JP2015524398A - キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子およびその製造方法と応用 - Google Patents
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-
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Abstract
Description
本分野では、新規な芳香族スピロケタール化合物およびキラル配位子の製造方法が必要で、簡単な反応でラセミ体または光学的活性のある(光学的に単一の)化合物が得られ、分割が避けられる。
本発明のもう一つの目的は、キラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の第一は、式II化合物から式I化合物を合成する工程を含む、式I化合物の製造方法を提供する。
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれる。
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4である。
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことである。
Yは、F、Cl、Br、又はIである。)
(a1)有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR4 2POHを反応させ、式III化合物を得る工程と、(b1)式III化合物を還元した後、前述配位子を得る工程とを含み、
もう一つの好適な例において、前述工程(a2)では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2:1〜10:1で、R4 2PCl又はR4 2PBrと式II化合物のモル比は、2:1〜10:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a3)では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5:1で、R4 2PHと式II化合物のモル比は、2〜10:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a1)では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5:1で、R4 2POHと式II化合物のモル比は、2〜10:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(b1)では、前述還元に使用される還元剤は、HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiHから選ばれる一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
もう一つの好適な例において、前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの一種またはこれらの混合物である。
もう一つの好適な例において、前述KPR4 2又はLiPR4 2と式II化合物のモル比は、2:1〜10:1である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りで、且つR4≠R5である。)
(ii1)式IV化合物を塩基と作用させ、さらにR5 2PCl又はR5 2PBrと反応させ、前述配位子を生成させる工程と、を含み、
或いは、(i2)有機溶媒において、式II化合物をKPR4 2又はLiPR4 2と反応させ、式IV化合物を生成させる工程を含み、
(ただし、Yは、Fで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りで、且つR4≠R5である。)
前述工程(ii1)では、前述塩基と式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1で、R5 2PCl又はR5 2PBrと式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(i2)では、KPR4 2又はLiPR4 2と式II化合物のモル比は、1:1〜1.2:1で、且つ/又は
前述工程(ii2)では、KPR5 2又はLiPR5 2と式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれる。
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれる。Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4である。
「アリール基」は、フェニル基、フェニレン基、ナフチル基、ナフチレン基、ピレニル基、アントリル基、フェナントリル基を含むが、これらに限定されない。)
もう一つの好ましい例において、前述配位子は、第一に記載される方法で製造される。
もう一つの好ましい例において、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。
もう一つの好ましい例において、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C10のシクロアルキル基、フェニル基またはハロゲンから選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、フェニル基、置換のフェニル基、C3〜C6のシクロアルキル基またはC2〜C6のアルキル基から選ばれ、前述置換は、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことで、
Xは、CH2、O、NCH3、又はSから選ばれる。好ましくは、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。より好ましくは、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。
もう一つの好適な例において、前述配位子と金属からなる錯体は、触媒として使用される。
もう一つの好適な例において、前述触媒は、不斉触媒反応の触媒である。
(b)式4-P化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、一般式Vを有する化合物、またはそのエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーである、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含む、キラル芳香族スピロケタール系化合物の製造方法である。
Pは、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基またはエステル基である。)
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、金属ロジウム、ルテニウム、パラジウム又はイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、ホスフィン-窒素配位子とイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、接触水素化反応の条件は、1〜100標準大気圧の水素ガスの圧力で、-78〜80℃で1〜48時間反応させる。
もう一つの好適な例において、4-PからVまで、或いは3-Pから4-Pを経てVまでの間に、分離して精製してもよく、また分離せずに一つの反応器で反応を完成させてもよい。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術特徴および後述(例えば実施例)の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
本出願の発明者は、幅広く且つ深く研究したところ、簡単な反応でキラルまたはラセミ体の芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を製造し、分割の工程を省き、且つ当該配位子は不斉触媒反応の触媒として有用で、経済的な実用性と工業上の応用の将来性がある。
用語の「アルキル基」とは、飽和の線形または分枝鎖の炭化水素部分で、例えば-CH3または-CH(CH3)2である。用語の「アルコキシ基」とは、アルキル基と酸素原子が結合した基で、例えば-OCH3、-CH2CH3である。用語の「シクロアルキル基」とは、飽和の環状炭化水素基部分で、例えばシクロへキシル基である。用語の「アリール基」とは、一つ又は複数の芳香環を含有する炭化水素部分で、フェニル基、フェニレン基、ナフチル基、ナフチレン基、ピレニル基、アントリル基、フェナントリル基を含むが、これらに限定されない。
本発明の芳香族スピロケタール系化合物の製造方法は、
(b)式4-P化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、一般式Vを有する化合物、またはそのエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーである、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含む。
Pは、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基またはエステル基である。)
(b')式4-P-1化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含む。
(各式においえ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りである。)
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、金属ロジウム、ルテニウム、パラジウム又はイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、前述の金属錯体は、ホスフィン-窒素配位子とイリジウムの錯体である。
もう一つの好適な例において、前述工程(b)又は工程(b')では、Pがベンジル基またはp-メトキシベンジル基の場合、有機溶媒において、水素の雰囲気で、金属触媒で触媒水素化分解を行ってベンジル基またはp-メトキシベンジル基を脱離させる。
もう一つの好適な例において、前述工程(b)又は工程(b')では、Pがアルキル基の保護基の場合、有機溶媒において、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素のジエチルエーテル溶液を使用してPを脱離させる。
接触水素化反応の条件は、望ましくは1〜100標準大気圧の水素ガスの圧力で、-78〜80℃で1〜48時間反応させる。
接触水素化反応の条件は、好ましくは20〜60標準大気圧の水素ガスの圧力で、20〜60℃で10〜24時間反応させる。
上述方法で製造される芳香族スピロケタール系化合物は、さらに誘導体としてラセミ体またはキラルな芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を製造し、不斉触媒反応の触媒として使用することができる。
本発明の配位子は、一般式Iで表される構造を有する。
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはフェニル基から選ばれる。Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4である。
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことである。
ただし、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。)
もう一つの好適な例において、R4とR5は同じ基である。
もう一つの好適な例において、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことである。
もう一つの好適な例において、前述配位子は、式Ic化合物および式Id化合物を含む。
もう一つの好ましい例において、R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C10のシクロアルキル基、フェニル基またはハロゲンから選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、フェニル基、置換のフェニル基、C3〜C6のシクロアルキル基またはC2〜C6のアルキル基から選ばれ、前述置換は、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことで、
Xは、CH2、O、NCH3、又はSから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前述配位子は、式6b〜6w化合物、または式6b〜6w化合物のエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーから選ばれる任意の一つである。ここで、ラセミ体とは、式6b〜6w化合物のうちの任意の一つとそのエナンチオマーからなるラセミ体である。
本発明の配位子の製造方法は、式II化合物から前述配位子を合成する工程を含む。
(a1)有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR4 2POHを反応させ、式III化合物を得る工程と、
(b1)式IIIを還元して前述配位子を得る工程と、
を含む。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2又はPd(PPh3)4である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a1)では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.005〜0.1:1で、好ましくは、0.01〜0.05:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a1)では、R4 2POHと式II化合物のモル比は、2〜6:1で、好ましくは、2〜3:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(b1)では、前述還元に使用される還元剤は、HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiHから選ばれる一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好ましい例において、前述還元剤は、HSiCl3である。
もう一つの好適な例において、前述工程(b1)では、反応温度は、0℃〜150℃である。反応時間は、1時間〜48時間である。
(a2)有機溶媒において、塩基の作用下で、式II化合物のY基を脱離した後、さらにR4 2PCl又はR4 2PBrと反応させ、前述配位子を得る工程を含む。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
もう一つの好適な例において、前述工程(a2)では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2:1〜10:1で、R4 2PCl又はR4 2PBrと式II化合物のモル比は、2:1〜10:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a2)では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2:1〜6:1で、好ましくは、2:1〜3:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a2)では、R4 2PCl又はR4 2PBrと式II化合物のモル比は、2:1〜6:1で、好ましくは、2:1〜3:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a2)では、反応温度は、-78℃〜100℃、好ましくは-78℃〜60℃、より好ましくは-78℃〜25℃、好適には-78℃〜0℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
(a3)有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR4 2POHを反応させ、前述配位子を得る工程を含む。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせである。
もう一つの好適な例において、前述金属触媒は、Pd(OAc)2又はPd(PPh3)4である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a3)では、金属触媒と式II化合物のモル比は、0.005〜0.1:1で、好ましくは、0.01〜0.05:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a3)では、R4 2PHと式II化合物のモル比は、2〜6:1で、好ましくは、2〜3:1である。
もう一つの好適な例において、前述工程(a3)では、反応温度は、0℃〜150℃、好ましくは60℃〜100℃で、反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは6〜12時間である。
もう一つの好適な例において、前述KPR4 2又はLiPR4 2と式II化合物のモル比は、2:1〜6:1、好ましくは2:1〜3:1である。
もう一つの好適な例において、前述KPR4 2又はLiPR4 2は、相応のリン化水素化合物と塩基でその場で製造される。
もう一つの好適な例において、反応温度は、-78℃〜150℃、好ましくは20℃〜80℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは6〜10時間である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
もう一つの好ましい例において、前述塩基は、n-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムである。
(ii1)式IV化合物を塩基と作用させ、さらにR5 2PCl又はR5 2PBrと反応させ、前述配位子を生成させる工程と、
工程を含む。
(各式において、Yは、Cl、Br、又はIである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は前述の通りで、且つR4≠R5である。)
(i2)有機溶媒において、式II化合物をKPR4 2又はLiPR4 2と反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
(ii2)式IV化合物をKPR5 2又はLiPR5 2と反応させ、前述配位子を生成させる工程と、
を含む。
前述工程(ii1)では、前述塩基と式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1で、R5 2PCl又はR5 2PBrと式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1である。
もう一つの好適な例において、反応温度は、-78℃〜100℃、好ましくは-78℃〜60℃、より好ましくは-78℃〜25℃、好適には-78℃〜0℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
もう一つの好適な例において、KPR4 2、LiPR4 2、KPR5 2又はLiPR5 2は、相応のリン化水素化合物と塩基でその場で製造される。
もう一つの好適な例において、工程(i2)と(ii2)の反応温度は、-78℃〜150℃、好ましくは20℃〜80℃で、反応時間は、0.5時間〜48時間、好ましくは6〜10時間である。
もう一つの好適な例において、前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドである。
もう一つの好ましい例において、前述塩基は、n-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムである。
本発明の配位子化合物は、不斉触媒反応の触媒として有用である。スピロケタール骨格の背後に環系が含まれ、環系の変更によって骨格に対して有効な調整をすることで、配位子の異なる不斉触媒反応におけるキラリティーの制御能力を調整することができる。
一つの好適な例において、本発明の配位子と遷移金属を配位させると触媒として使用し、森田・ベイリス・ヒルマン付加物の式8化合物の不斉アリルアミン化反応において、幅広い用途の式9化合物のα-メチレンβ-アミノのカルボン酸誘導体の製造に使用することができる。反応式は、以下の通りである。
(1)本発明は、不斉触媒反応の触媒として有用な新規な光学活性を有する芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を提供する。
(2)本発明は、簡単に行えるラセミ体または光学活性を有する芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子を製造する方法を提供し、便利にラセミ体または光学的に単一の芳香族スピロケタール化合物を簡単な反応で製造し、分割の方法によってキラル配位子を得ることを避けることができる。
本実施例において、3a-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5a(その反応経路は以下の通りである)の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を説明する。
250mLの一口フラスコに2a-Bn(4.0g、0.018mol)、シクロヘキサノン(0.93mL、0.009mol)、エタノール(10mL)、20%NaOH水溶液(5mL)を入れ、室温で12時間撹拌した後、100mLの水を入れ、得黄色固体をろ過し、乾燥して石油エーテル、酢酸エチルの混合溶液で再結晶させ、収率80%で黄色結晶状固体3.5gを得た。
3a-Bn,黄色固体,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 2H), 7.46-7.25 (s, 14H), 7.00-6.94 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.16 (s, 4H), 2.84 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.76-1.74 (m, 4H) ppm.
化合物3a-Bnを水素化基質とし、異なるホスフィン-オキサゾリン配位子のイリジウム錯体を触媒とし、水素化産物4a-Bnを製造した。反応は、3a-Bn(48 mg、0.1mmol)、イリジウム錯体(0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で24時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、減圧で溶媒を除去し、核磁気共鳴で産物のシス/トランス比を確認し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。トランスの4a-Bnの収率を得て、キラル高圧液体クロマトグラフィーでエナンチオ選択性を測定した。
化合物4a-Bnを基質とし、Pd/C触媒で、水素の雰囲気でベンジル基を脱離させ、化合物5aを製造した。反応は、4a-Bn(80 mg、0.16mmol)、Pd/C(10 mg)、2mLのメタノールを水素添加瓶に入れ、空気中でオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを5大気圧まで導入し、室温で24時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、p-トルエンスルホン酸(10 mg)を入れ、室温で2時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。トランス5aの収率が90%で、トランス5aのee値が>99%で、絶対配置が(R,R,R)であった。
本実施例において、3a-Meからのキラル芳香族スピロケタール化合物5a(その反応経路は以下の通りである)の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を説明する。
250mLの一口フラスコに2a-Me(2.44g、0.018mol)、シクロヘキサノン(0.93mL、0.009mol)、エタノール(10mL)、20%NaOH水溶液(5mL)を入れ、室温で12時間撹拌した後、100mLの水を入れ、得黄色固体をろ過し、乾燥して石油エーテル、酢酸エチルの混合溶液で再結晶させ、収率83%で黄色結晶状固体2.5gを得た。
3a-Me,黄色固体,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 2H), 7.32-7.28 (m, 4H), 6.97-6.89 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 2.84-2.80 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.4, 158.2, 136.4, 132.3, 130.2, 129.9, 125.0, 119.8, 110.5, 55.3, 28.6, 23.4 ppm.
化合物3a-Meを水素化基質とし、Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、水素化産物4a-Meを製造した。反応は、3a-Me(33.4 mg、0.1mmol)、Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg、0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で24時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、減圧で溶媒を除去し、核磁気共鳴で産物のシス/トランス比を確認し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス4a-Meの収率が90%で、トランスとシスのモル比が94/6で、トランス4a-Meのee値が>99%であった。
10 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、基質4a-Me(110 mg、0.32 mmol)、無水N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)、ナトリウムエタンチオラート(60 mg、0.704 mmol)を入れ、加熱して5時間還流させ、室温に冷却した後、p-トルエンスルホン酸(20 mg)を入れ、室温で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム5 mLを入れて反応をクエンチングし、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して5aを得た。収率が78%で、ee値が>99%であった。
本実施例において、3p-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5p(その反応経路は以下の通りである)の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物の製造方法を説明する。
250mLの一口フラスコに2p-Bn(4.14g、0.018mol)、シクロヘキサノン(0.93mL、0.009mol)、エタノール(10mL)、20%NaOH水溶液(5mL)を入れ、室温で12時間撹拌した後、100mLの水を入れ、得黄色固体をろ過し、乾燥して石油エーテル、酢酸エチルの混合溶液で再結晶させ、収率80.8%で黄色結晶状固体3.8gを得た。
3p-Bn,黄色固体,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87, 7.42-7.39 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 6H), 7.10-6.98 (m, 6H), 5.08 (s, 4H), 2.68-2.64 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H) ppm;19F NMR (368 MHz, CDCl3) δ -129.1 ppm.
化合物3p-Bnを水素化基質とし、Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、化合物4pを製造した。反応は、3p-Bn(52 mg、0.1mmol)、Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg、0.001mmol)、2mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、減圧で溶媒を除去し、短シリカゲルカラムで触媒をろ過して除去した後、得られた粘稠液体をそのまま水素添加瓶に入れ、10 mgのパラジウム炭素、4 mLのメタノールを入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、直接水素添加瓶にp-トルエンスルホン酸(10 mg)を入れ、室温で2時間撹拌した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られたトランス5pの収率が90%で、トランスとシスのモル比が93/7で、トランス5pのee値が>99%で、絶対配置が(R,R,R)であった。
本実施例において、3a-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5a(その反応経路は以下の通りである)の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物のワンポット合成による製造方法を説明する。
本実施例において、3p-Bnからのキラル芳香族スピロケタール化合物5p(その反応経路は以下の通りである)の製造を例として本発明に係るキラル芳香族スピロケタール化合物のワンポット合成による製造方法を説明する。
実施例1の方法を参照し、ベンジル基で保護されたサリチルアルデヒドの代わりにそれぞれベンジル基で保護された3-フルオロ-5-メチルサリチルアルデヒド、3-フルオロ-5-クロロサリチルアルデヒド、3-フルオロ-4-メチルサリチルアルデヒド、3-ベンジルオキシサリチルアルデヒド、5-メチルサリチルアルデヒド、4-メトキシサリチルアルデヒドを使用し、式3b-Bn〜3i-Bnの化合物を製造した。
3c-Bn,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 2H), 7.38-7.21 (m, 10H), 7.07-6.92 (m, 4H), 5.19 (s, 4H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 125.6ppm.
3d-Bn,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 2H), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.01-6.71 (m, 4H), 5.04 (s, 4H), 2.81-2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 1.77-1.72 (m, 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 127.9 ppm.
3e-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 2H), 7.48-7.21 (m, 20H), 7.05-6.90 (m, 6H), 5.14 (s, 4H), 5.01 (s, 4H), 2.71-2.64 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H) ppm.
3g-Bn,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 2H), 7.47-7.27 (m, 12H), 6.53-6.49 (m, 4H), 5.13 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.87-2.81 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H) ppm.
3h-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 2H), 7.63-7.52 (m, 10H), 7.45-7.31 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 4H), 5.15 (s, 4H), 4.81 (s, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 126.2 ppm.
3i-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 8H), 7.24-7.17 (m, 4H), 6.90-6.83 (m, 4H), 5.19 (s, 4H), 2.78-2.68 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 125.3 ppm.
3j-Bn, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 2H), 7.54-7.38 (m, 10H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 4H), 5.20 (s, 4H), 2.69-2.78 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 124.2 ppm.
実施例6で製造された化合物3b-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5bを製造した。反応は、3b-Bn(275 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5bの収率が87%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5b,[α]D 20 = -97.8 (c 1.0, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 99 : 1, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 4.87 min; tR (minor) = 6.52 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 2H), 2.68(dd, J = 16.6, 7.2 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 123.5 ppm.
実施例6で製造された化合物3c-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7eを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5cを製造した。反応は、3c-Bn(295 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7e(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5cの収率が89%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5c, [α]D 20 = -77.2 (c 1.20, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 99 : 1, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 6.68 min; tR (minor) = 6.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 16.4 Hz, 6.2 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 16.6 Hz, 7.8 Hz, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 125.7 ppm.
実施例6で製造された化合物3d-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7eを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5dを製造した。反応は、3d-Bn(275 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7e(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5dの収率が92%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5d, [α]D 20 = -81.2 (c 1.10, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 99 : 1, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 5.65 min; tR (minor) = 6.25 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 16.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 16.8 Hz, 7.9 Hz, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 129.1 ppm.
実施例6で製造された化合物3e-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7eを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5eを製造した。反応は、3e-Bn(349.4 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7e(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5eの収率が86%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5e, [α]D 20 = -99.2 (c 1.00, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 90 : 10, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 6.46 min; tR (minor) = 6.98 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86-6.75 (m, 4H), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H),1.90-1.78 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H) ppm.
実施例6で製造された化合物3f-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7bを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5fを製造した。反応は、3f-Bn(257 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7b(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5fの収率が77%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5f,[α]D 20 = -37.9 (c 1.00, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-Hex/i-PrOH = 90 : 10, 1.0 mL/min, 230 nm;tR (minor) = 4.43 min;tR (major) = 10.20 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.88 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 16.8 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.26 (m, 8H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 4H) ppm。
実施例6で製造された化合物3g-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5gを製造した。反応は、3g-Bn(273 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5gの収率が79%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5g, [α]D 20 = -71.3 (c 1.05, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 95 : 5, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 5.78 min; tR (minor) = 6.26 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.58-6.46 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H),1.91-1.78 (m, 2H), 1.70-1.51(m, 4H) ppm.
実施例6で製造された化合物3h-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7bを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5hを製造した。反応は、3h-Bn(262 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7b(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5hの収率が77%で、ee値が96%であった。
(S,S,R)-5h,[α]D 20 = -29.1 (c 0.95, CHCl3), 96% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 98:2, 1.0 mL/min, 254 nm; tR (major) = 15.32 min; tR (minor) = 18.07 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.12 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 4H), 3.95 (dd, J = 16.6, 4.2 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 16.9, 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 111.5 ppm.
実施例6で製造された化合物3i-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5iを製造した。反応は、3i-Bn(268 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5iの収率が75%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5i, [α]D 20 = -55.1 (c 1.00, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 95 : 5, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (minor) = 5.82 min; tR (major) = 7.23 min]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 16.2, 4.2 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 4H) ppm;19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 115.8 ppm.
実施例6で製造された化合物3j-Bnを水素化基質とし、化合物Ir(I)/(S,S)-7cを触媒とし、キラル芳香族スピロケタール化合物(R,R,R)-5jを製造した。反応は、3j-Bn(268 mg、0.5mmol)、触媒Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg、0.003mmol)、10mLの無水塩化メチレンを水素添加瓶に入れ、グローブボックスでオートクレーブに移した。水素ガスで3回置換した後、水素ガスを50大気圧まで導入し、室温で6時間反応させた。水素ガスをパージした後、オートクレーブを開け、直接水素添加瓶に20 mgのパラジウム炭素を入れ、水素添加瓶をオートクレーブに置き、水素ガスを5atmまで導入し、10時間反応させた後、水素ガスをパージし、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離した。得られた(R,R,R)-5jの収率が60%で、ee値が99%であった。
(R,R,R)-5j, [α]D 20 = +99.2 (c 1.00, CHCl3), >99% ee [高速液体クロマトグラフィーによる測定,キラルAD-Hカラム;n-ヘキサン/イソブタノール = 95:5, 1.0 mL/min, 230 nm; tR (major) = 11.13 min; tR (minor) = 12.90 min].. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.09 (m, 4H), 6.98-6.83 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.26-1.93 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ 127.9 ppm.
実施例5の製造方法を参照し、化合物(S,S,S)-5pを製造した。
実施例5の製造方法を参照し、ラセミ体の化合物5pを製造した。
実施例5の製造方法を参照し、ラセミ体の化合物5pを製造した。
(R,R,R)-6a, 白色固体. Mp 101-103 °C, [α]D 20 = +113.4 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 20H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53-6.50 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.30-1.29 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.1 (d, J(P,C) = 14.2 Hz), 137.1 (d, J(P,C) = 11.8 Hz), 136.7 (d, J(P,C) = 10.9 Hz), 134.2 (d, J(P,C) = 21.9 Hz), 133.9 (d, J(P,C) = 20.2 Hz), 130.9 (d, J(P,C) = 3.2 Hz), 129.9 (s), 128.5 (s), 128.2-128.1 (m), 124.9 (d, J(P,C) = 14.1 Hz), 120.4-120.3 (m), 101.3, 33.5, 27.6, 26.7, 19.4 ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.8 (s) ppm.
50 mLのシュレンク管を無水無酸素処理した後、(R,R,R)-5p (500 mg、1.52 mmol)、無水テトラヒドロフラン(4 mL)、リチウムジフェニルホスフィド(LiPPh2、9.12 mL、THF中0.5 mol/L、4.56 mmol)を入れ、加熱して6時間還流させた。冷却した後、10 mLの蒸留水を入れて反応をクエンチングした後、塩化メチレンで抽出し(3 × 10 mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率75%で純粋なジホスフィン配位子(R,R,R)-6aを得た。
(S,S,S)-6aの製造は、反応経路が以下の通りである。
ラセミ体の6aの製造は、反応経路が以下の通りである。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(o-メチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6bを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6cを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6dを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(p-メチルフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6eを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(p-フルオロフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6fを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ(p-メトキシフェニル)ホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6gを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジシクロへキシルホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6hを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例23とほぼ同様で、相違点は、ジフェニルホスフィンの代わりにジ-t-ブチルホスフィンを使用し、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6iを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5bを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6jを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5cを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6kを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5dを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6lを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5hを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6mを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(S,S,R)-5iを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(S,S,R)-6nを製造した。
本実施例の製造方法は、実施例19とほぼ同様で、相違点は、(R,R,R)-5jを原料とし、キラル芳香族スピロケタール骨格のジホスフィン配位子(R,R,R)-6oを製造した。
実施例2の製造方法を参照し、それぞれ式3k-Me〜3m-Meの化合物を製造した。
3m-Me, ESI-MS m/z: 586.9 [M+H+]。
実施例2の製造方法を参照し、それぞれ式5k〜5iの化合物を製造した。
5i, EI-MS (70 eV) (m/z) 544 (M+).
(R,R,R)-6pの製造は、反応経路が以下の通りである。
(R,R,R)-6p,白色固体,Mp 99-101 °C, [α]D 20 = +129.1 (c 1.00, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.21 (m, 22H), 6.68-6.46 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.21-1.19 (m, 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -15.3, -19.6 ppm.
(R,R,R)-6qの製造は、反応経路が以下の通りである。
(R,R,R)-6q,Mp 105-107 °C, [α]D 20 = +136.6 (c 1.40, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.24 (m, 20H), 6.75-6.59 (m, 2H), 6.21-6.13 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 4H) ppm; 31P(162 MHz,CDCl3) δ -14.5, -20.4 ppm.
(R,R,R)-6aの製造は、反応経路が以下の通りである。
異なるジホスフィン配位子(R,R,R)-6と金属塩でその場で触媒を調製し、森田・ベイリス・ヒルマン付加物8aの不斉アリルアミン化に応用し、キラルなβ-アミノ-α-メチレンカルボン酸誘導体9aを製造した。
ジホスフィン配位子(R,R,R)-6cと金属[Pd(C3H5)Cl]2で錯体を調製して触媒とし、森田・ベイリス・ヒルマン付加物8の不斉アリルアミン化反応を触媒した(反応式は以下の通りである)。
実施例1の製造方法を参照し、それぞれ式3n-Bn〜3p-Bnの化合物を製造した。
3p-Bn, ESI-MS m/z: 795.1 [M+H+];3q-Bn, ESI-MS m/z: 807.1 [M+H+];
3r-Bn, ESI-MS m/z: 660.0 [M+H+];3s-Bn, ESI-MS m/z: 658.0 [M+H+]。
実施例5の製造方法を参照し、化合物3n-Bn〜3s-Bnを原料とし、それぞれ式(R,R,R)-5n〜(R,R,R)-5s化合物を製造した。
5p, EI-MS (70 eV) (m/z) 480 (M+);5q, EI-MS (70 eV) (m/z) 492 (M+);
5r, EI-MS (70 eV) (m/z) 346 (M+);5s, EI-MS (70 eV) (m/z) 343 (M+)。
同じように、実施例16の製造方法を参照し、化合物3n-Bn〜3s-Bnを原料とし、それぞれ式(S,S,S)-5n〜(S,S,S)-5s化合物を製造した。
実施例19の製造方法を参照し、化合物(R,R,R)-5n〜(R,R,R)-5sを原料とし、それぞれ式(R,R,R)-6r〜(R,R,R)-6w化合物を製造した。
6t, ESI-MS m/z: 813.4 [M+H+], 835.2 [M+Na+];6u, ESI-MS m/z: 826.2 [M+H+];
6v, ESI-MS m/z: 679.9 [M+H+];6w, ESI-MS m/z: 676.8 [M+H+]。
実施例41の方法を参照し、それぞれ(S,S,S)-5n〜(S,S,S)-5s化合物を原料とし、式(S,S,S)-6r〜(S,S,S)-6w化合物を製造した。
実施例43の方法を参照し、それぞれラセミ体の化合物5k〜5pを原料とし、ラセミ体の6r〜6w化合物を製造した。
実施例49の方法を参照し、配位子(R,R,R)-6r〜(R,R,R)-6wと金属塩[Pd(η-C3H5)Cl]2でその場で触媒を調製し、森田・ベイリス・ヒルマン付加物8aの不斉アリルアミン化に応用し、キラルなβ-アミノ-α-メチレンカルボン酸誘導体9aを製造した。
Claims (22)
- 式II化合物から式I化合物を合成する工程を含むことを特徴とする、式I化合物の製造方法。
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれ、
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4であり、
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことであり、
Yは、F、Cl、Br、又はIである。) - 前述R5と前述R4が同じであり、
(a1)有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR4 2POHを反応させ、式III化合物を得る工程と、
(b1)式IIIを還元して前述配位子を得る工程と、を含み、
(a2)有機溶媒において、塩基の作用下で、式II化合物のY基を脱離した後、さらにR4 2PCl又はR4 2PBrと反応させ、前述配位子を得る工程を含み、
(a3)有機溶媒において、金属触媒の作用下で、式II化合物とR4 2POHを反応させ、前述配位子を得る工程を含む、
ことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。 - 前述工程(a2)では、前述塩基と式II化合物のモル比は、2:1〜10:1で、R4 2PCl又はR4 2PBrと式II化合物のモル比は、2:1〜10:1で、或いは、
前述工程(a3)では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5:1で、R4 2PHと式II化合物のモル比は、2〜10:1である
ことを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。 - 前述金属触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuIから選ばれる少なくとも一種またはこれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。
- 前述工程(a1)では、前述金属触媒と式II化合物のモル比は、0.001〜0.5:1で、R4 2POHと式II化合物のモル比は、2〜10:1で、且つ/又は、
前述工程(b1)では、前述還元に使用される還元剤は、HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiHから選ばれる一種またはこれらの組み合わせである、
ことを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。 - 前述R5と前述R4が同じであり、有機溶媒において、式II化合物をKPR4 2又はLiPR4 2と反応させ、前述配位子を生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 前述KPR4 2又はLiPR4 2と式II化合物のモル比は、2:1〜10:1であることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
-
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、nの定義は請求項1に記載の通りで、且つR4≠R5である。)
(i1)有機溶媒において、式II化合物を塩基と作用させ、さらにR4 2PCl又はR4 2PBrと反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
(ii1)式IV化合物を塩基と作用させ、さらにR5 2PCl又はR5 2PBrと反応させ、前述配位子を生成させる工程と、を含み、
或いは、
(i2)有機溶媒において、式II化合物をKPR4 2又はLiPR4 2と反応させ、式IV化合物を生成させる工程と、
(ii2)式IV化合物をKPR5 2又はLiPR5 2と反応させ、前述配位子を生成させる工程とを含む、
ことを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。 - 前述工程(i1)では、前述塩基と式II化合物のモル比は、1:1〜1.2:1で、R4 2PCl又はR4 2PBrと式II化合物のモル比は、1:1〜1.2:1で、且つ/又は、
前述工程(ii1)では、前述塩基と式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1で、R5 2PCl又はR5 2PBrと式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1である、
ことを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。 - 前述工程(i2)では、KPR4 2又はLiPR4 2と式II化合物のモル比は、1:1〜1.2:1で、且つ/又は、
前述工程(ii2)では、KPR5 2又はLiPR5 2と式IV化合物のモル比は、1:1〜1.2:1である、
ことを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。 - 前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの少なくとも一種またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項2、6又は8に記載の製造方法。
- 前述の塩基は、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドであることを特徴とする、請求項2、6又は8に記載の製造方法。
- 一般式Iで表される構造を有する配位子。
R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換または無置換のC1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、またはアリール基から選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換または無置換のC3〜C10のシクロアルキル基、C1〜C10のアルキル基、2-フラニル基、またはアリール基から選ばれ、
Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4であり、
ここで、前述置換とは、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたことであり、
ただし、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない。) - R1、R2、R3、R6、R7、R8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C10のシクロアルキル基、フェニル基またはハロゲンから選ばれ、
R4、R5は、それぞれ独立に、置換のフェニル基、C3〜C6のシクロアルキル基またはC2〜C6のアルキル基から選ばれ、前述置換は、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、またはC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で単置換、二置換または三置換されたことであり、
Xは、CH2、O、NCH3、又はSから選ばれ、
ただし、R1、R2、R3、R6、R7、R8はいずれも水素で、XはCH2で、n=1の場合、R4、R5の少なくとも一方がフェニル基ではない、
ことを特徴とする、請求項13に記載の配位子。 - 前述配位子は、式6b〜6w化合物、または式6b〜6w化合物のエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーから選ばれる任意の一つであることを特徴とする、請求項13に記載の配位子。
- 触媒または触媒の合成のための、請求項13に記載の配位子の使用。
-
(b)式4-P化合物から保護基を脱離させた後、さらにケタール化し、一般式Vを有する化合物、またはそのエナンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーである、前述キラル芳香族スピロケタール系化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とするキラル芳香族スピロケタール系化合物の製造方法。
(各式において、Xは、CH2、NH、NCH3、O又はSから選ばれ、n=0〜4で、左側のRは、R11、R12、R13、R14のうちの一つ又は複数個で、右側のRは、R15、R16、R17、R18のうちの一つ又は複数個で、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、それぞれ独立に、水素、C1〜C10のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、C3〜C30のシクロアルキル基、ハロゲンまたはアリール基から選ばれ、
Pは、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基またはエステル基である。) - 前述の式3-P化合物と金属錯体触媒のモル比は、10000:1〜10:1であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
- 前述の金属錯体は、金属ロジウム、ルテニウム、パラジウム又はイリジウムの錯体であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
- 前述の金属錯体は、ホスフィン-窒素配位子とイリジウムの錯体であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
- 接触水素化反応の条件は、1〜100標準大気圧の水素ガスの圧力で、-78〜80℃で1〜48時間反応させることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
- 前述の有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのうちの少なくとも一種であることを特徴とする、請求項17に記載の製造方法。
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