CN107216297B - 一种手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法 - Google Patents

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    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明提供了一种如式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：将式(II)所示1,3‑环己二酮类化合物和式(III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂A混合，在‑20～60℃下反应完全，得到式(IV)所示的化合物，向式(IV)所示化合物中加入碘源添加剂、碱性物质和有机溶剂B，在‑20～60℃下反应完全，反应液经后处理得到式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物；本发明反应条件温和，产物收率高、选择性优异；制备的手性二氢呋喃类化合物具有手性，核心骨架结构具有新颖性。

Description

一种手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及一种手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法。
背景技术
呋喃是含氧杂环化合物中最重要的骨架之一。大量的呋喃衍生物已广泛用作起始材料以产生药学上和工业上重要的化合物。二氢呋喃骨架也是天然产物和生物活性化合物中存在的常见结构单元。由于它们在该领域的广泛应用的药物发现和农业研究，二氢呋喃衍生物的制备在过去几十年中引起了相当大的关注。近年来发现有的氢化吠喃类衍生物具有抗病毒、抗肿瘤，抗菌，抗病毒的效用。苯并二氢呋喃类化合物因其重要的药理活性以及它们在自然界的广泛存在而引起人们的注意。它们中的一些具有显著的生理活性。包含其骨架结构的天然产物己从很多的动植物中分离提纯得到。例如Obtusafuran具有很强的细胞毒性以及抗癌作用，Penicillium citrinum FS具有良好的抗氧化作用，提取于木材中Conocarpan，具有很强抗菌活性和抗自由基作用，Megapodlol具有抗白血病的生理。
近十几年，小分子催化，特别是氢键方酸催化的研究在有机合成领域得以迅速发展，其中以手性方酸催化剂研究最为广泛。在过去的十多年来，氢键催化在不对称合成中取得很大成就，特别是在构建复杂手性分子方面提供了极好的合成方法，并且取得很高的收率和对映选择性，具有广阔的发展空间。在2010年，Rueping等人使用宽范围的1,3-二羰基衍生物和溴代硝基烯烃作为原料在CHCl3中在-20℃下开发了手性双功能硫脲催化的官能化二氢呋喃合成。然而，ee值较不满意的范围为66％至92％。2013年，Aleman的研究小组报道了反式-二氢芳基呋喃的一锅法合成，其还在10mol％手性双功能方酸化合物存在下使溴代硝基烯烃最近，Feng的小组提出了一种手性N，N'-二氧化物有机催化剂，用于催化1,3-二羰基与溴代-50℃下合成二氢呋喃的多米诺迈克尔烷基化反应。以上反应均需使用溴代硝基烯烃反应。
Figure BDA0001285216520000021
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，按如下步骤进行：
(A)将式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示硝基烯烃类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂A混合，在-20～60℃下反应完全，反应结束后，将反应液蒸除溶剂得到含有式(IV)所示的化合物的混合物；所述的式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示硝基烯烃类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1～6.67:0.167～0.33；
所述的手性方酸催化剂选自式(V)～(XIII)所示化合物之一：
Figure BDA0001285216520000031
(B)向步骤(A)制得的含有式(IV)所示化合物的混合物中加入碘源添加剂、碱性物质和有机溶剂B，在-20～60℃下反应完全，反应结束后，经后处理得到式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物；所述的含有式(IV)所示化合物的混合物中式(IV)所示化合物的理论物质的量与碘源添加剂、碱性物质的物质的量之比为1:0.33～6.67:0.67～6.67；
所述的碘源添加剂为碘化钾、碘化钠、碘化铜、碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质、碘化氢或醋酸碘苯；所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、三乙烯二胺、二乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾或正丁基锂；
Figure BDA0001285216520000041
式(I)、式(II)式(III)或式(IV)中，
所述的R1、R2各自独立为氢或甲基；所述的R3为氢、C1～C20烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,2,2-三氟乙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或3,5-二-三氟甲基苯基。
本发明所述的如式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法的反应式如下所示：
Figure BDA0001285216520000042
进一步，本发明所述的R3优选为苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-呋喃基。
进一步，本发明所述的R3更优选为苯基、对甲氧基苯基或对氯苯基。
进一步，本发明步骤(A)和步骤(B)中，所述的有机溶剂A、B各自独立为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。
更进一步，有机溶剂A优选为二氯甲烷；有机溶剂B优选为乙腈。
通常，步骤(A)中，所述有机溶剂A的体积用量以式(II)所示1,3-环己二酮类化合物的物质的量计为0.25～10mL/mmol；优选为5mL/mmol。
步骤(B)中，所述有机溶剂B的体积用量以步骤(A)所得化合物(IV)的物质的量计推荐为0.25～10mL/mmol；优选为5mL/mmol。
进一步，本发明步骤(A)中，所述的式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示硝基烯烃类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比优选为1:1:0.02。
进一步，本发明步骤(B)中，所述的含有式(IV)所示化合物的混合物中式(IV)所示化合物的理论物质的量与碘源添加剂、碱性物质的物质的量之比优选为1:1:1。
进一步，本发明步骤(B)中，所述的碘源添加剂优选为碘单质。
进一步，本发明步骤(B)中，所述的碱性物质优选为碳酸钾。
进一步，本发明步骤(A)中，所述反应时间为0.1～48h；步骤(B)中，所述反应时间为0.1～48h。
更进一步，本发明步骤(A)反应温度优选为25℃，反应时间优选为4h；步骤(B)反应温度优选为25℃，反应时间优选为0.5h。
本发明步骤(B)中，所述反应液后处理的方法推荐为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:2～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物。
更进一步，所述的手性二氢呋喃类化合物为式(Ia)所示的化合物：
Figure BDA0001285216520000061
更为具体的，优选所述的手性二氢呋喃类化合物为下列之一：
(1)
Figure BDA0001285216520000062
(2R,3R)-6,6-二甲基-2-硝基-3-苯基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(2)
Figure BDA0001285216520000071
(2R,3R)-3-(2-苯甲醚基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(3)
Figure BDA0001285216520000072
(2R,3R)-3-(3-苯甲醚基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(4)
Figure BDA0001285216520000073
(2R,3R)-3-(4-苯甲醚基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(5)
Figure BDA0001285216520000074
(2R,3R)-3-(4-甲基苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(6)
Figure BDA0001285216520000075
(2R,3R)-3-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(7)
Figure BDA0001285216520000081
(2R,3R)-3-(2-氯苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(8)
Figure BDA0001285216520000082
(2R,3R)-3-(3-氯苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(9)
Figure BDA0001285216520000083
(2R,3R)-3-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(10)
Figure BDA0001285216520000084
(2R,3R)-3-(2-溴苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(11)
Figure BDA0001285216520000085
(2R,3R)-3-(3-溴苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(12)
Figure BDA0001285216520000091
(2R,3R)-3-(4-溴苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(13)
Figure BDA0001285216520000092
(2R,3R)-3-(3-硝基苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(14)
Figure BDA0001285216520000093
(2R,3R)-3-(2-呋喃基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
(15)
Figure BDA0001285216520000094
1-((4R,5R)-2-甲基-5-硝基-4-苯基-3-甲酰基-4,5-二氢呋喃；
本发明的有益效果为：如背景中介绍的合成方法均需使用溴代硝基烯烃反应，本发明以氢键方酸催化剂催化使用非溴取代的硝基烯烃和顺序的I2-介导的环化。一锅迈克尔加成得到具有高对映选择性(高达99％ee)和优异的非对映立体选择性(高达>99％dr)的良好产率(高达89％产率)的二氢呋喃衍生物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：(2R,3R)-6,6-二甲基-2-硝基-3-苯基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮的合成；
Figure BDA0001285216520000101
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-硝基烯烃(0.3mmol，0.045g)，手性方酸催化剂V(0.05mmol，0.00254g)，溶剂氯仿(2mL)。在25℃反应0.5h后，通过TLC检测原料完全反应完后，减压蒸馏移除溶剂，得到含有中间体化合物1-A的混合物(0.0887g)。
(B)在上一步得到的含有中间体化合物1-A的混合物(其中含1-A理论物质的量0.3mmol，总质量0.0887g)中，加入碘化亚铜(0.076g，0.4mmol)，碳酸钾(0.6mmol，0.0682g)，溶剂乙腈(2mL)。25℃反应8h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.081g，93％yield，99％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.39-7.33(m,3H),7.23-7.21(m,2H),5.98(d,J＝2Hz,1H),4.63(s,1H),2.73-2.60(m,2H),2.37-2.29-3.77(dd,J1＝21Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.22(d,J＝2Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.0,175.0,136.9,129.3(×2),128.4,126.9(×2),115.0,111.3,53.1,51.2,37.2,34.6,28.8,28.5ppm.
实施例2：(2R,3R)-3-(2-苯甲醚基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000111
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-2-甲氧基硝基烯烃(0.3mmol，0.054g)，手性方酸催化剂VII(0.05mmol，0.00315g)，溶剂氯仿(2mL)。在25℃反应0.5h后，通过TLC检测原料完全反应完后，减压蒸馏移除溶剂，得到含有中间体化合物2-A的混合物(0.094g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物2-A的混合物(其中含2-A理论物质的量0.3mmol，总质量0.094g)中，再加入醋酸碘苯(0.4mmol，0.1288g)，三乙烯二胺(0.6mmol，0.0606g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，25℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0739g，77％yield，93％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.32-7.28(m,1H),6.97-6.91(m,3H),6.00(d,J＝2.5Hz,1H),4.89(s,1H),3.87(s,3H),2.67-2.55(m,2H),2.39-2.32(dd,J1＝18Hz,J2＝16Hz,2H),1.23-1.22(d,J＝4.5Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.3,175.7,156.9,129.6,126.2,124.5,120.7,113.3,111.7,110.7,55.3,51.3,48.1,37.3,34.5,28.8,28.4ppm.
实施例3：(2R,3R)-3-(3-苯甲醚基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000121
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-3-甲氧基硝基烯烃(0.3mmol，0.054g)，手性方酸催化剂IX(0.05mmol，0.0024g)，溶剂氯仿(2mL)。在25℃反应0.5h后，通过TLC检测原料完全反应完后，减压蒸馏移除溶剂，得到含有中间体化合物3-A的混合物(0.094g)。
(B)在上一步得到的含有中间体化合物3-A的混合物(其中含3-A理论物质的量0.3mmol，总质量0.094g)中，再加入四丁基碘化铵(0.5mmol，0.1845g)，氢氧化钠(0.0672g，0.8mmol)，溶剂甲醇(0.5mL)，25℃反应4h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.075g，81％yield，93％ee，>20:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.73(m,3H),5.96(d,J＝2.0Hz,1H),4.58(s,1H),3.79(s,3H),2.70-2.58(m,2H),2.34-2.27(dd,J1＝18.5Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.21(d,J＝2.5Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.9,175.1,160.1,138.3,130.3,119.0,114.8,113.5,112.9,111.1,55.2,52.9,51.1,37.1,34.4,28.7,28.4ppm.
实施例4：(2R,3R)-3-(4-苯甲醚基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000131
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-4-甲氧基硝基烯烃(0.3mmol，0.054g)，手性方酸催化剂VIII(0.05mmol，0.00266g)，溶剂氯仿(2mL)。在25℃反应0.5h后，通过TLC检测原料完全反应完后，减压蒸馏移除溶剂，得到含有中间体化合物4-A的混合物(0.094g)。
(B)在上一步得到的含有中间体化合物的混合物4-A(其中含4-A理论物质的量0.3mmol，总质量0.094g)中,再加入碘化钾(0.3mmol，0.0498g)，三乙胺(0.4mmol，0.0404g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0719g，77％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.15-7.12(m,2H),6.91-6.88(m,2H),5.94(d,J＝2.0Hz,1H),4.58(s,1H),3.80(s,3H),2.71-2.59(m,2H),2.36-2.28(dd,J1＝22.5Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.21(d,J＝3.5Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.0,174.8,159.6,129.0,128.1(×2),115.2,114.7(×2),111.5,55.3,52.5,51.3,37.2,34.6,28.8,28.5ppm.
实施例5：(2R,3R)-3-(4-甲基苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000141
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-4-甲基硝基烯烃(0.3mmol，0.0489g)，手性方酸催化剂V(0.05mmol，0.00254g)，溶剂氯仿(2mL)。在25℃反应0.5h后，通过TLC检测原料完全反应完后，减压蒸馏移除溶剂，得到含有中间体化合物5-A的混合物(0.091g)。
(B)在上一步得到的含有中间体化合物5-A的混合物(其中含5-A的物质的量0.3mmol，总质量0.091g)中，再加入碘单质(0.1mmol，0.0106g)，碳酸钾(0.2mmol，0.0276g，)，溶剂乙酸乙酯(1mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.071g，78％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.19(d,J＝10.5Hz,2H),7.11(d,J＝10.5Hz,2H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),4.59(s,1H),2.72-2.59(m,2H),2.35(s,3H),2.36-2.28(dd,J1＝22.5Hz,J2＝16Hz,2H),1.22(d,J＝2.0Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.0,174.9,138.3,134.0,130.0(×2),126.8(×2),115.2,111.5,52.8,51.3,37.2,34.6,28.8,28.5,21.1ppm.
实施例6：(2R,3R)-3-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000151
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-4-氟硝基烯烃(0.3mmol，0.05g)，手性方酸催化剂X(0.1mmol，0.0547g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，25℃反应20h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含中间体化合物6-A的混合物(0.092g)
(B)在上一步得到的含中间体化合物6-A的混合物(其中含6-A的物质的量0.3mmol，总质量0.092g)中，再加入碘化氢(2mmol，0.256g)，二乙胺(0.8mmol，0.0584g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，25℃反应18h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.077g，83％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.21-7.18(m,2H),7.09-7.05(m,2H),5.94(d,J＝2.0Hz,1H),4.61(s,1H),2.72-2.60(m,2H),2.36-2.28(dd,J＝22.5Hz,J＝16.5Hz,2H),1.21(s,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.9,175.1,162.6(d,J＝246.375Hz),132.7(d,J＝3.25Hz),128.7(d,J＝6.5Hz)(×2),116.3(d,J＝21.375Hz)(×2),114.9,111.1,52.4,51.2,37.2,34.6,28.7,28.5ppm。
实施例7：(2R,3R)-3-(2-氯苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000161
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-2-氯硝基烯烃(0.3mmol，0.055g)，手性方酸催化剂XI(0.1mmol，0.0561g)，溶剂甲苯(1mL)，25℃反应20h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含有中间体化合物7-A的混合物(0.097g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物7-A的混合物(其中含7-A的物质的量0.3mmol，总质量0.097g)中，再加入碘化氢(2mmol，0.256g)，二乙胺(0.8mmol，0.0584g)，溶剂乙酸乙酯(1mL)，25℃反应20h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.067g，60％yield，93％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.48-7.46(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.01-6.99(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.10(s,1H),2.72-2.61(m,2H),2.39-2.33(dd,J1＝18Hz,J2＝16Hz,2H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.8,176.0,133.8,133.7,130.4,129.8,128.4,127.4,113.9,110.8,51.2,49.9,37.2,34.5,28.7,28.6ppm。
实施例8：(2R,3R)-3-(3-氯苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮
Figure BDA0001285216520000171
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-3-氯硝基烯烃(0.3mmol，0.055g)，手性方酸催化剂VI(0.006mmol，0.004g)，溶剂CH2Cl2(1.5mL)，25℃反应6h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含有中间体化合物8-A的混合物(0.097g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物8-A的混合物(其中含8-A物质的量0.3mmol，总质量0.097g)中，再加入碘单质(0.3mmol，0.0318g)，碳酸钾(0.3mmol，0.0414g)，溶剂四氢呋喃(1.5mL)，25℃反应1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0675g，70％yield，96％ee，96:4dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.33-7.32(m,2H),7.18(d,J＝0.5Hz,1H),7.14-7.12(m,1H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),4.6(s,1H),2.73-2.62(m,2H),2.34(t,J＝16.5Hz,2H),1.23(d,J＝7.5Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.8,175.4,138.8,135.2,130.6,128.8,127.1,125.3,114.6,110.8,52.6,51.2,37.2,34.6,28.7,28.6ppm。
实施例9：(2R,3R)-3-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮
Figure BDA0001285216520000181
(A)取10mL干净小试管，加入1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-4-氯硝基烯烃(2mmol，0.55g)，手性方酸催化剂XII(0.06mmol，0.027g)，溶剂氯仿(3mL)，-20℃反应48h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含有中间体化合物9-A的混合物(0.097g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物9-A的混合物(其中含9-A物质的量0.3mmol，总质量0.097g)中，再加入碘单质(2mmol，0.212g)，碳酸钠(2mmol，0.276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.076g，79％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.37-7.34(m,2H),7.17-7.14(m,2H),5.94(d,J＝2.0Hz,1H),4.60(s,1H),2.72-2.60(m,2H),2.36-2.28(d,J1＝23Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.21(s,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.8,175.2,135.4,134.2,129.5(×2),128.3(×2),114.8,110.9,52.5,51.2,37.2,34.6,28.7,28.5ppm。
实施例10：(2R,3R)-3-(2-溴苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮
Figure BDA0001285216520000191
(A)取10mL干净小试管，加入1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-2-溴硝基烯烃(0.3mmol，0.068g)，手性方酸催化剂X(0.1mmol，0.0547g)，溶剂二氯甲烷(0.1mL)，60℃反应0.1h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含有中间体化合物10-A的混合物(0.11g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物10-A的混合物(其中含10-A物质的量0.3mmol，总质量0.11g)中，再加入碘化钾(0.1mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.3mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(0.1mL)，-20℃反应48h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0756g，68％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.89-7.87(dd,J1＝9Hz,J2＝1.51Hz,1H),7.46-7.43(m,4H),7.28-7.24(m,1H),6.93(d,J＝8Hz,3H),4.89(s,1H),2.76-2.73(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.30-2.45(m,2H),1.48(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.8,178.5,169.7,156.6,148.4,137.2,136.9,134.1,130.1,129.1(×2),125.9,123.4,122.7,118.9(×2),113.1,91.2,53.4,36.9,24.1,21.6,14.4ppm。
实施例11：(2R,3R)-3-(3-溴苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000211
(A)取10mL干净小试管，加入5.5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-3-溴硝基烯烃(0.3mmol，0.068g)，手性方酸催化剂X(0.1mmol，0.0547g)，溶剂乙腈(0.1mL)，-20℃反应0.1h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含有中间体化合物11-A的混合物(0.11g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物11-A的混合物(其中含11-A物质的量0.3mmol，总质量0.11g)中，再加入碘化钾(0.1mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.3mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.088g，80％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.48-7.46(m,1H),7.34(t,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),5.95(d,J＝2.5Hz,1H),4.59(s,1H),2.73-2.62(m,2H),2.33(t,J＝17Hz,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.8,175.4,139.1,131.7,130.8,130.0,125.8,123.3,114.6,110.8,52.6,51.2,37.2,34.6,28.7,28.5ppm。
实施例12：(2R,3R)-3-(4-溴苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000221
(A)取10mL干净小试管，加入5.5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-4-溴硝基烯烃(0.3mmol，0.068g)，手性方酸催化剂XII(0.06mmol，0.027g)，溶剂乙腈(0.1mL)，-20℃反应0.1h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含有中间体化合物12-A的混合物(0.11g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物12-A的混合物(其中含12-A物质的量0.3mmol，总质量0.11g)中，再加入碘化钾(0.1mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.2mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:70混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.082g，75％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.52-7.50(m,2H),7.11-7.08(m,2H),5.94(d,J＝2.0Hz,1H),4.58(s,1H),2.82-2.59(m,2H),2.36-2.28(dd,J1＝23Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.21(d,J＝2.0Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.9,175.2,135.9,132.4(×2),128.7(×2),122.5,114.7,110.8,52.5,51.2,37.2,34.6,28.7,28.5ppm。
实施例13：(2R,3R)-3-(3-硝基苯基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000231
(A)取10mL干净小试管，加入5.5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-4-硝基硝基烯烃(0.3mmol，0.058g)，手性方酸催化剂XIII(0.1mmol，0.0463g)，溶剂乙腈(0.1mL)，-20℃反应0.1h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含有中间体化合物13-A的混合物(0.1g)
(B)在上一步得到的含有中间体化合物13A的混合物(其中含13-A物质的量0.3mmol，总质量0.1g)中，再加入碘化钾(0.1mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.2mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.063g，63％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.22-8.20(m,1H),8.03(t,J＝1.5Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),5.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.75(s,1H),2.76-2.66(m,2H),2.38-2.31(dd,J1＝20.5Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.9,175.9,148.8,138.9,133.6,130.4,126.6,121.7,114.3,110.3,52.5,51.1,37.2,34.7,28.8,28.5ppm。
实施例14：(2R,3R)-3-(2-呋喃基)-6,6-二甲基-2-硝基-3,5,6,7-四氢呋喃-4(2H)-酮；
Figure BDA0001285216520000241
(A)取10mL干净小试管，加入5.5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.042g)，(E)-2-呋喃硝基烯烃(0.3mmol，0.43g)，手性方酸催化剂X(0.1mmol，0.0547g)，溶剂乙腈(0.1mL)，-20℃反应0.1h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含中间体化合物14-A的混合物(0.085g)。
(B)在上一步得到的含中间体化合物14-A的混合物(其中含14-A物质的量0.3mmol，总质量0.085g)中，再加入碘化钾(0.1mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.2mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:2混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.063g，63％yield，87％ee，97:3dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.39-7.38(dd,J1＝2.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),6.36-6.34(dd,J1＝3.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),6.24(d,J＝3.0Hz,1H),6.12(d,J＝2.0Hz,1H),4.75(s,1H),2.69-2.65(m,2H),2.37-2.29(dd,J1＝22.5Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.9,175.7,148.7,143.0,112.5,111.0,108.6,108.3,51.2,46.7,37.2,34.6,28.8,28.1ppm。
实施例15：1-((4R,5R)-2-甲基-5-硝基-4-苯基-3-甲酰基-4,5-二氢呋喃；
Figure BDA0001285216520000251
(A)取10mL干净小试管，加入5.5-二甲基-1,3-环己二酮(0.3mmol，0.03g)，(E)-硝基烯烃(0.3mmol，0.045g)，手性方酸催化剂X(0.1mmol，0.0547g)，溶剂乙腈(1mL)，-20℃反应0.1h后，通过TLC检测原料完全反应完后，蒸馏移除溶剂后，得到含中间体化合物15-A的混合物(0.075g)
(B)在上一步得到的含中间体化合物15-A的混合物(其中含15-A物质的量0.3mmol，总质量0.075g)中，再加入碘化钾(0.3mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.3mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0415g，56％yield，99％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.43-7.35(m,3H),7.28-7.25(m,2H),5.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.67(s,1H),2.56(d,J＝1.5Hz,3H),2.05(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.1,166.9,137.5,129.5(×2),128.7,127.1(×2),115.6,109.5,56.3,29.8,14.5ppm。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：
(A)将式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示硝基烯烃类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂A混合，在-20～60℃下反应完全，反应结束后，将反应液蒸除溶剂得到含有式(IV)所示的化合物的混合物；所述的式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示硝基烯烃类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1～6.67:0.167～0.33；
所述的手性方酸催化剂选自式(V)～(XIII)所示化合物之一：
Figure FDA0002214142990000011
(B)向步骤(A)制得的含有式(IV)所示化合物的混合物中加入碘源添加剂、碱性物质和有机溶剂B，在-20～60℃下反应完全，反应结束后，经后处理得到式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物；所述的含有式(IV)所示化合物的混合物中式(IV)所示化合物的理论物质的量与碘源添加剂、碱性物质的物质的量之比为1:0.33～6.67:0.67～6.67；
所述的碘源添加剂为碘化钾、碘化钠、碘化铜、碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质、碘化氢或醋酸碘苯；所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、三乙烯二胺、二乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾或正丁基锂；
Figure FDA0002214142990000021
式(I)、式(II)式(III)或式(IV)中，
所述的R1、R2各自独立为氢或甲基；所述的R3为为苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-呋喃基。
2.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(A)和步骤(B)中，所述的有机溶剂A、B各自独立为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。
3.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(A)中，所述有机溶剂A的体积用量以式(II)所示1,3-环己二酮类化合物的物质的量计为0.25～10mL/mmol。
4.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述有机溶剂B的体积用量以步骤(A)所得化合物(IV)的物质的量计为0.25～10mL/mmol。
5.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(A)中，所述的式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示硝基烯烃类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1:0.02。
6.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的含有式(IV)所示化合物的混合物中式(IV)所示化合物的理论物质的量与碘源添加剂、碱性物质的物质的量之比为1:1:1。
7.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的碘源添加剂为碘单质。
8.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于步骤(B)中，所述的碱性物质为碳酸钾。
9.如权利要求1所述的手性二氢呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于：步骤(B)中，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:2～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(I)所示的手性二氢呋喃类化合物。
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