PT80833B - Process for preparing 2-benzyl-4-(4-pyridyl)thiazoles and derivatives thereof useful as immunoregulants - Google Patents

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Vernon L Moore
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Description

Descrição detalhada do invento
4· úo invento
Este invento refere-se a imuno-reguladores da fórmula;
ou um seu sal farmacêutico, caracterizado por R e R serem independentemente
(1) Hidrogénio
(2) Halogénio, especialmente fluor, cloro ou bromo;
(3) Alcoxi inferior, especialmente alcoxi C-j_-g,e.g.,metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi ou ciclo-hexiloxi,ou -OCHgO-;
(4) Alquiltio inferior,especialmente
alquiltio C^-g, ou haloalquiltio Cl”6,e·®·’ etiltio,trifluorometiltio,ciclo-hexiltio:
(5) Alquilsulfinilo inferior,especial mente alquilsulfirilo C^-g θ & metilsulfinilo, i-propilsulfinilo e ciclo- pentilsulfinilo;
(6) Alquilsulfonil, especialmente alquilsulfonil C^-g, como o metil sulfonilo, etilsulfonilo e n-butilsulfonilo;
(7) Alcoxi inferior fenil substituido ou não substituido como o benziloxi ;
- 6 -
(8) Alquilo inferior, especialmente alquilo C^-g, como o metilo, etilo, propilo, t-butilo,pentilo, benzilo, ciclopropilo;
(9) Alquenilo inferior, espeeialmente alquenilo Cg-g, P°r exemPl°» vinilo, alilo, e buten-2-ilo;
(10) Alcanoílo inferior especialmente alcanoilo C-^-g, como o formilo, acetilo, ou i-propano£lo;
(11) Haloalquilo inferior, especialmen te haloalquilo C^-g, como 0 ^ri“ fluorometilo;
(12) -C00R em que R representa H ou
H cl
alquilo Cq-g
(13) Arilo, especialmente fenilo ou fenil substituido, e.g., 4-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo ou
5-clorofenilo; ou
(14) Ariloxi, especialmente fenoxi ou aril-S-, especialmente fenil-S-;
(15) Ciano
(16) Hidroxialquilo inferior, especial mente hidroxialquilo C-^-^ como -CH20H;
(17) Haloalcanoílo inferior, especialmente haloalcanoílo C^-g,e.g. Cí^CO;
(18) Alcanoiloxi inferior, especialmente acetiloxi;
(19) Heteroarilo substituido ou não substituido , por exemplo:
- 7 -y '> <3
(a) tieniloj
(b) benzotienilo;
(c) furilo;
(d) benzofurilo;
(e) pirrilo;
(f) indolilo;
(g) tiazolilo}
(b) benzotiazolilo;
(i) tiadiazolilo}
(j) benzotiadiazolilo;
(k) quinolilo;
(l) isoquinolilo;
(m) piridilo;
(n) pirazinilo;
(o) tetrazolilo;
(p) trizolilo;
(q) morfolino;
(r) piperidilo;
os beteroarilos acima mencionados, podem ser substituídos por um ou mais grupos funcionais e.g., alquilo G^-θ, alcanoilo Gl*"6’ kaloalquilo balo, ciano, ou bidroxialquilo G^-^.
(20) - NRgCORk em que R& e R^ representam independentemente Ξ ou alquilo 0^-θ;
(21) -U02;
(22) -HB^;
(25) -OEaj
(24)
(25) -COBaj
(26) -ΗΒ^ΟΗΒ^
(27) -BEgOO^i
(28) -OOOEaj
(29) -SOOE j ou
(30) -00H2C-í
— 8 —
2
R pode estar ligado ao carbono do benzilo por uma ligaçao
« 2 *·
simples ou dupla: para a ligaçao dupla R so pode ser =0, =3,
=NR_, ou CH-R caracterizado por Rrt ser R , OR , ou halogénio
para a ligação simples poder haver um ou dois conjuntos de 2 2
R e cada um dos R ser independentemente R;
X y
R-^ ser R , halogénio ou haloalquilo inferior;
n ser de 1 a 4
m ser de 1 a 5; e
q ser 0 ou 1.
Numa concretização preferida deste
1 ~
invento R e R sao independentemente
(1) hidrogénio;
(2) halogénio;
(3) -0Ra;
(4) alquiltio
(5) alquilo C^-gj
(6) -CR5;
(7) fenilo;
(8) -CN;
(9) -NRaCORb;
(10) -N02;
(11) -NRaRbí
(12) -CONRaRb
(13) -NR CONR,R : ou
3* D et
(14) heteroarilo ou heteroafilo subs tituido, especialmente piridilo tienilo ou tiazolilo;
R^ é hidrogénio ou F
R^ é R ;
, a
n e 1 ou 2
m é 1 ou 2; e q é 0 ou 1.
- 9 Numa concretização mais preferida
deste invento, E. e B. sao independentemente
(1) hidrogénio
(2) alquilo C
(3) -maRh;
1-6’
8.2 é hidrogénio ou F R5 é H; n é 1 ou 2; m é 1 ou 2; e q é 0.
I
B. Freparação dos compostos de acordo com o âmbito do presente invento
Os compostos da formula (i) preparam-se a partir de materiais de partida conhecidos, de acordo
quando R =H
1. Base
(I) · onde R é H
não
n
I
(ou o seu sai com HL)
P0C1,
----- J_
ou outro agente de cloração
haleto de piridinio por haleto o
e.g..brometo de piridinio/
/BrpHBr/HOAc ou outro agente de bromação como o Br2
HBr
(II)
(III)
c. .
Utilidade dos compostos de acordo eom o âmbito do invento
Este invento também se refere a um método para o tratamento.de doentes que sofram de doenças antoimunes. De forma mais específica refere-se a um método de tratamento que inclui a administração de um composto da formula (I) como constituinte activo.
3?ara o tratamento de doenças autoimunes, pode administrar-se um composto da férmula (I) por via oral, por via tópica, por via parentórica, através de um pulverizado inalável ou por via rectal em módulos de dosagem uni tária, contendo agentes portadores, adfurantes e veiculos con vencionais não tóxidos e farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo parentórica, tal como é aqui utilizado inclui injecçoes subcutâneas, injecção ou técnicas de infusão intravenosa, intramuscular e intraesternal. Além do tratamento de animais de sangue quente, como é o caso de cavalos, gado bovino, ovelhas cães, gatos, etc, os compostos do presente invento também são eficazes no tratamento .de doenças humanas.
As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente activo podem apresentar-se numa forma apropriada para uso oral, por exemplo, sob forma de comprimidos, trocistos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, xaropes, ou elixires. As composições destinadas â administração por via oral, podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido pela arte, para a confecção de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes, seleccionados do grupo composto por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, e agentes conservantes, de modo a fornecer uma preparação farmaceuticamente atractiva e saborosa.
Também podem ser confeccionados comprimidos contendo o ingrediente activo misturado com excipientes não tóxicos e farmacêuticamente aceitáveis, utilizando métodos conhecidos. Os excipientes utilizados podem ser por exemplo, (1) diluentes inertes como o carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; (2) agentes granuladores e desintegradores, como o amido de milho ou o ácido algínico, (5) agentes aglutinantes, como o amido, a gelatina ou a goma arábica, e (4) agentes lubrificantes, como o estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ou não ser revestidos, no primeiro caso, de acordo com as técnicas conhecidas de modo a retardar a desintegração e absorção no tracto gastro-intestinal, proporcionando deste modo uma acçao prolongada durante um longo período. Pode-se empregar por exemplo, um material de acção retardada como o monoestearato de gliceril ou o diestearato de gliceril. Também podem ser revestidos de acordo com as técnicas descritas nas Patentes dos Estados Unidos da América n^s 4.256.108; 4.160.452; e 4.265.874, para formarem comprimidos terapêuticos por osmose para uma libertação controlada.
60$ ΟΟ
Em alguns casos, as formulações para utilização por via oral, podem apresentar-se sob a forma de cápsulas de galatina dura, em que o ingrediente activo se en eontra misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, o carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. Também podem apresentar-se sob a forma de cápsulas de galtina macias em que o ingrediente activo se encontra misturado com água ou qualquer meio oleoso, por exemplo, o óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Geralmente as suspensões aquosas contem os materiais activos misturados com excipientes apropriados para a confecção de suspensões aquosas. Estes excipientes podem ser:
(1) agentes de suspensão, como a carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona,goma de tragacanto e goma arábica;
(2) agentes dispersantes ou molhantes, que podem ser:
(a) um fosfatido que existe na natureza, como a lecitina,
(b) um produto da condensação de um óxido alquileno com um ácido gordo,por exemplo, o estearato de polioxietileno,
(c) um produto da condensação de óxido de etileno com um
14 -
álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol,
(d) um produto da condensação de oxido de etileno com um éster parcial proveniente de um ácido gordo e de um hexitol, como o monooleato polioxietileno sorbitol, ou
(e) um produto da condensação de oxido de etileno com um éster parcial proveniente de um ácido gordo e de um anidrido de hexitol, por exemplo, monooleato polioxietileno sorbitan.
As suspensões aquosas também podem conter um ou mais agentes conservantes, por exemplo, o p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes edulcorantes como a sucrose ou a sacarina.
As suspensões oleosas podem ser for muladas suspendento o ingrediente activo num oleo vegetal, por exemplo, o oleo de amendoim, o oleo de sésamo ou o oleo de coco, ou num oleo mineral como a parafina líquida. As suspensões oleosas podem se conter um agente de empaste, como por exemplo, a cera de abelha, a parafina dura ou o álcool cetílico. Os agentes edulcorantes e os agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um anti-oxidante como o ácido ascorbico.
15 Os pós dispersáveis e grânulos são apropriados para a preparação de suspensões aquosas, pois fornecem o ingrediente activo quando misturados com um agente dispersantes ou molhantes, um agente de suspensão e um ou mais agentes conservantes. Os agentes dispersantes ou molhantes e os agentes de suspensão, encontram-se exemplificados pelos já acima mencionados. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, os agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes anteriormente descritos.
As composições farmacêuticas do invento, também se podem apresentar sob a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal como o azeite ou o óleo de amendoim, ou um óleo mineral como a para fina líquida ou uma sua mistura. Os agentes emulsionantes apropriados, podem ser (l) gomas existentes na natureza como a goma arábica e a goma de tragacanto, (2) fosfatidos existentes na natureza como a soja e a lecitina, (3) éteres ou ésteres parciais provenientes de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, o monooleato sorbitan, (4) produtos de condensação dos ésteres parciais referidos, com óxido de etileno, por exemplo, o monooleato polioxietileno sorbitan. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser for mulados com agentes edulcorantes, por exemplo, o glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. Estas formulações também podem conter um demuleente, um agente conservante e agentes aromatizantes e corante.
- 16 -
As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injectáveis. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com os métodos conhecidos, utilizando os agentes dispersantes ou molhantes apropriados que foram anteriormen te mencionados. A preparação estéril injectavel, também pode ser uma solução ou suspensão estéril injectavel num diluente ou solvente não tóxico, apropriado para administração por via parentérica, como por exemplo, em solução em 1,3-butano diol. Entre os veioulos e solventes apropriados que podem ser empregues, encontram-se a água, a solução de Ringer e a solução isótonica de cloreto de sódio. Além destes, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como solvente ou meio de suspensão.
Pode-se empregar com esta finalidade, qualquer óleo fixo insípido, incluindo mono ou digliceridos sintéticos. Além destes, também se utilizam na preparação de injectáveis, ácidos gordos como o ácido oleico.
Um composto de (I) também pode ser administrado sob a forma de supositórios, caso se administre o fármaco por via rectal. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante apropriado que seja sólido ás temperaturas normais, mas líqui do à temperatura rectal, liquefazendo-se deste modo no recto para libertar o fármaco. Esses materiais, são a manteiga de cacau e os polietileno glicóis.
Para uso tópico, empregam-se cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os imuno-reguladores.
Os níveis de dosagem estão compreendidos entre cerca de 0,5 mg e cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal, por dia, e são uteis no tratamento dos
estados acima indicados ( de cerca de 25 mg a cerca de 5 g
por doente por dia ).
A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinado com os materiais portadores para produzirem uma módulo de dosagem unitária, variarão de acordo com o hóspede tratado e com o modo específico de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a ser administrada por via oral no homem, pode conter de 5 mg a 5 g do agente activo, combinado eom uma quantidade conveniente e apropriada de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 porcento da composição total. Os módulos de dosagem unitária contem geralmente entre cerca de 25 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo.
Deverá no entanto compreender-se, que o nível de dosagem específico para um determinado doente dependerá de uma variedade de factores que incluem a actividade do composto específico a empregar, idade, peso corporal, estado geral, sexo, alimentação, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, interacção medicamentosa e gravidade da doença em causa, que se submete a terapia.
D. Evidência biológica que fundamente a utilidade dos compostos, de acordo com o âmbito do presente invento
Mostrou-se que os compostos da fórmula (i) possuem actividade imuno-reguladoras, sendo por isso úteis no tratamento de varias doenças "autoimunes” e inflamatórias crónicas. Também podem ser úteis na prevenção da rejeição de orgãos do ”dador” em operações de transplantação.
Os quadros que se seguem, ilustram e fundamentam a utilidade dos compostos do presente invento;
Quadro 1. 0 ensaio de Hipersensibilidade Retardada
R Dosagem (mg/Kg)
% de Inibição
H 0,01 0,1 50 21,8 70.2 75.2
o-NH2 0,01 82,2
- 0,1 95,6
10,0 52,8
o-NHCOCH, 5 0,1 52,6
10,0 52,8
100,0 75,5
o-nhcokh2 0,01 40,4
10,0 51,4
Quadro I (cont.)
Dosagem (mg/Kg)
$ de Inibição
o-OH 0,01 0,1 15,1 16,4
m-CHj 0,1 49,1
10,0 64,8
100,0 71,2
F-F 0,1 11,7
1,0 60,8
10,0 40,9
p-no2 0,01 52,4
0,1 40,6
10,0 65,2
100,0 82,2
p-c6h5 . 10,0 36,4
I
i
(b) R=H:
O
R Dosagem (mg/Kg) % de Inibição
OH 0,1 32
1,0 31
10,0 55
gh2oh 0,1 51
1,0 65
10,0 27
CN 0,1 58
1,0 46
CHO 10,0 63
ί',Ε 1,0 49
10,0 63
CO$OQ
21 Quadro II
r!__Dosagem (mg/kg)_% de Inibição
2-01 0,01 52,6
0,1 64,7
10,0 77,6
100,0 80,1
R-oxido 0,01 46,0
• 0,1 55,6
10,0 71,8
100,0 93,4
2-morfolino 0,01 26,1
0,1 33,8
10,0 44,3
100,0 45,1
2-CN
10
36,6
1'
22 I Sensibilizam-se os animais (ratinhos
fêmeas BALB/C) por injecção intravenosa (veia da cauda), com 5 x 10^ SRBC (globulos vermelhos de ovelha) / 0,5 ml. Uma hora
( antes do ensaio, administra-se aos animais uma dosagem da droga em questão p.o.. No quarto dia, ensaiam-se os animais com 5 x 10 SRBC/0,05 ml administrados na pata trazeira. Antes do ensaio e 24 horas depois do ensaio, mede-se o volume da planj ta da pata com um aparelho de coluna de mercúrio. Calcula-se a percentagem de inibição do inchaço da planta da pata, comparando o aumento no volume da planta da pata do grupo de ensaio e do grupo de controle.
EXEMPLO 1
Hidrobrometo x -bromo-4-acetilpiridina
Carrega-se um balão de três tubuladoras, com uma capacidade de doze litros, equipado com agitador
ΐ mecânico apropriado, funil de adição de 250 ml e termómetro interno, com ácido acético glacial (5000 ml) perbrometo de brometo de piridinio (90%, 830g, 2,60 mol) e ácido bromidrico a 30% em ácido acético (525 ml). Lepois de se agitar â temperatura ambiente durante noventa minutos, adicionou-se gota a gota, 4-acetilpiridina (250g, 2,07 mol) durante quarenta e cinco minutos. Completada a adição, arrefeceu-se a mistura de reacção com um banho de gelo até uma temperatura de 152C e recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se ao ar o produto que entretanto precipitara. 0 hidrobrometo x -bromo-4-acetilpiridina bruto (566,3g, 97%), encontrava-se suficientemente puro para as reacções subsequentes, p.f. 177,5e - 182,OSC.
- 23 -
EXEMPLO 2
ί
ί
! Benziltioamida
> ;
j| Arrefeceu.-se numa garrafa de pressão
j! wheaton até uma temperatura de -15eC, uma mistura de benzilli
| cianeto (20,Og, 0,17 mol) e monohidrato de hidrosulfito de sodio (2,50g) e álcool absoluto (100 ml). Eez-se borbulhar nesta mistura um fluxo de sulfito de hidrogénio durante vinte
} minutos, selando e aquecendo a garrafa num banho de vapor durante 2,5 dias. Arrefeceu-se a mistura até atingir a temperatura de -25SC, quebrou-se o selo e descarregou-se a mistura com um fluxo de azoto durante uma hora. Diluiu-se a mistura resultante em.água (300 ml), extraiu-se com éter (3 x 100 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (100 ml), secou-se (MgSO^) e concentrou-se num oleo amarelo que cristalizou a partir de hexano/acetato de etilo. Obteve-se benziltioamida purificada sob a forma de agulhas brancas (23,5g, 91%) p.f. 972-982C.
i
► !
EXEMPLO 3
I 2-Benzil-4-(4-piridil)tiazol
) Aqueceu-se num banho de vapor, uma
mistura de hidrobrometo x -bromo-4-acetilpiridina (63,0 g,
0,22 mol) e benziltioamida (34,0 g, 0,22 mol) em álcool absoluto (600 ml), durante noventa minutos. Após arrefecimento num banho de gelo, recolheu-se por filtração e lavou-se com éter o hidrobrometo que tinha precipitado. Suspendeu-se o sal de
- 24 -3¾
j hidrobrometo em água (600 ml), tornou-se básico com uma soluI ção de hidróxido de sódio a 2,5K e extraiu-se com óter (3 x 300 ml), lavaram-se os extractos orgânicos combinados com sal! moura (2 x 400 ml), secou-se (Kg SQ^) e concentrou-se. A re'j cristalização do óleo ama,relo resultante a partir de hexano/ají cetato de etilo, permitiu a obtenção de 2-benzil-4-(4-piridil) j tiazol (33,0 g, 59%), sob a forma de cristais brancos, j p.f. 882-899C.
j Procedendo de modo esseneialmente
! idêntico ao utilizado no Exemplo 1, prepararam-se a partir do
hidrobrometo x -bromo-4-acetilpiridina e do material de partida apropriado, os seguintes compostos:
Produto
Material de partida
Rendimento do produto em %
p.f.
(1) (2-p-fluorof enil) -4(4-piridil) tiazol
p-fluoro- 25%
benziltioamida
66-68
(2) di-hidroI cloreto 2(m-metilbenm-metilbenziltioamida
54%
152-154
zil)-4-(4-piri dil) tiazol
I
- 25 -
EXEMPLO 4
2-(o-Aminobenzil)-4-(4-piridil)tiazol
i
i Submeteu.-se ao refluxo durante 3 hoi ras, uma solução de 2-(o-acetamidobenzil)-4-(4-piridil)tiai zol (2,30 g, 0,007 mol) em ácido clorídrico concentrado (2 ml) í e etanol (3 ml), apos o que se deixou arrefecer, se diluiu em jj água (2 ml) e cloreto de metileno (5 ml) e se tornou básica • com hidróxido de sódio 2,5$. Separaram-se as camadas e voltou-se a extrair a camada aquosa com clorofórmio (2x). Secaram-se I os extractos orgânicos combinados sob earbonato de potássio,
concentraram-se e submeteram-se a cromatografia numa pequena coluna de silica gel, para permitir a obtenção de 2-(o-aminobenzil)-4-(4-p£ridil) tiazol (1,30 g» 65%) p.f. 179s-181eC dec.
EXEMPLO 5
2-(p-Nitrobenzil)-4-(4-piridil) tiazol
Adicionou-se gota a gota, uma solução de 2-benzil-4-(4-piridil) tiazol (4,50 g, 0,018 mol) em clorofórmio (25 ml), a ácido sulfúrico concentrado (15 ml). Arrefeceu-se a mistura resultante atá uma temperatura de 10sc e adicionou-se cuidadosamente gota a gota, ácido nítrico fumegante (1,45 g, 0,97 ml) de modo a que a temperatura de reacção não excedesse 4020. Deixou-se agitar a mistura durante trinta minutos, neutralizou-se cuidadosamente com carbonato de sódio saturado e separaram-se as camadas. Voltou-se a extrair a camada aquosa com clorofórmio (2 x 25 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (20 ml) secou-se sob sulfato de magnésio e concentrou-se para permitir a obtenção
- 26 -
de um produto em bruto (4>6g). Através de diversas recristalizações a partir de hexano/acetato de etilo, consegui-se obter 2-(p-nitrobenzil)-4-(4-piridil) tiazol puro p.f, 1402I -1422c.
í
> ί
EXEMPLO 6
!i
) i 2-fenil-2-[ 4-(4-piridil)-2-tiazolil)] aeetaldeído
Adicionou-se gota a gota a uma solução de 2-benzil-4-(4-piridil) tiazol (4,00g, 0,016 mol) e tetra-metiletilenodiamina (2,5 ml) em tetra-hidrofurano seco (35 ml) â temperatura de -7820 numa atmosfera de azoto, n-butil lítio (1,6 M em hexano, 11,4 ml). Deixou-se agitar a mistura escura resultante a uma temperatura de -7820 durante 15 minutos, aqueceu-se durante 2 horas até atingir a temperatura de 02c, após o que se arrefeceu até atingir uma temperatura de -7820. Adicionou-se gota a gota, formato de etilo (1,47 ml) e
j deixou-se agitar a mistura, primeiro â temperatura de -78QC durante 30 minutos e depois à temperatura de 02C durante uma
I hora. Arrefeceu-se subitamente a mistura de reacçao com metanol, concentrou-se e submeteu-se â cromatografia sob silica gel. A recristalização a partir de hexano/acetato de etilo, permitiu a obtenção de 2-fenil-2-[4-(4-piridil)-2-tiazolil]acetaldeído (1,76 g, 39%). p.f. 163â-164ÊC.
I
EXEMPLO 7
2-fenil-2-[4·(4-piridil)-2-tiazolil] etanol
Adicionou-se uma solução de 2-fenil -2-[4-(4-piridil)-2-tiazolil] acetaldeído (0,50 g, 0,0018 mol) em álcool absoluto (5 ml) â temperatura de 020, a borohidrato de sodio (71 mg) e deixou-se aquecer a mistura até atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Diminuiu-se subitamente a temperatura de reacção adicionando ácido clorídrico diluido e removeu-se 0 etanol in vacuo. Diluiu-se a mistura resultante em água, neutralizou-se com bicarbonato de sódio aquoso, e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se 0 extracto orgânico sob sulfato de sódio, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia sob silica gel (utilizando como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo 1:4) para permitir a obtenção de 2-fenil-[4-(4-piridil)-2-tiazolilJ-etanol (360 mg, 72%). p.f. 120S-122SC.
EXEMPLO 8
I
1,1-Difluoro-l-fenil-l-C4-(4-Piridil)-2-tiazolil] -metano
Passo A: Preparação de 2,2-difluoro-2-fenilacetamida
I Saturou-se com amónia anidra, uma solução de acetato de metil 2,2-difluoro-2-fenil-(14,28 g, 0,077 mol) em álcool absoluto (100 ml). Agitou-se de um dia para 0 outro a mistura resultante à temperatura ambiente e concentrou-se até â secura. Recristalizou-se 0 produto bruto resultante a partir de hexano/acetato de etilo, para permitir a obtenção de 2,2-difluoro-fenilacetamida (quantitativo de 12,2 g)
οο$οο
p.f. 113S-114ÔC.
Passo Bi Preparaçao de 2,2-difluoro-2-feniltioacetamida
Adicionou-se pentasulfito fosforoso (3,4 g) e bicarbonato de sódio (4,30 g) a uma solução de 2,2-difluoro-2-fenilacetamida (2,0 g, 0,0128 mol) em dioxana seca (15 ml). Bombardeia-se a mistura heterogénia com energia ultra-sónica, a uma temperatura de 5020 durante 2,5 horas e depois de se arrefecer removeu-se o material insolúvel por filtração, lavou-se a massa do filtro com éter(2 x 50 ml) e lavaram-se os filtrados combinados com ácido clorídrico dilui do. Secou-se a camada orgânica sob sulfato de sódio, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia numa pequena coluna de silica gel para permitir a obtenção de 2,2-difluoro-2-feniltioacetamida (1,65 g, 75%). p.f. 99S-1OOSC.
Passo C: Preparação de 1,1-difluoro-l-fenil-[4-(4-piridil) -2-tiazolil]metano
Adicionou-se hidrooarboneto x -bromo -4-acetilpiridina (3,20 g 0,012 mol) a uma solução de 2,2-difluoro-2-feniltioacetamida (1,57 g, 0,0092 mol) em etanol a 95% (20 ml) e aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante trinta minutos. Isolou-se o produto da forma habitual, e recristalizou-se a partir de acetato de etilo/hexano para permitir a obtenção de 1,1-difluoro-l-fenil- [4-(4-piridil)-2tiazolil]metano (1,27 g, 48%). p.f. 54,52-55,5sC.
EXEMPLO 9
2-fenil-2-(4-(4-piridil)-2-tiazolil]acetonitrilo
Passo A; Preparação de 2-hidroxi-4-(4-piridil) tiazol
Aqueceu-se a refluxo durante duas horas uma mistura de hidrohrometo x-bromo-4-acetilpiridina (140,0 g, 0,50 mol) e tiocianato de potássio (53,4 mg, 0,55
1 mol) em álcool absoluto (1500 ml). Â mistura resultante, adi) cionou-se ácido cloridrico concentrado (250 ml) e água (500
i ml) continuando-se o refluxo durante cinco horas. Depois de se í! , „
‘i arrefecer, recolheu-se o solido cristalizado por filtraçao e :: lavou-se com etanol. Suspendeu-se o material resultante em
água e neutralizou-se com bicarbonato de sodio aquoso para obter, depois da filtração e da secagem, 2-hidroxi-4-(4-piridil)
h tiazol (39,0 g, 44%). p.f. 25OSC.
i
i Passo B: Preparação de 2-cloro-4-(4-piridil) tiazol
ii
! Aqueceu-se a 140SC durante 48 horas,
;í uma mistura de 2-hidroxi-4-(4-piridil) tiazol (17,8 g, 0,10 ; mol) em oxicloreto fosforoso (175 ml), após o que se arrefei ceu subitamente vertendo cuidadosamente em gelo (4000 ml).
ij
' Basificou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 50% até pH 9 e extraiu-se com cloreto de metileno ( 5 x 400
j ml). Secaram-se os extractos combinados sob sulfato de sódio, i concentrou-se e submeteu-se a cromatografia de silica gel
* i (utiliza-se acetato de etilo como eluente). A recristalização j| a partir do acetato de etilo/hexano, permitiu a obtenção de ; 2-cloro-4-(4-piridil)tiazol (5,70 g, 29%) p.f. 124fi-125eC.
Passo C: Preparação de 2-fenil-2- [4-(4-piridil)-2-tiazolilJ acetonitrilo
* Adicionou-se sodamida (400 mg, 0,010
mol) a uma solução de 2-cloro-4-(4-piridil)-tiazol (1,00 g, 0,005 mol) e benzilcianeto (1,18 g, 0,010 mol) em tolueno se) ! f %
co a 52C e aqueceu-se a mistura ate a temperatura de 100^0 durante 20 minutos. Depois de se arrefecer a mistura primeiro
< ligeira e depois subitamente com água, separaram-se as cama1'
!j das e lavou-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 50 h ml). Secaram-se os extractos combinados sob sulfato de sodio, j; concentrou-se e submeteu-se à cromatografia de silica gel i! (utilizando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno
l·
" 3:1). Depois de se descorar com carvão vegetal, a recristali}[
jí zação a partir de hexano/acetato de etilo, permitiu a obtenjj ção de 2-fenil-2-[4-(4-piridil)-2-tiazolil] acetonitrilo (115 " mg, θ%)· P.f. 1102-111SC.
μ
•Ί
EXEMPLO 10
j 2“(o-Broroobenzil)-4-(4-piridil) tiazol
í
j Adicionou-se carbonato de potássio
!| (9,70 g, 0,070 mol) a uma suspensão em agitação contendo o-brij omobenziltioamida (3,00 g, 0,013 mol) e hidrobrometo de x-broj mo—4-acetilpiridina (3,90 g, 0,014 mol) em acetona seca (75
ml), submetendo-se a mistura resultante a refluxo durante 24 1 horas, depois de se arrefecer, filtra-se a mistura de reacção
ί ί z
í e concentra-se o filtrado. Recolheu-se o oleo castanho resulíj tante em acetato de etilo (75 ml), lavou-se com água (50 ml),
j1' secou-se sob sulfato de sodio e filtrou-se através de uma pe9 **
H quena porção de silica gel. Depois de se concentrar, tritu31
rou-se o produto em bruto a partir do hexano para permitir a obtenção de 2-(o-bromobenzil)-4-(4-piridil) tiazol (3,00 g, 70%). p.f. 114s-11620.
EXEMPLO 11
i!
Hidrocloreto 2-(o-cianobenzil)-4-(4-piridil) tiazol
Aqueceu-se uma mistura de 2-(o-broh mobenzil)-4-(4-piridil) tiazol (2,30 g, 0,007 mol) e cianeto ij de cobre (2,30 g, 0,026 mol) em N-metilpirrolidinona seca 'ί (25 ml), numa atmosfera de azoto a 175eC durante seis horas, h Depois de se arrefecer, filtrou-se a mistura de reacção e
i triturou-se o filtrado com água/hidróxido de amónio concentrado líl (4 x 50 ml). Aqueceu-se o sólido castanho escuro rej sultante em dioxano (200 ml), filtrou-se em silica gel e con; centrou-se in vacuo, obtendo-se um resíduo oleoso. Recolheu-se
ii o resíduo em éter (75 ml), filtrou-se em celite e acidificou-se o filtrado com acido clorídrico seco. Recolheu-se o produto que cristalizou e recristalizou-se a partir de etanol/
ι éter (2 x) para permitir a obtenção de hidrocloreto de 2-(oh -cianobenzil)-4-(4-piridil) tiazol (800 mg, 29%). p.f. 240^0 : dec.
J
I
il
Ί
í
EXEMPLO 12
i 2-(o-Carboxamidobenzil)-4-(4-piridil)tiazol
Adicionou-se cuidadosamente em por-
' ções 2-(o-cianobenzil)-4-(4-piridil) tiazol (2,00 g, 0,007 mol) 2 sólido a ácido sulfurico concentrado (55 ml) a OSC. Depois de l se deixar a agitar de um dia para o outro â temperatura ambiente, prosseguiu-se a reacção vertendo em água gelada (50 ml)
1 e neutralizando cuidadosamente a mistura aquosa com biearbona..· to de sódio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, secou-se sob carbonato de potássio e concentrou-se. A recrista; lização a partir do acetato de etilo/hexano, permitiu a obtenção de 2-(o-carboxamidobenzil)-4-(4-piridil)-tiazol (1,12 g, l: 54%). p.f. 165S-166SC.
EXEMEIO 13
ί!
Ί
J 1-fenil-l-[4-(4-piridil)-2-tiazolil3metanona
ií
Adicionou-se iodeto tetra-hexil amónio (0,96 g, 0,02 mol) a uma mistura de 2-benzil-4-(4-piridil)l -tiazol (5,00 g, 0,01 mol) e permanganatc de potássio (5,16 g, r 0,02 mol) em benzeno (50 ml) e água (60 ml). Aqueceu-se a mistura bifásica a refluxo durante 15 horas. Depois de se arrefe' cer, separou-se e concentrou-se a camada orgânica. Recolheu-se 'S 0 resíduo em acetato de etilo, filtrou-se em silica gel, conj centrou-se e submeteu-se a cromatografia (utilizando como elui;
j ente, acetato de etilo/hexano). A recristalização a partir do <! acetato de etilo/hexano, permitiu a obtenção de 1-fenil-l- [4í -(4-piridil)-2-tiazolil]metanona (0,50 g, 11%) p.f. 155S-136SC.
1, EXEMPLO 14
>í li 1-fenil-l- [4- (4-piridil )-2-tiazolilI metanol
Adicionou-se em porções de borohidre! to de sodio (300 mg, 0,0079 mol), a uma solução de 1-fenil! -l-[4-(4--piridil)-2-tiazolil]metanona (675 mg, 0,0025 mol) em
metanol (40 ml), deixando a mistura a agitar a temperatura am; Mente durante uma hora. Concentrou-se a mistura de reacção,
* : diluiu-se em água e extraiu-se com eter (3 x 25 ml), lavaram-se os extractos combinados com salmoura, secou-se sob sulfa’ to de magnésio, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia.
A recristalização a partir do hexano/acetato de etilo, permi! tiu a obtenção de l-finil-l-[4-(4~piridil)2-tiazolil]metanol ) (300 mg, 45%). p.f. 1462-14720.
ξ EXEMPLO 15
J 4- [2-(Fenilmetil)-4-tiazolilIpiridina-l-oxido
Adieionou-se a uma suspensão de áci' do m-cloroperbenzoíco (14,5 g) em cloreto de metileno seco
li
i (150 ml), uma solução de 2-benzil-4-(4-piridil)tiazol (15,1 g, 0,06 mol) em cloreto de metileno (25 ml), durante trinta mi} j nutos. Deixou-se a mistura a agitar de um dia para 0 outro à j! temperatura ambiente, juntando-se então uma parte adicional - do ácido m-cloroperbenzoico (3,00 g). Apos um período adiciolj
i nal de seis horas de agitação, extraiu-se a mistura com bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 ml), secou-se a camada orgâ) ; nica sob sulfato de sodio e concentrou-se até atingir um volu;! me total de 75 ml. A diluição em éter (200 ml), permitiu a ;| obtenção de 4-[2-(Fenilmetil)-4-tiazolií] piridina-l-oxido S (15,3 g, 95%). A recristalização a partir do etanol/éter per! mitiu a obtenção de uma amostra analítica, p.f. 1702-1722C.
I
li
ii íl ί
v EXEMPLO 16
2-benzil-4-(2-cloro-4"Piridil)tiazol
Aqueceu-se de um dia para o outro,
; uma suspensão de 4-[2-(fenilmetil)-4-tiazolil]piridina-l-oxido (1,00 g, 0,0037 mol) em oxicloreto fosforoso (10,0 g) num banho de vapor. Depois de se arrefecer, concentrou-se a misp tura de reacção e tratou-se o resíduo com um excesso de bicarbonato de sódio aquoso. Juntou-se o precipitado castanho ama- relado, recolheu-se em cloreto de metileno (15 ml) e eter (75
ml) e filtrou-se em celite. Coneentrou-se o filtrado até se atingir um volume total de 10 ml e diluiu-se com hexano (50
ii ml). Recolheu-se o produto que entretanto cristalizara e seH cou-se para permitir a obtenção de 2-benzil-4-(2-cloro-4-pi5 ridil) tiazol (325 mg, 31%) . p.f.1O4S-1O6SC.
l·
; I
EXEMPLO 17
) 2-benzil-4-· C 2- (piper idil) -4-piridilI tiazol
I i
' !
i Aqueceu-se a refluxo durante 16 hoi ras uma solução de 2-benzil-4-(2-cloro-4-piridil) tiazol (1,00 ' g, 0,0035 mol) em piperidina (15 ml). Concentrou-se a mistura
} l de reacção, recolheu-se em éter (50 ml), filtrou-se em celite j e lavou-se o filtrado com agua (2 x). Secou-se e concentrou-se ' a camada de éter. Recolheu-se o resíduo em etanol (20 ml) e i tratou-se com um excesso de ácido clorídrico seco. A diluição } cuidadosa em éter permitiu a obtenção de dihidrocloreto 2-benI zil-4- [2-(piperidil)-4-piridil]tiazol (525 mg, 49%). p.f.
!! 1452C.
H
EXEMPLO 18
35 ί 2~Βθ·βζί1-4- (3-metoxi-4-piridil) tiazol
í Passo A: Preparação de 3-metoxi-4-acetilpiridina
J
Carregou-se com metanol seco (20 ml),
• um balão de três tubuladoras, seco com uma capacidade de 50 ml e equipado com um condensador de refluxo e termómetro interno.
Ί Adicionou-se sódio (516 mg, 0,022 mol) em porções, e depois í j de dissolvido todo o sódio removeu-se o metanol por destilaji ção. Arrefeceu-se o metóxido de sódio resultante e adicionou-se gota a gota, uma mistura de metil-3-metoxi-isonicotinoato
,| (2,50 g, 0,015 mol) e acetato de metilo (6,65 g, 0,090 mol).
Jj Submeteu-se a mistura a refluxo durante quatro horas, deixouJi -se arrefecer, dissolveu-se em água (9,0 ml) e concentrou-se
em ácido clorídrico (6,0 ml). Aqueceu-se a mistura resultante il a refluxo durante 2,5 horas, arrefeceu-se e tornou-se básica
com bicarbonato de sódio a 5%. Extraiu-se a mistura com clol! rofórmio (4 x 50 ml) e secaram-se os extractos combinados sob
sulfato de sódio, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia i numa pequena coluna de silica gel, para permitir a obtenção de
3-metoxi-4-acetilpiridina (1,05 g, 46%) p.f. 36S-37SC.
> 8
•t
jt
j! Passo B: Preparação do hidrobrometo x-bromo-3-metoxi-4-ace’j Agitou-se â temperatura ambiente dui rante quatro horas, uma solução de perbrometo de hidrobrometo ' piridinio (2,33 g, 0,0073 mol) em ácido acético (20 ml), con!' tendo ácido hidrobrómico a 31% em ácido acético (1,85 ml).
Arrefeceu-se a mistura a 17SC e adicionou-se uma solução de } 3 _ metoxi-4-acetilpiridina (l,o2 g, o,oo26 mol) em ácido ij acético (5ml). Retirou-se o banho de arrefecimento e passados
- 36 , cerca de trinta minutos depositou-se um solido amarelo.
'ί Adicionou-se éter (25ml) e recolheu-se o hidrobrometo xί -bromo-3-metoxi-4-acetilpiridina em bruto (l,60g) por fili tração, lavou-se em éter e secou-se ao ar.
Passo C; Preparação de 2-benzil-4-(5-metoxi-4-Piridil)tiazol
Aqueceu-se a refluxo durante trinta
; minutos, uma mistura de hidrobrometo x-bromo-3-metoxi-4-aeetilpiridina (l,56g) e benziltioamida (758mg, 0,005 mole) em
) álcool absoluto (45 ml). Apos o arrefecimento precipitou-se ÍJ um sólido amarelo. Adicionou-se éter (25ml), recolheu-se e la ' vou-se o precipitado com éter. Concentrou-se o filtrado que j se dissolveu em água (20ml), juntamente com a massa do filtro. ! Basificou-se a mistura com bicarbonato de sódio a 5% e extraís iu-se com cloreto de metileno (3x25 ml). Secaram-se os extrac
tos combinados sob sulfato de sódio, concentrou-se e submeteu i -se a cromatografia sob silica gel (utilizando como eluente
acetato de etilo/hexano 1:1). A recristalização a partir do j hexano/cloreto de metileno permitiu a obtenção de 2-benzil-4i -(3-metoxi-4-piridil) tiazol (734 mg, 42%).p.f. 762 - 77eC.

Claims (2)

    REIVINDICAÇÕES lê. - processo para a preparação de um composto da fórmula (1) ί T_ i ou de um seu sal farmacêutico em que R e R são independeni! temente '1
  1. ' 1,1-Difluoro-l-fenil-1-[4-(4-piridil)-2-tiazolil] metano;
    2-Fenil-2-[4-(4-piridil)-2-tiazolil] acetonitrilo;
    ' 4-[2-(Penilmetil)-4-tiazolil]piridina-l-óxido;
    ,1 2-Benzil-4- (4-piridil) tiazole;
    '1
    ( 2-(p-Fluorobenzil)-4-(4-piridil)tiazole;
    2-(m-Ketilbenzil)-4-(4-piridil)tiazole;
    : 2-(o-Aminobenzil)-4-(4-piridil)tiazole;
    ;l 2- (o-Hidroxibenzil)-4- (4-piridil)tiazole;
    2-(o-Acetamidobenzil)-4-(4-piridil)tiazole;
    Hidrocloreto de 2-(o-aminometanoaminobenzil)-4-(4-piridil)tia'
    hzole;
    - 44 : 2-(o-Carboxamidobenzil)-4- (4-piridil)tiazole;
    Η
    2- (p-Nitrobenzil)-4- (4-piridil)tiazole;
    2- (p-Penilbenzil)-4- (4-piridil)tiazole; 2-Benzil-4-(2-cloro-4-piridil)tiazole;
    . i 2-Benzil-4-(2-ciano-4-piridil)tiazole;
    ' l-Penil-l-E4-(4-piridil )-2-tiazolil] metanol;
    : 2-Penil-2-[4-(4-piridil)-2-tiazolil]etanol;
    - (1) hidrogénio
    (2) alquilo G^-^;
    í (5) -«A,!
    '! 2 ' 3
    j R ser hidrogénio ou F; R"^ ser Η; n ser 1 ou 2; m ser 1 ou 2 j e q ser 0.
    72. - Processo de acordo com qualquer i uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por preparar os se ' guintes compostos:
    (1) hidrogénio;
    (2) halogénio;
    (3) alcoxi inferior
    (4) alquil inferior-tio;
    (5) alquil inferior-sulfinilo;
    (6) alquil inferior-sulfonilo;
    (7) fenil alcoxi inferior não substituído ou substituído;
    (8) alquilo inferior;
    (9) alquenilo inferior;
    (10) alcanoilo inferior;
    (11) haloalquilo inferior;
    (12) -COORa em que R& é H ou alquilo C-j-g;
    (13) arilo;
    (14) ariloxi; ou aril-S-;
    42 -
    (15) ciano;
    (16) hidroxialquilo inferior;
    (17) haloalcanoilo inferior;
    (18) Aleanoil inferior-oxi;
    (19) heteroarilo não substituido ou substituido;
    (20) -KR COR. em que R e RK são independentemente H
    3, D cl D
    ou alquilo C-j-g;
    (21) -K02;
    (22)
    (23) -0Ra;
    (24) -COKRaRt;
    (25) -CORa;
    (26) -HRaOOHRbRb;
    (27) -MRaCORb;
    (28) -000Ra;
    (29) -SCORaj ou
    (30) -OOHgO-;
    2
    J R pode estar ligado ao carbono do benzilo por uma ligaçao
    } I w ** 2
    |i simples ou dupla: para a ligaçao por ligaçao dupla R so pode !| / '
    ser =0, =S, =NR. , ou =CH-R„ em que R„ e R_, OR . ou haloganio;
    3* C Ç 3 3
    para a ligação por ligação simples pode haver um ou dois con2 2
    i juntos de R e cada um dos R pode ser independentemente R ;
    ' R^ é R , halogénio ou haloalquilo inferior; n é de 1 a 4; m é |í de 1 a 5; e q é 0 ou 1.
    5~. - Processo de acordo com a reivini dicação 4, caracterizado por R e R serem independentemente
    ί (l) hidrogénio;
    I (2) halogénio;
    (5) -ov
    I (4) alquil C^-g-tio;
    ! (5) alquilo C-j-gj
    .1
    45 j (6) -C3?3 ϊ
    !! (7) fenilo;
    ! (8) -CN;
    (9) -NSaCORh;
    . (10) -N02;
    ' (ll) -NRaBb;
    L (12) -CONKaRb;
    (13) -NR CONR^; ou
    ) (14) heteroarilo ou heteroarilo substituído;
    k 2 < 3
    I ' R ser hidrogénio ou F; Ry ser R ; n ser 1 ou 2; m ser 1 ou 2; e q ser 0 ou 1.
    I!
    62. - Processo de acordo com a rei'! ~ 1
    ! vindicaçao 4,caracterizado por R e R serem independentemente
    1 ~
    ou de um seu sal farmacêutico, em que R eH sao independeu temente
    (1) hidrogénio ;
    (2) alquilo Cb~b;
    ij
    4-. - Processo para a preparação de
    η uma composição farmacêutica para a prevenção, controlo ou tra
    tamento de perturbações ou doenças imuno-reguladoras caracterizado por se incluir na referida composição um veiculo far
    ' macêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composi to da fórmula (1)
    (1) hidrogénio
    (2) halogénio (5) -GRa;
    (4) alquil tio;
    (5) alquilo Cq-g?
    (6) -CP3;
    (7) fenilo;
    (8) -CN;
    (9) -l^aCORb.
    (10) -N02;
    (11) -NRaRb;
    (12) -CONRaRb;
    (13) -NR CONR-vR, .
    ' a d d; ou
    2
    (14) heteroarilo ou heteroarilo substituido; R ser
    z *3
    hidrogénio ou F; R ser R&; n ser 1 ou 2 ; e q ser 0 ou 1 ϊ em ser 1 ou 2.
    3-. - processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R e R^ serem independentemen-
    ser
    q ser 0
    ,1 (16) hidroxialquilo inferior;
    j (17) haloalcanoilo inferior;
    . (18) alcanol inferior-oxi;
    (19) heteroarilo não substituido ou substituido;
    (20) -HR COR-jj em que R& e R^ são independentemente H ou alquilo Cj-g,
    (21) - M02!
    (22) - maKb.
    (23) - 0Eai
    í (24) - OOSE^
    (25) -GORaj
    (26) - KRaOOKRbRbJ
    (27) - ffiaCORb;
    (28) - 000Ra;
    (29) - SCORaa ou
    íí (?0) - OCH„O-;
    ί 2 —
    R pode estar ligado ào carbono do benzilo por uma ligaçao
    - simples ou dupla: para a ligação por ligação dupla R2 só pode ser =0; =S, =HR , ou =CH-R_ em que R e R OR , ou
    <Λ w >* <2tr CXf
    halogénio; para a ligação por ligação simples pode haver
    H 2 2
    'í um ou dois conjuntos de R e cada um dos R pode sertinde**5 z z
    pendentemente R, R. e R_, halogénio ou haloalquilo inferior; ji r a f
    n é de 1 a 4; m é de 1 a 5; e q e 0 ou 1, caracterizado por compreender;
    (a) o tratamento de um composto da fórmula
    H
    I
    Ϊ;
    - 39 -
    com um composto da formula,
    0 '
    m
    (R1)
    sendo 1 um grupo separável na presença de um ácido ou base:
    seguida facultativamente por uma oxidação; ou
    tratamento de um composto da formula
    na presença de uma-base forte, seguida facultativamente de uma oxidação.
    - 40 2&. - Processo de acordo com a
    reivindicação 1, caracterizado por R e R^ serem indepenj dentemente
    ’ (1) hidrogénio;
    (2) halogénio;
    h (3) alcoxi inferior;
    h (4) alquilo inferior-tio;
    (5) alquil inferior-sulfinilo;
    (6) alquil inferior-sulfonilo;
    i (7) fenil-alcoxi inferior, não substituído ou
    ι substituído;
    (8) alquilo inferior; j (9) alquenilo inferior;
    ,j (10) alcanoilo inferior;
    (11) haloalquilo inferior;
    i (12) -COORa em que R& é H ou alquilo C-^-gj
    í (13) arilo;
    H
    (14) ariloxi; ou aril-S-;
    (15) ciano;
  2. | ( 2-Benzil-4-(3-metoxi-4-piridil)tiazole;
    j 2-Benzil-4-(2-morfolino-4-piridil)tiazole; e !i 2-Benzil-4- [2- (1-piperidil)-4-piridil] tiazole.
    ;í
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