ）
例えばステアリン酸ボυオキシエチレンのような、
アルキレンオ牛シトと脂肪酸との縮合生成物、 （ｃ） 例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール
のような、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールと
の縮合生成物、 （ｄ） 例えばモリオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビトールのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘ
キシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、
又は （ｅ） 例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビタンのような、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水
へキシトールとの縮合生成物 であってもよい分散剤又は湿潤剤。
水性懸濁液はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチ
ルもしくはｎ−プロピルのような一種以上の保存剤；一
種以上の着色剤；一種以上の香味剤；及び例えばショ糖
又はサッカリンのような一種以上の甘味剤を含有してい
てもよい。
ルもしくはｎ−プロピルのような一種以上の保存剤；一
種以上の着色剤；一種以上の香味剤；及び例えばショ糖
又はサッカリンのような一種以上の甘味剤を含有してい
てもよい。
油性懸濁剤は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又
はココヤシ油のような植物油、あるいは例えば液体パラ
フィンのような鉱油中に活性成分を懸濁させて処方する
ことができる。油性懸濁液は、例えば蜜ロウ、固形パラ
フィン、又はセチルアルコールのような濃化剤を含有し
ていてもよい。甘味剤及び香味剤が嗜好性経口製剤を得
る上で加えられてもよい。これらの組成物はアスコルビ
ン駿のような酸化防止剤を加えて保存してもよい。
はココヤシ油のような植物油、あるいは例えば液体パラ
フィンのような鉱油中に活性成分を懸濁させて処方する
ことができる。油性懸濁液は、例えば蜜ロウ、固形パラ
フィン、又はセチルアルコールのような濃化剤を含有し
ていてもよい。甘味剤及び香味剤が嗜好性経口製剤を得
る上で加えられてもよい。これらの組成物はアスコルビ
ン駿のような酸化防止剤を加えて保存してもよい。
分散可能な粉末及び顆粒は、水性懸濁液の調製に適して
いる。それらは、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤及び一種
以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な
分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤は既に前述したものに例
示されている。更に他の賦形剤、例えば前記甘味、香味
及び着色剤が存在していてもよい。
いる。それらは、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤及び一種
以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な
分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤は既に前述したものに例
示されている。更に他の賦形剤、例えば前記甘味、香味
及び着色剤が存在していてもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であっても
よい。油相はオリーブ油もしくは落花生油のような植物
油、又は液体パラフィンもしくはその混合物のような鉱
油であってもよい。適切な乳化剤は、（１）例えばアラ
ビアゴム及びトラガカントゴムのような天然ゴム・、（
２）例えば大豆、レシチンのような天然ジン脂質、（３
）例えばモノオレイン酸ンルビタンのような、脂肪酸及
び無水へキシトールから得られるエステル又は部分エス
テル、（４）例えばポリオキシエチレンモノステアリン
駿ソルビタンのような、前記部分エステルとエチレンオ
キシドとの縮合生成物であってもよい。
よい。油相はオリーブ油もしくは落花生油のような植物
油、又は液体パラフィンもしくはその混合物のような鉱
油であってもよい。適切な乳化剤は、（１）例えばアラ
ビアゴム及びトラガカントゴムのような天然ゴム・、（
２）例えば大豆、レシチンのような天然ジン脂質、（３
）例えばモノオレイン酸ンルビタンのような、脂肪酸及
び無水へキシトールから得られるエステル又は部分エス
テル、（４）例えばポリオキシエチレンモノステアリン
駿ソルビタンのような、前記部分エステルとエチレンオ
キシドとの縮合生成物であってもよい。
乳剤はまた甘味及び香味剤を含有することができる。
シロップ及びエリキシルは、例えばグリセロール、プロ
ピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘
味剤で処方することができる。かかる処方剤は、粘滑剤
、保存剤及び香味及び着色剤を含有していてもよい。
ピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘
味剤で処方することができる。かかる処方剤は、粘滑剤
、保存剤及び香味及び着色剤を含有していてもよい。
医薬組成物は、無菌で注射可能な水性もしくは油性懸濁
液とすることができる。この懸濁液は、前述した適切な
分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用い、公知の方法によ
シ処方してもよい。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブ
タンジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容さ
れる希釈剤又は溶媒中における無菌で注射可能な溶液又
は懸濁液であってもよい。使用可能な許容され得るビヒ
クル及び溶媒には、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム
等張液がある。更に、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体と
して慣用的に用いられる。この目的のためには、合成モ
ノ−もしくはジグリセリドをはじめとするいかなる低刺
激性の固定油を使用してもよい。更に、オレイン酸のよ
うな脂肪酸が注射剤の調製に使用し得る。
液とすることができる。この懸濁液は、前述した適切な
分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用い、公知の方法によ
シ処方してもよい。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブ
タンジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容さ
れる希釈剤又は溶媒中における無菌で注射可能な溶液又
は懸濁液であってもよい。使用可能な許容され得るビヒ
クル及び溶媒には、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム
等張液がある。更に、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体と
して慣用的に用いられる。この目的のためには、合成モ
ノ−もしくはジグリセリドをはじめとするいかなる低刺
激性の固定油を使用してもよい。更に、オレイン酸のよ
うな脂肪酸が注射剤の調製に使用し得る。
（Ｉ）の化合物は、薬物の直腸投与用たる量刑として投
与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であ
るが直腸温度では液体であシ、このため直腸で溶融して
薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤に薬物を混合する
ことによシ調製できる。このような物質にはカカオ脂及
びポリエチレングリコールがある。
与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であ
るが直腸温度では液体であシ、このため直腸で溶融して
薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤に薬物を混合する
ことによシ調製できる。このような物質にはカカオ脂及
びポリエチレングリコールがある。
局所的用途のためには、免疫調整剤を含有するクリーム
、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。
、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。
体重１ｋＬｉあたり、１日につき約０．５ ■〜約１（
１０ｍｇの範囲の用量で前記状態の治療に用いられる（
患者につき、１日あたシ約２５〜〜約５１）。
１０ｍｇの範囲の用量で前記状態の治療に用いられる（
患者につき、１日あたシ約２５〜〜約５１）。
一回用量形とするために担体物質と混合される活性成分
の量は、被治療宿主及び具体的な投与方法に基づき変更
される。例えば、ヒトの経口投与用に処方するには、適
切な常用量の担体物質と混合して、活性剤を５■〜５ｙ
含有することができ、担体物質は総組酸物の約５〜約９
５チで変更可能である。用量単位形は一般に、活性成分
を約２５■〜約５（１０即含有する。
の量は、被治療宿主及び具体的な投与方法に基づき変更
される。例えば、ヒトの経口投与用に処方するには、適
切な常用量の担体物質と混合して、活性剤を５■〜５ｙ
含有することができ、担体物質は総組酸物の約５〜約９
５チで変更可能である。用量単位形は一般に、活性成分
を約２５■〜約５（１０即含有する。
しかしながら、様々な特定の患者に対する具体的な用量
は、使用される特定の化合物の活性、年令、体重、一般
的な健康度、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬
物の組合せ、治療中の特定の疾患の重篤度をはじめとす
る各種要因に依存することを理解されたい。
は、使用される特定の化合物の活性、年令、体重、一般
的な健康度、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬
物の組合せ、治療中の特定の疾患の重篤度をはじめとす
る各種要因に依存することを理解されたい。
Ｄ８本発明の範囲内に属する化合物の有用性を式（Ｉ）
の化合物は免疫調整作用を有し、このため各種の゛自動
免疫”及び慢性炎症疾患の治療に使用されることが見出
された。それらは、移植手術における“ドナー“臓器の
拒絶を予防するのにも使用され得る。下表は、本発明化
合物の有用性を説明し裏付けている：表■ 遅延型過敏
症アッセイ Ｈ’ ０．（１１ ２１．８０．
１ ７０．２ ３０ ７５．２ 心−ＮＨ２０，（１１８２，２ ０，１９３，６ １０，（１５２，８ ｏ −ＮＨＣＯＣＨａ Ｏ，１３２，６１０，
（１５２，８ １（１０，（１７５，５ ρ−ＮＨＣＯＮＨｚ Ｏ，（１１４０，４１０
，（１３１゜４ ｏ −ＯＨＯ，（１１１５，１ ０，１１６，４ ｍ −ＣＨ５Ｏ，１４９，１ １０，（１６４，８ １（１０，（１７１，２ 表ＩＣ続き） ｐ −Ｆ Ｏ，１１１，７１，（１６０，
８ １０，（１４０，９ １）−ＮＯ２０，（１１３２，４ ０，１４０，６ １０，（１６５，２ １（１０，（１８２，２ （ｂ） Ｒ＝Ｈ： ＯＩ（０，１３２ １，（１３１ １０，（１５５ ＣＨ２０ＨＯ，１５１ １゜（１６５ １０．０ ２７ ＯＮ Ｏ，１５８ １，（１４６ ＣＩ（（１１０，（１６３ Ｆ、Ｆ １．０ ４９１０．０
’ ６３ 表■ 遅延型過敏症アッセイ ２−α ０．（１１ ５２．６
０．１ ６４．７ １０．０ ７７．６ １（１０．０ ８０． ＩＮ−オキシド ０．（１１ ４
６．（１０．１ ５５．６ １０．０ ７１．８ １（１０．０ ９３． ４２−モルホリノ ０．（１１
２６．１０．１ ３３．８ １０．０ ４４．３ １（１０．０ ４５． １２−ＣＮ １０ ３６．６
動物（雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス）は、静脈（尾静脈）内
注射によシ５Ｘ１０’ ５ＲＢＣ（ヒツジ赤血球）で感
作される。攻撃（感作）１時間前に、動物に目的の薬物
が経口投与される。４日目、動物を、後肢向Ｍ （ｈｉ
ｎｄ ｆｏｏｔｐａｄ ）から５Ｘ１（１８ＳＲＢＣ１
０，（１５−で攻撃する。肢肉肚容積を、攻撃前及び攻
撃２４時間後に水銀置換装置にて測定する。肢肉址膨張
抑制率は、試験群の肢肉肚容積の増加を対照標準群と比
較することにより算出される。
の化合物は免疫調整作用を有し、このため各種の゛自動
免疫”及び慢性炎症疾患の治療に使用されることが見出
された。それらは、移植手術における“ドナー“臓器の
拒絶を予防するのにも使用され得る。下表は、本発明化
合物の有用性を説明し裏付けている：表■ 遅延型過敏
症アッセイ Ｈ’ ０．（１１ ２１．８０．
１ ７０．２ ３０ ７５．２ 心−ＮＨ２０，（１１８２，２ ０，１９３，６ １０，（１５２，８ ｏ −ＮＨＣＯＣＨａ Ｏ，１３２，６１０，
（１５２，８ １（１０，（１７５，５ ρ−ＮＨＣＯＮＨｚ Ｏ，（１１４０，４１０
，（１３１゜４ ｏ −ＯＨＯ，（１１１５，１ ０，１１６，４ ｍ −ＣＨ５Ｏ，１４９，１ １０，（１６４，８ １（１０，（１７１，２ 表ＩＣ続き） ｐ −Ｆ Ｏ，１１１，７１，（１６０，
８ １０，（１４０，９ １）−ＮＯ２０，（１１３２，４ ０，１４０，６ １０，（１６５，２ １（１０，（１８２，２ （ｂ） Ｒ＝Ｈ： ＯＩ（０，１３２ １，（１３１ １０，（１５５ ＣＨ２０ＨＯ，１５１ １゜（１６５ １０．０ ２７ ＯＮ Ｏ，１５８ １，（１４６ ＣＩ（（１１０，（１６３ Ｆ、Ｆ １．０ ４９１０．０
’ ６３ 表■ 遅延型過敏症アッセイ ２−α ０．（１１ ５２．６
０．１ ６４．７ １０．０ ７７．６ １（１０．０ ８０． ＩＮ−オキシド ０．（１１ ４
６．（１０．１ ５５．６ １０．０ ７１．８ １（１０．０ ９３． ４２−モルホリノ ０．（１１
２６．１０．１ ３３．８ １０．０ ４４．３ １（１０．０ ４５． １２−ＣＮ １０ ３６．６
動物（雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス）は、静脈（尾静脈）内
注射によシ５Ｘ１０’ ５ＲＢＣ（ヒツジ赤血球）で感
作される。攻撃（感作）１時間前に、動物に目的の薬物
が経口投与される。４日目、動物を、後肢向Ｍ （ｈｉ
ｎｄ ｆｏｏｔｐａｄ ）から５Ｘ１（１８ＳＲＢＣ１
０，（１５−で攻撃する。肢肉肚容積を、攻撃前及び攻
撃２４時間後に水銀置換装置にて測定する。肢肉址膨張
抑制率は、試験群の肢肉肚容積の増加を対照標準群と比
較することにより算出される。
実施例１
酸塩
効率のよい機械撹拌具、２５〇−滴下漏斗及び内部温度
計を備えた２（１７の三ツロフラスコに、氷酢酸（５（
１００ｍ）、ピリジニウムブロマイド パーブロマイド
（９０％、８３０ ＦＸ２．６０ ｍａｉｌ ）及び酢
酸中の３０％臭化水素酸（５２５ｍ）を入れた。室温で
９０分間撹拌した後、４−７セチルピリジン（２５０ｇ
、２．（１７ ｍｏｌ ）を４５分間かけて滴下した。
計を備えた２（１７の三ツロフラスコに、氷酢酸（５（
１００ｍ）、ピリジニウムブロマイド パーブロマイド
（９０％、８３０ ＦＸ２．６０ ｍａｉｌ ）及び酢
酸中の３０％臭化水素酸（５２５ｍ）を入れた。室温で
９０分間撹拌した後、４−７セチルピリジン（２５０ｇ
、２．（１７ ｍｏｌ ）を４５分間かけて滴下した。
滴下終了後、反応混合物を水浴で１５℃に冷却し、沈殿
生成物を瀘取し、エーテル洗浄し、風乾した。粗製α−
ブロモ−４−アセチルピリジン臭化水素酸塩（５６６，
３１１９７％）は次の反応にとって充分純粋であった。
生成物を瀘取し、エーテル洗浄し、風乾した。粗製α−
ブロモ−４−アセチルピリジン臭化水素酸塩（５６６，
３１１９７％）は次の反応にとって充分純粋であった。
ｍ、 ｐ、 １７７．５°−１８２，０℃。
実施例２
ベンジルチオアミド
ホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ ）圧力器内のベンジルシ
アニド（２０，０ｇ、０．１７ ｍａｉｌ ） 、硫化
水素ナトリウム無水物（２，ＳＯｇ）及び無水エタノー
ル（１（１０Ｗｌｌ）の混合物を一１５℃に冷却した。
アニド（２０，０ｇ、０．１７ ｍａｉｌ ） 、硫化
水素ナトリウム無水物（２，ＳＯｇ）及び無水エタノー
ル（１（１０Ｗｌｌ）の混合物を一１５℃に冷却した。
硫化水素流を２０分間この混合物に吹込み、容器をシー
ルし、蒸気浴上で２．５時間加温した。混合物を一２５
℃に冷却し、シールをはがし、混合物を１時間窒素気流
をあてた。得られた混合物を水（３（１０ｍ）で希釈し
、エーテル（３Ｘ１（１０ｄ）で抽出し、合わせた有機
抽出物を塩水（１（１０ｍ）で洗浄し、乾燥しＣＭ９８
（１４）、濃縮して黄色油状物を得、これをヘキサン／
酢酸エチルから結晶化させた。精製されたベンジルチオ
アミドを白色針状結晶（２３，５ｇ、９１％）として得
た。ｍ、ｐ、９７°−９８℃ 実施例３ 二匹 無水エタノール（６（１０ｍ）中のα−ブロモ−４−ア
セチルピリジン臭化水素酸塩（６３，０ｇ、０．２２
ｍｏｂ ）及びベンジルチオアミド（３４，０，ｌｉ！
、０．２２ ｍａｉｌ ）の混合物を蒸気浴で９０分間
加温した。水浴で冷却後、沈殿した臭化水素酸塩を瀝取
し、エーテルで洗浄した。臭化水素酸塩を水（６（１０
ｄ）に懸濁し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し
、エーテル（３Ｘ３（１０ｍ）で抽出した。合わせた有
機抽出液を塩水（２Ｘ４（１０ｍ）で洗浄し、乾燥しく
Ｍｇ５（１４）、濃縮した。得られた黄色油状物をヘキ
サン／酢酸エチルから再結晶すると、白色結晶の２−ベ
ンジル−４−（４−ピリジル）チアゾール（３３，Ｏｇ
、５９チ）が得られた。ｍ、ｐ、８８°−８９℃実施例
１で実施したのと実質的に同様の方法にて、下記化合物
を、α−ブロモ−４−アセチルピリジン臭化水素酸塩及
び適切な出発物質から製造した： ベンジル）−４−ジルチオアミド （４−ピリジル）チ アゾール （２）２−（ｍ−メチルベン ｍ−メチルベンジ
５４％ １５２−１５４ジノリ−４−（４−ビ
ルチオアミドリジル）チアゾール 二塩酸塩 実施例４ 濃塩酸（２−）及びエタノール（３−）中の９−（＾−
７セトアミドベン弓ル）−４−（４−ピリジル）チアゾ
ール（２，３０Ｆ、０．０’（１７ ｍａｉｌ ）の溶
液を３時間還流し、しかる後冷却し、水（２ｍ７り及び
塩化メチレン（５−）で希釈し、２．５Ｎ水酸化ナトリ
ウムで塩基性化した。相を分離し、水相をクロロホルム
（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機抽出液を炭酸カリ
ウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルの短いカラムに通
してクロマトグラフィーに付し、２−（ｏ−アミノベン
ジル）−４−（４−ピリジル）チアゾール（１，３０ｇ
１６５％）を得た。ｍｐ、１７９°−１８１℃８１℃実
施例５ クロロホルム（２５ｍＡ）中の２−ベンジル−４−（４
−ピリジル）チアゾール（４，５（１１、０，（１１８
ｍａｉｌ ）溶液を濃硫酸（１５ｒｎＩＶ）に滴下した
。得られた混合物を１０℃に冷却し、発煙硝酸（１，４
５１／、０．９７ｍ）を、反応温度が４０℃を超えない
ように慎重に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、慎重
に飽和炭酸ナトリウムで中和し、相を分離した。水相を
クロロホルム（２Ｘ２５ｍ）で再抽出し、合わせた有機
抽出液を塩水（２０ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮して粗生成物（４，６ｇ）を得た。ヘキ
サン／酢酸エチルから数回再結晶させると、純粋な２−
（ｐ−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジル）チアゾ
ールが得られた。ｍｐ、１４０°−１４２℃ 実施例６ 窒素雰囲気下、−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（３
５−）中の２−ベンジル−４−（４−ピリジル）チアゾ
ール（４，ＯＯｇ、０、、．（１１６ ｍａｉｌ ）及
びテトラメチルエチレンジアミン（２，５ｍ）の溶液に
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６’Ｍ、 １１．
４ｉ）を滴下した。得られた黒色混合物を一７８℃で１
５分間撹拌し、０℃で２時間加温し、次いで一７８℃に
冷却した。ギ酸エチル（１，４７ｒｎｌ）を滴下し、混
合物を一７８℃で３０分間、しかる後Ｏ℃で１時間撹拌
した。反応混合物をメタノールで停止させ、濃縮し、シ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付した。へキサン／
酢酸エチルから再結晶させると、２−フェニル−２−（
４−（４−ピリジル）−２−チアゾリル〕アセトアルデ
ヒド（１，７６ｇ、３９％）が得られた。ｍ ｐ、 １
６３°−１６４℃実施例７ ０℃の無水エタノール（５ｄ）中の２−フェニル−２−
（４−（４−ピリジル）−２−チアゾリル〕アセトアル
デヒド（０，５０ｇ、０、（１０１８ ｍ２４ｌ ）の
溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ）を加え、混
合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応を希塩酸
で停止させ、エタノールを減圧除去した。得られた混合
物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩
化メチレンで抽出した。
ルし、蒸気浴上で２．５時間加温した。混合物を一２５
℃に冷却し、シールをはがし、混合物を１時間窒素気流
をあてた。得られた混合物を水（３（１０ｍ）で希釈し
、エーテル（３Ｘ１（１０ｄ）で抽出し、合わせた有機
抽出物を塩水（１（１０ｍ）で洗浄し、乾燥しＣＭ９８
（１４）、濃縮して黄色油状物を得、これをヘキサン／
酢酸エチルから結晶化させた。精製されたベンジルチオ
アミドを白色針状結晶（２３，５ｇ、９１％）として得
た。ｍ、ｐ、９７°−９８℃ 実施例３ 二匹 無水エタノール（６（１０ｍ）中のα−ブロモ−４−ア
セチルピリジン臭化水素酸塩（６３，０ｇ、０．２２
ｍｏｂ ）及びベンジルチオアミド（３４，０，ｌｉ！
、０．２２ ｍａｉｌ ）の混合物を蒸気浴で９０分間
加温した。水浴で冷却後、沈殿した臭化水素酸塩を瀝取
し、エーテルで洗浄した。臭化水素酸塩を水（６（１０
ｄ）に懸濁し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し
、エーテル（３Ｘ３（１０ｍ）で抽出した。合わせた有
機抽出液を塩水（２Ｘ４（１０ｍ）で洗浄し、乾燥しく
Ｍｇ５（１４）、濃縮した。得られた黄色油状物をヘキ
サン／酢酸エチルから再結晶すると、白色結晶の２−ベ
ンジル−４−（４−ピリジル）チアゾール（３３，Ｏｇ
、５９チ）が得られた。ｍ、ｐ、８８°−８９℃実施例
１で実施したのと実質的に同様の方法にて、下記化合物
を、α−ブロモ−４−アセチルピリジン臭化水素酸塩及
び適切な出発物質から製造した： ベンジル）−４−ジルチオアミド （４−ピリジル）チ アゾール （２）２−（ｍ−メチルベン ｍ−メチルベンジ
５４％ １５２−１５４ジノリ−４−（４−ビ
ルチオアミドリジル）チアゾール 二塩酸塩 実施例４ 濃塩酸（２−）及びエタノール（３−）中の９−（＾−
７セトアミドベン弓ル）−４−（４−ピリジル）チアゾ
ール（２，３０Ｆ、０．０’（１７ ｍａｉｌ ）の溶
液を３時間還流し、しかる後冷却し、水（２ｍ７り及び
塩化メチレン（５−）で希釈し、２．５Ｎ水酸化ナトリ
ウムで塩基性化した。相を分離し、水相をクロロホルム
（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機抽出液を炭酸カリ
ウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルの短いカラムに通
してクロマトグラフィーに付し、２−（ｏ−アミノベン
ジル）−４−（４−ピリジル）チアゾール（１，３０ｇ
１６５％）を得た。ｍｐ、１７９°−１８１℃８１℃実
施例５ クロロホルム（２５ｍＡ）中の２−ベンジル−４−（４
−ピリジル）チアゾール（４，５（１１、０，（１１８
ｍａｉｌ ）溶液を濃硫酸（１５ｒｎＩＶ）に滴下した
。得られた混合物を１０℃に冷却し、発煙硝酸（１，４
５１／、０．９７ｍ）を、反応温度が４０℃を超えない
ように慎重に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、慎重
に飽和炭酸ナトリウムで中和し、相を分離した。水相を
クロロホルム（２Ｘ２５ｍ）で再抽出し、合わせた有機
抽出液を塩水（２０ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮して粗生成物（４，６ｇ）を得た。ヘキ
サン／酢酸エチルから数回再結晶させると、純粋な２−
（ｐ−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジル）チアゾ
ールが得られた。ｍｐ、１４０°−１４２℃ 実施例６ 窒素雰囲気下、−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（３
５−）中の２−ベンジル−４−（４−ピリジル）チアゾ
ール（４，ＯＯｇ、０、、．（１１６ ｍａｉｌ ）及
びテトラメチルエチレンジアミン（２，５ｍ）の溶液に
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６’Ｍ、 １１．
４ｉ）を滴下した。得られた黒色混合物を一７８℃で１
５分間撹拌し、０℃で２時間加温し、次いで一７８℃に
冷却した。ギ酸エチル（１，４７ｒｎｌ）を滴下し、混
合物を一７８℃で３０分間、しかる後Ｏ℃で１時間撹拌
した。反応混合物をメタノールで停止させ、濃縮し、シ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付した。へキサン／
酢酸エチルから再結晶させると、２−フェニル−２−（
４−（４−ピリジル）−２−チアゾリル〕アセトアルデ
ヒド（１，７６ｇ、３９％）が得られた。ｍ ｐ、 １
６３°−１６４℃実施例７ ０℃の無水エタノール（５ｄ）中の２−フェニル−２−
（４−（４−ピリジル）−２−チアゾリル〕アセトアル
デヒド（０，５０ｇ、０、（１０１８ ｍ２４ｌ ）の
溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ）を加え、混
合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応を希塩酸
で停止させ、エタノールを減圧除去した。得られた混合
物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩
化メチレンで抽出した。
有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：４塩化メ
チレン／酢酸エチル）に付し、２−フェニル−Ｃ４−Ｃ
４−ピリジル】−２−チアゾリル〕エタノール（３６０
ダ、７２％）を得た。ｍ ｐ、 １．２０°−１２２℃
実施例８ １．１−ジフルオロ−１−フェニル−１−［４−（４−
ピリジル）−２−チアゾリル〕無水エタノール（１（１
０ゴ）中の２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸メチ
ル（１４，２８Ｆ ％ ０．（１７７ ｍａｉｌ ）の
溶液を無水アンモニアで飽和した。得られた混合物を室
温で一夜撹拌し、しかる後濃縮乾燥させた。得られた粗
／ｉ−箭硫かへ土什゛ノ／酢酸Ｔ壬ル布へ百枯恩式せて
２，２−ジフルオロフェニルアセトアミド（１２，２ｇ
、収量）を得た。ｍｐ、１１３°−１１４℃ 工ＩＢ：２，２−ジフルオロー２−フェニルチオアセト
アミトリ製造 乾燥ジオキサン（１５ｄ）中の２，２−ジフルオロ−２
−フェニルアセトアミド（２，Ｏｇ、 ０．（１１２８
ｍｏ１３ ）の溶液に五硫化リンＣ３，４０ｇ）及び重
炭酸ナトリウム（４，３０ｇ）を加えた。異種混合物を
５０℃で２．５時間超音波処理し、冷却後、不溶性物質
をＦ去した。Ｐ塊をエーテル（２Ｘ５（ｌｔｌりで洗浄
し、合わせたＰ液を希塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルの短いカラム
に通してクロマトグラフィーに付し、２，２−ジフルオ
ロ−２−フェニルチオアセトアミド（１，６５ｇ、７５
％）を得た。９９°−１（１０℃ 工程Ｃ：１，１−ジフルオロ−１−フェニルＣ４−Ｃ４
−ピリジル）−２−チア ス互韮ユノ９：／−一一−−一一一− ９６％エタノール（２０ｍｇ）中の２，２−ジフルオロ
−２−フェニルチオアセトアミド（１，５７ｇ、Ｏ，Ｏ
Ｏ９２ｍｏｌ ）溶液にα−ブロモ−４−アセチルピリ
ジン臭化水素酸塩（３，２０ｇ、０．（１１２ ｍ２４
）を加え、混合物を蒸気浴上で３０分間加温した。生成
物を常法により単離し、酢酸エチル／ヘキサン力）ら再
結晶させて、１，１−ジフルオロ−１−フェニル−［４
−（４−ピリジＪし）−２−チアゾリルコメタン（１，
２７９，４８％）を得た。
カゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：４塩化メ
チレン／酢酸エチル）に付し、２−フェニル−Ｃ４−Ｃ
４−ピリジル】−２−チアゾリル〕エタノール（３６０
ダ、７２％）を得た。ｍ ｐ、 １．２０°−１２２℃
実施例８ １．１−ジフルオロ−１−フェニル−１−［４−（４−
ピリジル）−２−チアゾリル〕無水エタノール（１（１
０ゴ）中の２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸メチ
ル（１４，２８Ｆ ％ ０．（１７７ ｍａｉｌ ）の
溶液を無水アンモニアで飽和した。得られた混合物を室
温で一夜撹拌し、しかる後濃縮乾燥させた。得られた粗
／ｉ−箭硫かへ土什゛ノ／酢酸Ｔ壬ル布へ百枯恩式せて
２，２−ジフルオロフェニルアセトアミド（１２，２ｇ
、収量）を得た。ｍｐ、１１３°−１１４℃ 工ＩＢ：２，２−ジフルオロー２−フェニルチオアセト
アミトリ製造 乾燥ジオキサン（１５ｄ）中の２，２−ジフルオロ−２
−フェニルアセトアミド（２，Ｏｇ、 ０．（１１２８
ｍｏ１３ ）の溶液に五硫化リンＣ３，４０ｇ）及び重
炭酸ナトリウム（４，３０ｇ）を加えた。異種混合物を
５０℃で２．５時間超音波処理し、冷却後、不溶性物質
をＦ去した。Ｐ塊をエーテル（２Ｘ５（ｌｔｌりで洗浄
し、合わせたＰ液を希塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルの短いカラム
に通してクロマトグラフィーに付し、２，２−ジフルオ
ロ−２−フェニルチオアセトアミド（１，６５ｇ、７５
％）を得た。９９°−１（１０℃ 工程Ｃ：１，１−ジフルオロ−１−フェニルＣ４−Ｃ４
−ピリジル）−２−チア ス互韮ユノ９：／−一一−−一一一− ９６％エタノール（２０ｍｇ）中の２，２−ジフルオロ
−２−フェニルチオアセトアミド（１，５７ｇ、Ｏ，Ｏ
Ｏ９２ｍｏｌ ）溶液にα−ブロモ−４−アセチルピリ
ジン臭化水素酸塩（３，２０ｇ、０．（１１２ ｍ２４
）を加え、混合物を蒸気浴上で３０分間加温した。生成
物を常法により単離し、酢酸エチル／ヘキサン力）ら再
結晶させて、１，１−ジフルオロ−１−フェニル−［４
−（４−ピリジＪし）−２−チアゾリルコメタン（１，
２７９，４８％）を得た。
ｍｐ、５４．５°−５５，５℃
実施例９
２−フェニル−２−（４−（４−ピリジノし）−２−チ
アゾリル〕アセトニトリノし 工程Ａ：２−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）チアゾ
ールの製造 無水エタノール（１５（１０ｍＡり中のα−ブロモ−４
−アセチルピリジン臭化水素酸塩（１４０，１＋、Ｏ１
５０ｍａｉｌ ）及びチオシアン酸カリウム（５３，４
，ｌは、０．５５ ｍｏｌ ）の混合物を２時間加熱還
流した。得られた混合物に濃塩酸（２５ｏｒｎｌ）及び
水（５（１０ｄ）を加え、更に５時間還流した。冷却後
、結晶固体を炉取し、エタノールで洗浄した。得られた
物質を水に懸濁し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
濾過乾燥後、２−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）チ
アゾール（３９，０ｇ、４４％）を得た。ｍｐ、２５０
℃ 工程Ｂ：２−クロロ−４−（４−ピリジル）チアゾール
の製造 オキシ塩化リン（１７５ｍＪ）中の２−ヒドロキシ−４
−（４−ピリジル）チアゾール（１７，８１７，０，１
０ｍｏｌ ）混合物を１４０℃で４８時間加熱し、しか
る後氷（４（１００ｍ）上に慎重に注いで停止させた。
アゾリル〕アセトニトリノし 工程Ａ：２−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）チアゾ
ールの製造 無水エタノール（１５（１０ｍＡり中のα−ブロモ−４
−アセチルピリジン臭化水素酸塩（１４０，１＋、Ｏ１
５０ｍａｉｌ ）及びチオシアン酸カリウム（５３，４
，ｌは、０．５５ ｍｏｌ ）の混合物を２時間加熱還
流した。得られた混合物に濃塩酸（２５ｏｒｎｌ）及び
水（５（１０ｄ）を加え、更に５時間還流した。冷却後
、結晶固体を炉取し、エタノールで洗浄した。得られた
物質を水に懸濁し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
濾過乾燥後、２−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）チ
アゾール（３９，０ｇ、４４％）を得た。ｍｐ、２５０
℃ 工程Ｂ：２−クロロ−４−（４−ピリジル）チアゾール
の製造 オキシ塩化リン（１７５ｍＪ）中の２−ヒドロキシ−４
−（４−ピリジル）チアゾール（１７，８１７，０，１
０ｍｏｌ ）混合物を１４０℃で４８時間加熱し、しか
る後氷（４（１００ｍ）上に慎重に注いで停止させた。
得られた混合物を５０％水酸化ナトリウムでｐｇ ９に
塩基性化し、塩化メチレン（５Ｘ４（１０ｍ）で抽出し
た。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した（溶離液と
して酢酸エチノト）。
塩基性化し、塩化メチレン（５Ｘ４（１０ｍ）で抽出し
た。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した（溶離液と
して酢酸エチノト）。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、２−クロロ
−４−（４−ピリジル）チアゾール（５，７０，９，２
９％）が得られた。ｍＰｌ ２４°−１２５℃ 工程Ｃ：２−フェニル−２−［４−（４−ピリジル）−
２−チアゾリル〕アセト 三上茎酉玄Ｓａ−一−−−−−−− ５℃の乾燥トルエン（１０ｄ）中の２−クロロ−４−（
４−ピリジル）チアシーツしく１．ＯＯｇ、０．（１０
５ ｍａｉｌ ）及びシアン化ベンジル（１，１８ｇ、
０．（１１０ ｍ２４ｔ ）の溶液にナトリウムアミド
（４（１０１ｎ９．０．（１１０ｍｏｌ）を加え、混合
物を１（１０℃に２０分間加熱した。冷却後、混合物を
水で停止させ、相を分離し、水相を塩化メチレン（２Ｘ
５ 、Ｏｍｇ ）で洗浄した。合わせた抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した（溶離液として３：１酢酸−−・・
ｌシ陣 ｌし ｑ 工 １． ・） ） 、 Ｉ
＃ ｆ 腸 ａ、 ｌ−＊ｌｋ 、へ牛すン／酢
散エチルから再結晶させ、２−フェニル−２−４：４−
（４−ピリジル）−２−チアゾｙル〕アセトニトリル（
１１５１１１ｐ、８％）を得た。１１０’−１１１℃ 実施例１０ ２−（ｏ−ブロモベンジル）−４−（４−ピリジル）チ
アゾール 乾燥アセトン（７５ｍ）中に０−プロモベニノジルチオ
アミド（３，（１０ｇ、０．（１１３ ｍｏｌ ）及び
０−ブロモ−４−アセチルピリジン臭化水素酸塩（３，
９０Ｆｓ ０．（１１４ｍｏ７ ）を含有する撹拌懸濁
液に炭酸カリウム（’ ９．７０ ｇ、０、（１７０
ｍｏ＃）を加え、得られた混合物を２４時間還流した。
−４−（４−ピリジル）チアゾール（５，７０，９，２
９％）が得られた。ｍＰｌ ２４°−１２５℃ 工程Ｃ：２−フェニル−２−［４−（４−ピリジル）−
２−チアゾリル〕アセト 三上茎酉玄Ｓａ−一−−−−−−− ５℃の乾燥トルエン（１０ｄ）中の２−クロロ−４−（
４−ピリジル）チアシーツしく１．ＯＯｇ、０．（１０
５ ｍａｉｌ ）及びシアン化ベンジル（１，１８ｇ、
０．（１１０ ｍ２４ｔ ）の溶液にナトリウムアミド
（４（１０１ｎ９．０．（１１０ｍｏｌ）を加え、混合
物を１（１０℃に２０分間加熱した。冷却後、混合物を
水で停止させ、相を分離し、水相を塩化メチレン（２Ｘ
５ 、Ｏｍｇ ）で洗浄した。合わせた抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した（溶離液として３：１酢酸−−・・
ｌシ陣 ｌし ｑ 工 １． ・） ） 、 Ｉ
＃ ｆ 腸 ａ、 ｌ−＊ｌｋ 、へ牛すン／酢
散エチルから再結晶させ、２−フェニル−２−４：４−
（４−ピリジル）−２−チアゾｙル〕アセトニトリル（
１１５１１１ｐ、８％）を得た。１１０’−１１１℃ 実施例１０ ２−（ｏ−ブロモベンジル）−４−（４−ピリジル）チ
アゾール 乾燥アセトン（７５ｍ）中に０−プロモベニノジルチオ
アミド（３，（１０ｇ、０．（１１３ ｍｏｌ ）及び
０−ブロモ−４−アセチルピリジン臭化水素酸塩（３，
９０Ｆｓ ０．（１１４ｍｏ７ ）を含有する撹拌懸濁
液に炭酸カリウム（’ ９．７０ ｇ、０、（１７０
ｍｏ＃）を加え、得られた混合物を２４時間還流した。
冷却後、反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮した。得られ
た褐色油状物を酢酸エチル（７５ｍ）に吸収させ、水（
５０ｍ１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、短い
シリカゲルパッドに通して濾過した。濃縮後、粗生成物
をヘキサンでこねて、２−（Ｏ−ブロモベンジル）−４
−（４−ピリジル）チアゾール（３，ＯＯｇ、７（１）
を得た。ｍ ｐ。
た褐色油状物を酢酸エチル（７５ｍ）に吸収させ、水（
５０ｍ１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、短い
シリカゲルパッドに通して濾過した。濃縮後、粗生成物
をヘキサンでこねて、２−（Ｏ−ブロモベンジル）−４
−（４−ピリジル）チアゾール（３，ＯＯｇ、７（１）
を得た。ｍ ｐ。
１１４°−１１６℃
実施例１１
２−（Ｏ−シアノベンジル）−４−（４−ピＬと乞とＬ
乙り二五里色監−−−−−−−−乾燥Ｎ−メチルピロリ
ジノン（２５ｆｎＩ！、）中の２−（０−ブロモベンジ
ル） −４−（４−ピリジル）チアゾール（２，３０，
ｌｉ’、０．（１０７ｍｏｌｌ ）及びシアン化銅（２
，３０ｇ、０．０２６ｍａｉｌ ）の混合物を、窒素雰
囲気下１７５℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物
を濾過し、ろ液を１：１水／濃水酸化アンモニウム（４
Ｘ５０ｄ）でこねた。得られた黒褐色固体をジオキサン
（２（１０ｄ）中で加温し、シリカゲルに通して濾過し
、減圧濃縮して、油状残艦を得た。残渣をエーテ）Ｉ、
（７５ｆｆ１Ｉりに吸収させ、セライトに通して濾過
し、涙液を乾燥塩酸で酸性化した。結晶化した生成物を
集め、エタノール／エーテルから再結晶しくｘ２）、２
−（Ｏ−シアノペンジノし）−４−（４−ピリジル）チ
アゾール塩酸塩（８（１０■、２９％）を得た。ｍｐ、
２４０℃分解実施例１２ ２−Ｃｏ−カルボキサミドベンジル）−４−（４−ピリ
ジル）チアゾール 固体の２−（ｏ−シアノベンジル）−４−（４−ピリジ
ル）チアゾール（２，（１０ｇ、０．（１０７ ｍｏｌ
）を０℃の濃硫酸（３５ｍ）に少しずつ慎重に加えた
。室温で一夜撹拌後、氷水（５０ｄ）Ｋ注ぎ、混合水溶
液を重炭酸ナトリウムで慎重に中和して反応を完了させ
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、炭酸カリウム上で乾
燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、
２−（０−カルボキサミドベンジル）−４−（４−ピリ
ジル）チアゾール（１，１２ｇ、５４チ）を得た。ｍｐ
。
乙り二五里色監−−−−−−−−乾燥Ｎ−メチルピロリ
ジノン（２５ｆｎＩ！、）中の２−（０−ブロモベンジ
ル） −４−（４−ピリジル）チアゾール（２，３０，
ｌｉ’、０．（１０７ｍｏｌｌ ）及びシアン化銅（２
，３０ｇ、０．０２６ｍａｉｌ ）の混合物を、窒素雰
囲気下１７５℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物
を濾過し、ろ液を１：１水／濃水酸化アンモニウム（４
Ｘ５０ｄ）でこねた。得られた黒褐色固体をジオキサン
（２（１０ｄ）中で加温し、シリカゲルに通して濾過し
、減圧濃縮して、油状残艦を得た。残渣をエーテ）Ｉ、
（７５ｆｆ１Ｉりに吸収させ、セライトに通して濾過
し、涙液を乾燥塩酸で酸性化した。結晶化した生成物を
集め、エタノール／エーテルから再結晶しくｘ２）、２
−（Ｏ−シアノペンジノし）−４−（４−ピリジル）チ
アゾール塩酸塩（８（１０■、２９％）を得た。ｍｐ、
２４０℃分解実施例１２ ２−Ｃｏ−カルボキサミドベンジル）−４−（４−ピリ
ジル）チアゾール 固体の２−（ｏ−シアノベンジル）−４−（４−ピリジ
ル）チアゾール（２，（１０ｇ、０．（１０７ ｍｏｌ
）を０℃の濃硫酸（３５ｍ）に少しずつ慎重に加えた
。室温で一夜撹拌後、氷水（５０ｄ）Ｋ注ぎ、混合水溶
液を重炭酸ナトリウムで慎重に中和して反応を完了させ
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、炭酸カリウム上で乾
燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、
２−（０−カルボキサミドベンジル）−４−（４−ピリ
ジル）チアゾール（１，１２ｇ、５４チ）を得た。ｍｐ
。
１６５°−１６６℃
実施例１３
１−フェニル−１−［４−（４−ピリジル）ベンゼン（
３０ｍ６）及び水（６０ｍＡ）中の２−ベンジル−４−
（４−ピリジル）チアゾール（３，ＯＯｇ、０．（１１
ｍａｉｌ ）及び過マンガン酸カリウム（３，１６Ｊ
９ ％ Ｏ−０２ｍｏｌ）の混合物にヨウ化テトラヘ
キシルアンモニウム（０，９６ｇ、０．０２ ｍａｉｌ
）を加えた。二相混合物を１５時間加熱還流した。冷
却後、有機相を分離し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに
吸収させ、シリカゲルに通して沖過し、濃縮し、クロマ
トグラフを行った（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン
）。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、１−フェニル
−１−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリル〕メタ
ノン（０，５（１９，１１％）。ｍｐ、１３５°−１３
６℃ 実施例１４ １−フェニル−１−（４−、（４−ピリジル）−２−チ
アゾリル〕メタノール メタノール（４０ｄ）中の１−フェニル−１−［４−（
４−ピリジル）−２−チアゾリル］メタノン（６７５ｍ
ｇ、０．（１０２５ ｍｏｌｊ ）の溶液に少しずつ水
素化ホウ素ナトリウム（３（１０〜、０．（１０７９
ｍｏｌｄ ）を少しずつ加え、混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル（
ａｘ２５ｒｎｌ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し＼クロマ
トグラフを行った。ヘキサン／酢酸工≠ルから再結晶さ
せて１−フェニル−１−〔４−（４−ピリジル）−２−
チアゾリル）メタノール（３（１０１ｖ、４５％）を得
た。ｍｐ、１４６゜−１４７℃ 実施例１５ ４−［２−（フェニルメチル）−４−チ゛アゾリル〕ピ
リジンー１−オキシド 乾燥塩化メチレン（１５０ｍ）中のｍ−クロロ過安息香
酸１４．ｓｇ）懸濁液に、塩化メチレン（１２５ｍ６）
中の２−ベンジル−４−（４−ピリジル）チアゾール（
１５，１ｆ！、０、（１６ ｍｏｉｌ ）溶液を３０分
間かけて加えた。
３０ｍ６）及び水（６０ｍＡ）中の２−ベンジル−４−
（４−ピリジル）チアゾール（３，ＯＯｇ、０．（１１
ｍａｉｌ ）及び過マンガン酸カリウム（３，１６Ｊ
９ ％ Ｏ−０２ｍｏｌ）の混合物にヨウ化テトラヘ
キシルアンモニウム（０，９６ｇ、０．０２ ｍａｉｌ
）を加えた。二相混合物を１５時間加熱還流した。冷
却後、有機相を分離し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに
吸収させ、シリカゲルに通して沖過し、濃縮し、クロマ
トグラフを行った（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン
）。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、１−フェニル
−１−［４−（４−ピリジル）−２−チアゾリル〕メタ
ノン（０，５（１９，１１％）。ｍｐ、１３５°−１３
６℃ 実施例１４ １−フェニル−１−（４−、（４−ピリジル）−２−チ
アゾリル〕メタノール メタノール（４０ｄ）中の１−フェニル−１−［４−（
４−ピリジル）−２−チアゾリル］メタノン（６７５ｍ
ｇ、０．（１０２５ ｍｏｌｊ ）の溶液に少しずつ水
素化ホウ素ナトリウム（３（１０〜、０．（１０７９
ｍｏｌｄ ）を少しずつ加え、混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル（
ａｘ２５ｒｎｌ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し＼クロマ
トグラフを行った。ヘキサン／酢酸工≠ルから再結晶さ
せて１−フェニル−１−〔４−（４−ピリジル）−２−
チアゾリル）メタノール（３（１０１ｖ、４５％）を得
た。ｍｐ、１４６゜−１４７℃ 実施例１５ ４−［２−（フェニルメチル）−４−チ゛アゾリル〕ピ
リジンー１−オキシド 乾燥塩化メチレン（１５０ｍ）中のｍ−クロロ過安息香
酸１４．ｓｇ）懸濁液に、塩化メチレン（１２５ｍ６）
中の２−ベンジル−４−（４−ピリジル）チアゾール（
１５，１ｆ！、０、（１６ ｍｏｉｌ ）溶液を３０分
間かけて加えた。
混合物を室温で一夜撹拌し、次いで更に少量のｍ−クロ
ロ過安息香酸（３，（１０ｇ）を加えた。更に６時間撹
拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３×１（１０１
ｎｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、全容量７５−まで濃縮した。エーテル（２（１０ｍ１
）テ希釈し、４−［２−（フェニルメチル）−４−チア
ゾリルコピリジン−１−オキシド（１５，３ｇ、９５％
）を得た。エタノール／エーテルから再結晶し、分析試
料を得た。
ロ過安息香酸（３，（１０ｇ）を加えた。更に６時間撹
拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３×１（１０１
ｎｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、全容量７５−まで濃縮した。エーテル（２（１０ｍ１
）テ希釈し、４−［２−（フェニルメチル）−４−チア
ゾリルコピリジン−１−オキシド（１５，３ｇ、９５％
）を得た。エタノール／エーテルから再結晶し、分析試
料を得た。
ｍｐ、１７０°−１７２℃
実施例１６
２−ベンジル−４−（２−クロロ−４−ピリジル）チア
ゾール オキシ塩化リン（１０，Ｏｇ）中の４−〔２−（フェニ
ルメチル）−４−チアゾリルコピリジン−１−オキシド
（１，（１０、！ｉ’、 ０．（１０３７ｍａｉｌ ）
の懸濁液を蒸気浴上で一夜加温した。
ゾール オキシ塩化リン（１０，Ｏｇ）中の４−〔２−（フェニ
ルメチル）−４−チアゾリルコピリジン−１−オキシド
（１，（１０、！ｉ’、 ０．（１０３７ｍａｉｌ ）
の懸濁液を蒸気浴上で一夜加温した。
冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を過剰の重炭酸ナト
リウム水溶液で処理した。黄褐色沈殿物を集め、塩化メ
チレン（１５ｍ）及びエーテル（７５−）に吸収させ、
セライトに通して濾過した。Ｆ液を全容量１０ｒｎｌま
で濃縮し、ヘキサン（５０ｍ）で希釈した。放置して結
晶化させた生成物を集め、乾燥して、２−ベンジル−４
−Ｃ２−クロロ−４−ピリジル）チアゾール（３２５ダ
、３１％）を得た。
リウム水溶液で処理した。黄褐色沈殿物を集め、塩化メ
チレン（１５ｍ）及びエーテル（７５−）に吸収させ、
セライトに通して濾過した。Ｆ液を全容量１０ｒｎｌま
で濃縮し、ヘキサン（５０ｍ）で希釈した。放置して結
晶化させた生成物を集め、乾燥して、２−ベンジル−４
−Ｃ２−クロロ−４−ピリジル）チアゾール（３２５ダ
、３１％）を得た。
ｍｐ、１（１４°−１（１６℃
実施例１７
２−ベンジル−４−１：２−（１−ピペリジル）−４−
ピリジル〕チアゾール ピペリジン（１５ｍｇ）中の２−ベンジル−４−（２−
クロロ−４−ピリジル）チアゾール（１，（１０、ｊｉ
ｌ 、 Ｏ，ＯＯ３５ｍ２４ｌ ）溶液を１６゜時間加
熱還流した。反応混合物を濃縮し、エーテル（５ｏｎｇ
）に吸収させ、セライトに通して濾過し、Ｆ液を水（ｘ
２）で洗浄した。
ピリジル〕チアゾール ピペリジン（１５ｍｇ）中の２−ベンジル−４−（２−
クロロ−４−ピリジル）チアゾール（１，（１０、ｊｉ
ｌ 、 Ｏ，ＯＯ３５ｍ２４ｌ ）溶液を１６゜時間加
熱還流した。反応混合物を濃縮し、エーテル（５ｏｎｇ
）に吸収させ、セライトに通して濾過し、Ｆ液を水（ｘ
２）で洗浄した。
エーテル相を乾燥濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍ
）に溶解Ｌ、過剰の乾燥塩酸で処理した。エーテルで慎
重に希釈し、２−ベンジル−４−（２−（１−ピペリジ
ル）−４−ピリジル）チアゾールニ塩酸塩（５２５１ｎ
９．４９％）を得た。ｍ ｐ、 １４５℃ 実施例１８ ２−ベンジル−４−（３−メトキシ−４−ピリジル）チ
アゾール 工程Ａ：３−メトキシー４−アセチルピリジンの製造 還流冷却器及び内部温度計を備えた乾燥した５０−の三
ツロフラスコに乾燥メタノール（２０ｍ６）を入れた。
）に溶解Ｌ、過剰の乾燥塩酸で処理した。エーテルで慎
重に希釈し、２−ベンジル−４−（２−（１−ピペリジ
ル）−４−ピリジル）チアゾールニ塩酸塩（５２５１ｎ
９．４９％）を得た。ｍ ｐ、 １４５℃ 実施例１８ ２−ベンジル−４−（３−メトキシ−４−ピリジル）チ
アゾール 工程Ａ：３−メトキシー４−アセチルピリジンの製造 還流冷却器及び内部温度計を備えた乾燥した５０−の三
ツロフラスコに乾燥メタノール（２０ｍ６）を入れた。
ナトリウム（５１６ダ、０、０２２ ｍｏｂ ）を少し
ずつ加え、すべてのナトリウムが溶解した後、メタノー
ルを留去した。得られたナトリウムメトキシドを冷却し
、メチル−３−メトキシイソ一二コチノアート（２，５
０ｇ、０．（１１５ ｍａｉｌ ）及び酢酸メチル（６
，６５ｇ、０．（１９０ ｍａｉｌ ）の混合物を滴下
した。混合物を４時間還流し、冷却し、水（９，０ｍＡ
）及び濃塩酸（６，０ｍ）に溶解した。
ずつ加え、すべてのナトリウムが溶解した後、メタノー
ルを留去した。得られたナトリウムメトキシドを冷却し
、メチル−３−メトキシイソ一二コチノアート（２，５
０ｇ、０．（１１５ ｍａｉｌ ）及び酢酸メチル（６
，６５ｇ、０．（１９０ ｍａｉｌ ）の混合物を滴下
した。混合物を４時間還流し、冷却し、水（９，０ｍＡ
）及び濃塩酸（６，０ｍ）に溶解した。
得られた混合物を２，５時間加熱還流し、冷却し、５％
重炭酸ナトリウムで塩基性化した。
重炭酸ナトリウムで塩基性化した。
混合物をクロロホルム（４Ｘ５０ｄ）で抽出し、合わせ
た抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカ
ゲルの短いカラムに通してクロマトグラフを行って３−
メトキシ−４−７セチルピリジン（１，（１５ｇ、４６
％）を得た。ｍ ｐ、 ３６°−３７ ℃工程Ｂ：α−ブロモー３−メトキシ−４−７セチルピ
リジン臭化水素酸塩の製 造酢ｉ１．５５ｙ）中の３１チ臭化水素酸を含有する、
酢酸（２０ｍ）中のピリジニウムハイドロブロマイドパ
ーブロマイド（２，３３１１％ ０．（１０７３ ｍａ
ｉｌ ）溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を１７℃
に冷却し、酢酸（５ゴ）中の３−メトキシ−４−アセチ
ルピリジン（１，０２ｇ、０．（１０６２ｍｏ／）溶液
を加えた。冷却浴を取外し、約３０分後に黄色固体が沈
殿した。エーテル（２５ｍＪ）を加え、粗製α−ブロモ
−３−メトキシ−４−７セチルビリジン臭化水素酸塩（
１，６０ｇ）を涙取し、エーテルで洗浄し、風乾した。
た抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカ
ゲルの短いカラムに通してクロマトグラフを行って３−
メトキシ−４−７セチルピリジン（１，（１５ｇ、４６
％）を得た。ｍ ｐ、 ３６°−３７ ℃工程Ｂ：α−ブロモー３−メトキシ−４−７セチルピ
リジン臭化水素酸塩の製 造酢ｉ１．５５ｙ）中の３１チ臭化水素酸を含有する、
酢酸（２０ｍ）中のピリジニウムハイドロブロマイドパ
ーブロマイド（２，３３１１％ ０．（１０７３ ｍａ
ｉｌ ）溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を１７℃
に冷却し、酢酸（５ゴ）中の３−メトキシ−４−アセチ
ルピリジン（１，０２ｇ、０．（１０６２ｍｏ／）溶液
を加えた。冷却浴を取外し、約３０分後に黄色固体が沈
殿した。エーテル（２５ｍＪ）を加え、粗製α−ブロモ
−３−メトキシ−４−７セチルビリジン臭化水素酸塩（
１，６０ｇ）を涙取し、エーテルで洗浄し、風乾した。
工程Ｃ：２−ベンジル−４−（３−メトキシ−４−ピリ
ジル）チアゾールの製造 無水エタノール（４５ｍ）中のα−ブロモ−３−メトキ
シ−４−７セチルビリジン臭化水素酸塩（１，５６ｇ）
及びベンジルチオアミド（７５８ｍｆ！、 ０．（１
０５ ｍａｉｌ ）の混合物を３０分間加熱還流した。
ジル）チアゾールの製造 無水エタノール（４５ｍ）中のα−ブロモ−３−メトキ
シ−４−７セチルビリジン臭化水素酸塩（１，５６ｇ）
及びベンジルチオアミド（７５８ｍｆ！、 ０．（１
０５ ｍａｉｌ ）の混合物を３０分間加熱還流した。
冷却すると、黄色固体が沈殿した。エーテル（２５ｍ）
を加え、沈殿物を集め、エーテル洗浄した。Ｆ液を濃縮
し、戸塊と一緒に水（２０ｍＪ）に溶解した。
を加え、沈殿物を集め、エーテル洗浄した。Ｆ液を濃縮
し、戸塊と一緒に水（２０ｍＪ）に溶解した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒ及びＲ＾１はそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）ハロゲン； （３）低級アルコキシ； （４）低級アルキルチオ； （５）低級アルキルスルフィニル； （６）低級アルキルスルホニル； （７）非置換もしくは置換フェニル低級アルコキシ； （８）低級アルキル； （９）低級アルケニル； （１０）低級アルカノイル； （１１）ハロ低級アルキル； （１２）−ＣＯＯＲａ（ＲａはＨ又はＣ＿１＿−＿６ア
ルキル）；（１３）アリール； （１４）アリールオキシ；又はアリール−Ｓ−；（１５
）シアノ； （１６）ヒドロキシ低級アルキル； （１７）ハロ低級アルカノイル； （１８）低級アルカノイル； （１９）非置換もしくは置換ヘテロアリール；（２０）
−ＮＲａＣＯＲｂ（Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ
又はＣ＿１＿−＿６アルキル）； （２１）−ＮＯ＿２； （２２）−ＮＲａＲｂ； （２３）−ＯＲａ； （２４）−ＣＯＮＲａＲｂ； （２５）−ＣＯＲａ； （２６）−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ； （２７）−ＮＲａＣＯＲｂ； （２８）−ＯＣＯＲａ； （２９）−ＳＣＯＲａ；又は （３０）−ＯＣＨ＿２Ｏ−であり； Ｒ＾２は単結合又は二重結合でベンジル炭素と結合する
ことができ：二重結合の場合、 Ｒ＾２は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲａ又は＝ＣＨ−Ｒｃ（Ｒｃ
はＲａ、ＯＲａ又はハロゲン）であり；単結合の場合、
一もしくは二組のＲ＾２で あつてもよく、各Ｒ＾２はそれぞれ独立し てＲｃであり； Ｒ＾３はＲａ、ハロゲン又はハロ低級アルキル；ｎは１
〜４であり； ｍは１〜５であり；及び ｑは０又は１である〕 で示される化合物又はその薬学的塩。 ２、Ｒ及びＲ＾１がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）ハロゲン； （３）−ＯＲａ； （４）Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ； （５）Ｃ＿１＿−＿６アルキル； （６）−ＣＦ３； （７）フェニル； （８）−ＣＮ； （９）−ＮＲａＣＯＲｂ； （１０）−ＮＯ＿２； （１１）−ＮＲａＲｂ； （１２）−ＣＯＮＲａＲｂ； （１３）−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ；又は （１４）ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり
； Ｒ＾２がＨ又はＦであり； Ｒ＾３がＲａであり； ｎが１又は２であり； ｍが１又は２であり；及び ｑが０又は１である 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ及びＲ＾１がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１＿−＿６アルキル； （３）−ＮＲａＲｂであり； Ｒ＾２が水素又はＦであり； Ｒ＾３がＨであり； ｎが１又は２であり； ｍが１又は２であり；及び ｑが０である 特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、薬学的担体及び治療有効量の次式（ I ）：▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒ及びＲ＾１はそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）ハロゲン； （３）低級アルコキシ； （４）低級アルキルチオ； （５）低級アルキルスルフィニル； （６）低級アルキルスルホニル； （７）非置換もしくは置換フェニル低級ア ルコキシ； （８）低級アルキル； （９）低級アルケニル； （１０）低級アルカノイル； （１１）ハロ低級アルキル； （１２）−ＣＯＯＲａ（ＲａはＨ又はＣ＿１＿−＿６ア
ルキル）；（１３）アリール； （１４）アリールオキシ；又はアリール−Ｓ−；（１５
）シアノ； （１６）ヒドロキシ低級アルキル； （１７）ハロ低級アルカノイル； （１８）低級アルカノイルオキシ； （１９）非置換もしくは置換ヘテロアリール；（２０）
−ＮＲａＣＯＲｂ（Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ
又はＣ＿１＿−＿６アルキル）； （２１）−ＮＯ＿２； （２２）−ＮＲａＲｂ； （２３）−ＯＲａ； （２４）−ＣＯＮＲａＲｂ； （２５）−ＣＯＲａ； （２６）−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ； （２７）−ＮＲａＣＯＲｂ； （２８）−ＯＣＯＲａ； （２９）−ＳＣＯＲａ；又は （３０）−ＯＣＨ＿２Ｏ−であり； Ｒ＾２は単結合又は二重結合でベンジル炭 素と結合することができ：二重結合の 場合、Ｒ＾２は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲａ又は ＝ＣＨ−Ｒｃ（ＲｃはＲａ、ＯＲａ又はハロゲン）であ
り；単結合の場合、一もしく は二組のＲ＾２であつてもよく、各Ｒ＾２ はそれぞれ独立してＲであり； Ｒ＾３はＲａ、ハロゲン又はハロ低級アル キル； ｎは１〜４であり； ｍは１〜５であり；及び ｑは０又は１である〕 で示される化合物からなる、免疫調整障害 もしくは疾患の予防、管理又は治療用の薬 学的組成物又は薬学的なその塩。 ５、Ｒ及びＲ＾１がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）ハロゲン； （３）−ＯＲａ； （４）Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ； （５）Ｃ＿１＿−＿６アルキル； （６）−ＣＦ＿３； （７）フェニル； （８）−ＣＮ； （９）−ＮＲａＣＯＲｂ； （１０）−ＮＯ＿２； （１１）−ＮＲａＲｂ； （１２）−ＣＯＮＲａＲｂ； （１３）−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ；又は （１４）ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり
； Ｒ＾２がＨ又はふつ素； Ｒ＾３がＲａであり； ｎが１又は２であり； ｍが１又は２であり；及び ｑが０又は１である 特許請求の範囲第４項記載の薬学的組成物。 ６、Ｒ及びＲ＾１がそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）Ｃ＿１＿−＿６アルキル； （３）−ＮＲａＲｂであり； Ｒ＾２が水素又はＦであり； Ｒ＾３がＨであり； ｎが１又は２であり； ｍが１又は２であり；及び ｑが０である 特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ７、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒ及びＲ＾１はそれぞれ独立して、 （１）水素； （２）ハロゲン； （３）低級アルコキシ； （４）低級アルキルチオ； （５）低級アルキルスルフィニル； （６）低級アルキルスルホニル； （７）非置換もしくは置換フェニル低級ア ルコキシ； （８）低級アルキル； （９）低級アルケニル； （１０）低級アルカノイル； （１１）ハロ低級アルキル； （１２）−ＣＯＯＲａ（ＲａはＨ又はＣ＿１＿−＿６ア
ルキル）；（１３）アリール； （１４）アリールオキシ；又はアリール−Ｓ−；（１５
）シアノ； （１６）ヒドロキシ低級アルキル； （１７）ハロ低級アルカノイル； （１８）低級アルカノイルオキシ； （１９）非置換もしくは置換ヘテロアリール；（２０）
−ＮＲａＣＯＲｂ（Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ
又はＣ＿１＿−＿６アルキル）； （２１）−ＮＯ＿２； （２２）−ＮＲａＲｂ； （２３）−ＯＲａ； （２４）−ＣＯＮＲａＲｂ； （２５）−ＣＯＲａ； （２６）−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ； （２７）−ＮＲａＣＯＲｂ； （２８）−ＯＣＯＲａ； （２９）−ＳＣＯＲａ；又は （３０）−ＯＣＨ＿２Ｏ−であり； Ｒ＾２は単結合又は二重結合でベンジル炭 素と結合することができ：二重結合の 場合、Ｒ＾２は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲａ又は ＝ＣＨ−Ｒｃ（ＲｃはＲａ、ＯＲａ又はハロゲン）であ
り；単結合の場合、一もしくは二 組のＲ＾２であつてもよく、各Ｒ＾２はそ れぞれ独立してＲであり； Ｒ＾３はＲａ、ハロゲン又はハロ低級アル キル； ｎは１〜４であり； ｍは１〜５であり；及び ｑは０又は１である〕 で示される化合物又は薬学的なその塩の製 造方法であつて、 （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、酸又は塩基の存在 下、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｌは良好な脱離基であつて、 例えばハロゲン、トシル等である〕 で示される化合物で処理し、次に場合に より酸化し、又は （ｂ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、強塩基の存在下、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物で処理し、次に場合に より酸化することを含む製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/634,094 US4697012A (en) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | Morpholino pyridyl thiazole compound |
| US634094 | 1984-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6137784A true JPS6137784A (ja) | 1986-02-22 |
Family
ID=24542414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16308885A Pending JPS6137784A (ja) | 1984-07-25 | 1985-07-25 | 免疫調整剤としての２‐ベンジル‐４‐（４‐ピリジル）チアゾール類及びその誘導体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4697012A (ja) |
| EP (1) | EP0169502B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6137784A (ja) |
| KR (1) | KR860001105A (ja) |
| AU (1) | AU575666B2 (ja) |
| DE (1) | DE3580317D1 (ja) |
| DK (1) | DK336685A (ja) |
| ES (1) | ES8700255A1 (ja) |
| GR (1) | GR851809B (ja) |
| IL (1) | IL75823A0 (ja) |
| PT (1) | PT80833B (ja) |
| ZA (1) | ZA855581B (ja) |
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| GB9201692D0 (en) * | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| EP0828738B1 (de) * | 1995-05-26 | 2003-12-17 | Bayer CropScience AG | Pyridyl-thiazole und deren verwendung zum schutz von pflanzen gegen befall durch mikroorganismen |
| CA2487948A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators |
| AR045651A1 (es) * | 2003-09-19 | 2005-11-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol como moduladores del receptor de cannabinoide |
| US7294640B2 (en) | 2004-02-06 | 2007-11-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| MX2013003101A (es) * | 2010-09-17 | 2013-09-26 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piridina y sus usos. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1112128A (en) * | 1965-12-22 | 1968-05-01 | Bellon Labor Sa Roger | New thiazolyl-diphenylmethane derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28803A (en) * | 1966-11-18 | 1974-05-16 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazole and thiazole compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA962269A (en) * | 1971-05-05 | 1975-02-04 | Robert E. Grahame (Jr.) | Thiazoles, and their use as insecticides |
| US4153703A (en) * | 1977-06-30 | 1979-05-08 | Uniroyal, Inc. | Method of controlling insects and acarids with certain aryl-substituted thiazoles |
| DE3486009T2 (de) * | 1983-09-09 | 1993-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung. |
-
1984
- 1984-07-25 US US06/634,094 patent/US4697012A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-07-16 IL IL75823A patent/IL75823A0/xx unknown
- 1985-07-18 EP EP85108969A patent/EP0169502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 PT PT80833A patent/PT80833B/pt unknown
- 1985-07-18 DE DE8585108969T patent/DE3580317D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-22 GR GR851809A patent/GR851809B/el unknown
- 1985-07-22 ES ES545439A patent/ES8700255A1/es not_active Expired
- 1985-07-24 DK DK336685A patent/DK336685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-24 ZA ZA855581A patent/ZA855581B/xx unknown
- 1985-07-24 AU AU45320/85A patent/AU575666B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-24 KR KR1019850005279A patent/KR860001105A/ko not_active Ceased
- 1985-07-25 JP JP16308885A patent/JPS6137784A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| GB1112128A (en) * | 1965-12-22 | 1968-05-01 | Bellon Labor Sa Roger | New thiazolyl-diphenylmethane derivatives |
| FR1601733A (en) * | 1965-12-22 | 1970-09-14 | 2-thiazolyl diphenylmethane derivs laxatives |
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| US4697012A (en) | 1987-09-29 |
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| ZA855581B (en) | 1986-03-26 |
| PT80833B (en) | 1987-05-27 |
| EP0169502A2 (en) | 1986-01-29 |
| DE3580317D1 (en) | 1990-12-13 |
| EP0169502B1 (en) | 1990-10-31 |
| AU4532085A (en) | 1986-01-30 |
| IL75823A0 (en) | 1985-11-29 |
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| ES545439A0 (es) | 1986-10-01 |
| GR851809B (ja) | 1985-11-26 |
| PT80833A (en) | 1985-08-01 |
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