CN109020987B - 一种手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法 - Google Patents

一种手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种如式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，所述的合成方法按如下步骤进行：将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂混合，在‑60～60℃下反应1～48h，得到式(IV)所示的化合物，向式(IV)所示化合物中加入碘源添加剂、碱，在‑60～60℃下反应1～48h，反应液经后处理得到式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物；本发明反应条件温和，产物收率高、选择性优异。

Description

一种手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法。
(二)背景技术
手性吡唑螺环类化合物大量存在于具有生物活性的天然产物和临床医药中，其具有广泛的生物活性，例如具有退热、保护神经、抗镇痛、抗细菌、抗真菌、抗炎症、抗肿瘤等作用。手性吡唑螺环类化合物常见结构有吡唑螺环戊烷、吡唑螺环己烷、吡唑螺环己酮、吡唑螺环己烯酮等，如：学名为4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-(5-羟基-2-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)-2,3-二氮杂螺环[4.4]壬-3-烯-1-酮的化合物A和学名为N-(3-异丁基-4-氧杂-2,3-二氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-8-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺的化合物B都是磷酸二酯酶PDE4抑制剂，一种含有吡唑螺环戊烷和吡唑螺环己烷的骨架的药物，它被广泛应用于治疗心衰、哮喘等疾病中，同时磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用；化合物C，Anti-microbial，学名为4-甲基2-苯基-2,3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1,8-二酮，一种吡唑环己酮骨架的药物，是有效的抗炎和抗微生物制剂，有利于伤口的缓慢愈合。
磷酸二酯酶PDE4抑制剂和Anti-microbial的分子结构式如下所示：
Figure BDA0001782357110000021
近十几年，有机小分子催化，特别是方酸催化在不对称合成领域中取得了很大成就。2008年，Rawal教授报道了用金鸡纳碱衍生的手性方酸催化剂催化乙酰丙酮和硝基烯烃类化合物的不对称Michael反应，取得了高达99％的收率和98％ee值的光学活性产物。2017年，Xia和Xu课题组报道了以金鸡纳碱类衍生的手性方酸催化剂和碘单质为媒介，利用1,3-环己二酮类化合物、4-羟基香豆素类化合物分别和吡唑烯酮类化合物的串联反应，为构建复杂手性分子方面提供了一种极好的合成手段。该方法需要用到当量的无机碱和碘单质，产生了较多的无机盐，增加了后处理成本。碘媒介法在提高反应效率，避免浪费和提高原子经济性等方面具有一定优势，特别是为一些复杂手性化合物的合成提供了一种全新的合成方法，具有广阔的发展空间。
(三)发明内容
本发明目的在于提供了一种手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的一种手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于，所述的合成方法包括(A)Michael反应和(B)环化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行：
(A)将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂A混合，在-60～60℃下反应1～48h，反应结束后，得到含式(IV)所示的化合物的混合物；所述的式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1～10:0.01～0.2；
(B)将步骤(A)制得的含式(IV)所示化合物的混合物脱除溶剂，然后加入碘源和碱性物质，在有机溶剂B中，在-60～60℃下反应1～48h，反应结束后，得到反应混合液,经后处理得到式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物；所述的碘源、碱性物质与式(IV)所示化合物的物质的量之比为0.05～10:0.5～10:1。
Figure BDA0001782357110000031
式(I)、式(III)和式(IV)中，
所述的R1、R2各自独立为C1～C20烷基、苯基、苄基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；
式(I)、式(II)和式(IV)中，
n为取代基的个数，n取1或2；
n为1时，所述的R3为3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3-乙氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴或5-硝基；
n为2时，所述的R3为3,5-二氯或3-溴-5-氯。
进一步，所述的R1为甲基、乙基、苯基；所述的R2为甲基、异丙基、苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3-溴苯基；n为1时，所述的R3为H、3-甲氧基、5-甲氧基、5-甲基、5-氟、3-氯或5-溴；n为2时，所述的R3为3,5-二氯或3-溴-5-氯。
本发明合成方法步骤(A)中，所述的手性方酸催化剂可选自式(V)～(X)所示的化合物之一，优选为式(VII)所示的化合物：
Figure BDA0001782357110000041
进一步，步骤(A)中，优选所述的式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂的投料物质的量之比为1:1:0.03。
本发明合成方法步骤(A)中，反应温度为-40℃，反应时间为48h。
进一步，步骤(B)中，所述的碘源为碘化钾、碘化钠、碘化铜、碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质、碘化氢或醋酸碘苯，优选为碘单质。
进一步，步骤(B)中，所述的碱性物质为乙酸钠、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙烯二胺、三乙胺或二氮杂二环，优选为碳酸钾。
再进一步，步骤(B)中，优选所述的碘源、碱性物质与式(IV)所示化合物的物质的量之比为1:1:1。
再进一步，步骤(A)和步骤(B)中，所述的有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲醇或乙醇，优选为氯仿。
进一步，步骤(A)中，所述有机溶剂A的体积用量以式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol，优选为10mL/mmol。
再进一步，步骤(B)中，所述的有机溶剂B的体积用量以式(II)所示的化合物的物质的量计为5～20mL/mmol，优选为10mL/mmol。
更进一步，本发明合成方法步骤(B)中，反应温度为室温，反应时间为2h。
再进一步，步骤(B)中，所述反应混合液后处理的方法为：反应结束后，反应混合液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:2～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物。
更进一步，所述的手性吡唑螺呋喃类化合物为式(Ia)所示的化合物：
Figure BDA0001782357110000051
式(Ia)中，R1、R2、R3的定义同式(I)。
更为具体的，所述的性吡唑螺呋喃类化合物为下列之一：
1)(2R,3S)-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
2)(2R,3S)-3'-乙基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
3)(2R,3S)-3-硝基甲基-1',3'-二苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
4)(2R,3S)-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-对甲基苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
5)(2R,3S)-1'-邻氯苯基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
6)(2R,3S)-1'-间溴苯基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
7)(2R,3S)-1',3'-二甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
8)(2R,3S)-1'-异丙基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
9)(2R,3S)-5-甲氧基-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
10)(2R,3S)-7-甲氧基-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
11)(2R,3S)-3',5-二甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
12)(2R,3S)-5-氟-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
13)(2R,3S)-5-氯-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
14)(2R,3S)-5-溴-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
15)(2R,3S)-5,7-二氯-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
16)(2R,3S)-7-溴-5-氯-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所述的不对称合成方法反应条件温和，产物收率高、选择性优异，适用于工业生产；
(2)本发明制备的手性手性吡唑螺呋喃类化合物具有手征性，可应用于有机合成、材料等领域；
(3)本发明的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应收率高、选择性好。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明的具体实施例中合成了如下所述的化合物：
1)(2R,3S)-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
2)(2R,3S)-3'-乙基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
3)(2R,3S)-3-硝基甲基-1',3'-二苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
4)(2R,3S)-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-对甲基苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
5)(2R,3S)-1'-邻氯苯基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
6)(2R,3S)-1'-间溴苯基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
7)(2R,3S)-1',3'-二甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
8)(2R,3S)-1'-异丙基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
9)(2R,3S)-5-甲氧基-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
10)(2R,3S)-7-甲氧基-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
11)(2R,3S)-3',5-二甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
12)(2R,3S)-5-氟-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
13)(2R,3S)-5-氯-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
14)(2R,3S)-5-溴-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
15)(2R,3S)-5,7-二氯-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
16)(2R,3S)-7-溴-5-氯-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
实施例1：(2R,3S)-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000091
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.2mmol，0.0348g)，手性方酸催化剂V(0.002mmol，0.0011g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，25℃反应6h后，得到含中间体化合物1-A的混合物；
(B)将含中间体化合物1-A的混合物脱除溶剂，加入碘化亚铜(0.076g，0.4mmol)，碳酸锂(0.4mmol，0.0296g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，25℃反应8h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0593g，88％yield，57％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.41(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(dd,J＝15.8,10.3Hz,1H),4.74(dd,J＝15.8,4.0Hz,1H),4.45(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),2.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.9,158.2,158.1,137.0,130.7,128.9(×2),125.9,124.5,122.6,122.3,119.3(×2),110.9,87.3,72.8,44.2,12.6ppm.
实施例2：(2R,3S)-3'-乙基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000101
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，5-乙基-2-苯基-吡唑啉酮(0.2mmol，0.0376g)，手性方酸催化剂VI(0.02mmol，0.0096g)，溶剂甲苯(2mL)，0℃反应24h后，得到含中间体化合物2-A的混合物；
(B)将含中间体化合物2-A的混合物脱除溶剂，再加入醋酸碘苯(0.8mmol，0.2576g)，碳酸钠(0.2mmol，0.0212g)，溶剂甲苯(2mL)，25℃反应1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0604g，86％yield，78％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.86-7.84(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),5.33(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),4.74(dd,J＝15.7,4.2Hz,1H),4.46(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),2.54-2.35(m,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.9,161.8,158.3,137.3,130.8,128.9(×2),125.7,124.5,122.6,122.3,119.3(×2),111.0,87.5,73.0,44.4,20.5,9.2ppm。
实施例3：(2R,3S)-3-硝基甲基-1',3'-二苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000111
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，2,5-二苯基-吡唑啉酮(0.2mmol，0.0472g)，手性方酸催化剂VII(0.04mmol，0.0246g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，-20℃反应20h后，得到含中间体化合物3-A的混合物；
(B)将含中间体化合物3-A的混合物脱除溶剂，再加入碘化氢(2mmol，0.256g)，碳酸钾(0.1mmol，0.0614g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0599g，75％yield，84％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.97-7.95(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.49-7.46(m,3H),7.42-7.39(m,3H),7.30-7.27(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.09(m,2H),5.36(dd,J＝15.6,10.6Hz,1H),4.85(dd,J＝15.6,4.0Hz,1H),4.70(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.1,158.3,156.3,137.1,131.2,130.8,129.1(×2),129.0(×2),128.6,126.6(×2),126.0,124.4,122.6,122.5,119.5(×2),111.2,88.0,73.1,45.8ppm。
实施例4：(2R,3S)-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-对甲基苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000121
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，5-甲基-2-对甲基苯基(2mmol，0.376g)，手性方酸催化剂VIII(0.04mmol，0.0252g)，溶剂乙腈(4mL)，-30℃反应35h后，得到含中间体化合物4-A的混合物；
(B)将含中间体化合物4-A的混合物脱除溶剂，再加入四丁基碘化铵(0.5mmol，0.1845g)，碳酸铯(1mmol，0.326g)，溶剂乙腈(4mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0388g，55％yield，75％ee，>99:1dr)，1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.69-7.67(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.22(t,J＝8.7Hz,3H),7.07-7.04(m,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.33(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),4.73(dd,J＝15.7,4.2Hz,1H),4.43(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.6,158.3,157.8,135.6,134.7,130.8,129.5(×2),124.5,122.6,122.5,119.4(×2),111.0,87.3,72.9,44.2,21.0,12.7ppm。
实施例5：(2R,3S)-1'-邻氯苯基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000131
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，5-甲基-2-邻氯苯基(0.6mmol，0.1248g)，手性方酸催化剂IX(0.02mmol，0.0102g)，溶剂甲醇(2mL)，10℃反应40h后，得到含中间体化合物5-A的混合物；
(B)将含中间体化合物5-A的混合物脱除溶剂，再加入碘单质(0.01mmol，0.0026g)，乙酸钠(0.2mmol，0.0164g)，溶剂氯仿(1mL)，10℃反应10h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0319g，43％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.55-7.50(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.35-7.32(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(dd,J＝15.8,9.9Hz,1H),4.77(dd,J＝15.8,4.5Hz,1H),4.51(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.4,158.3,158.0,133.7,131.8,130.8,130.5,130.2,128.6,127.7,124.5,122.6,122.5,111.1,86.2,73.0,44.1,12.7ppm。
实施例6：(2R,3S)-1'-间溴苯基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000141
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，5-甲基-2-间溴苯基-吡唑啉酮(0.2mmol，0.0504g)，手性方酸催化剂X(0.006mmol，0.0039g)，溶剂二氯甲烷(2mL)，-40℃反应48h后，得到含中间体化合物6-A的混合物；
(B)将含中间体化合物6-A的混合物脱除溶剂，加入碘单质(0.2mmol，0.0508g)，碳酸钾(0.2mmol，0.0276g)，溶剂二氯甲烷(2mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0606g，73％yield，93％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.04(t,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.83(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),4.73(dd,J＝15.8,4.0Hz,1H),4.43(dd,J＝10.4,3.9Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.8,158.3,158.2,138.3,130.9,130.3,128.6,124.5,122.7,122.6,122.2,121.8,117.3,111.0,87.2,72.7,44.3,12.7ppm.
实施例7：(2R,3S)-1',3'-二甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000151
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，2，5-二甲基-吡唑啉酮(2mmol，0.404g)，手性方酸催化剂V(0.01mmol，0.0053g)，溶剂乙腈(4mL)，20℃反应15h后，得到含中间体化合物7-A的混合物；
(B)将含中间体化合物7-A的混合物脱除溶剂，再加入四丁基碘化铵(0.5mmol，0.1845g)，三乙烯二胺(2mmol，0.224g)，溶剂乙腈(4mL)，60℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0263g，58％yield，86％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),5.27(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),4.68(dd,J＝15.7,4.2Hz,1H),4.35(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.02(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.4,158.4,157.2,130.7,124.5,122.5,122.4,111.0,86.2,73.0,43.8,31.3,12.5ppm。
实施例8：(2R,3S)-1'-异丙基-3'-甲基-3-硝基甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000161
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，2-异丙基-5-甲基-吡唑啉酮(0.4mmol，0.0280g)，手性方酸催化剂VI(0.01mmol，0.0048g)，溶剂1,2-二氯乙烷(3mL)，-40℃反应48h后，得到含中间体化合物8-A的混合物；
(B)将含中间体化合物8-A的混合物脱除溶剂，再加入碘化钾(0.3mmol，0.0498g)，三乙胺(1mmol，0.101g)，溶剂1,2-二氯乙烷(3mL)，-40℃反应48h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0321g，53％yield，90％ee，>99:1dr)，1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.33-7.28(m,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),5.34(dd,J＝15.8,10.3Hz,1H),4.66(dd,J＝15.8,3.9Hz,1H),4.41-4.29(m,2H),2.03(s,3H),1.32(dd,J＝13.2,6.7Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.2,158.5,156.9,130.6,124.4,122.6,122.4,111.0,87.0,72.9,45.6,43.7,20.3,20.1,12.6ppm。
实施例9：(2R,3S)-5-甲氧基-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000171
(A)取10mL干净小试管，加入5-甲氧基-邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.039g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.2mmol，0.0348g)，手性方酸催化剂VIII(0.04mmol，0.024g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，20℃反应20h后，得到含中间体化合物9-A的混合物；
(B)将含中间体化合物9-A的混合物脱除溶剂，再加入四丁基碘化铵(0.2mmol，0.0738g)，二氮杂二环(0.1mmol，0.152g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，20℃反应20h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0455g，63％yield，79％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.97-7.95(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.49-7.46(m,3H),7.42-7.39(m,3H),7.30-7.27(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.09(m,2H),5.36(dd,J＝15.6,10.6Hz,1H),4.85(dd,J＝15.6,4.0Hz,1H),4.70(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.8,158.0,155.6,152.1,137.1,128.9(×2),125.8,123.3,119.3(×2),115.8,111.2,110.4,87.6,72.8,56.1,44.6,12.7ppm。
实施例10：(2R,3S)-7-甲氧基-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000181
(A)取10mL干净小试管，加入3-甲氧基-邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.039g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.4mmol，0.0696g)，手性方酸催化剂VIII(0.006mmol，0.0038g)，溶剂甲苯(1mL)，25℃反应20h后，得到含中间体化合物10-A的混合物；
(B)将含中间体化合物10-A的混合物脱除溶剂，再加入碘化氢(2mmol，0.256g)，碳酸铯(0.01mmol，0.0033g)，溶剂甲苯(1mL)，25℃反应5h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0361g，49％yield，47％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83-7.80(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.25-7.22(m,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),5.33(dd,J＝15.7,10.0Hz,1H),4.72(dd,J＝15.7,4.3Hz,1H),4.39(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H),3.80(s,3H),2.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.8,158.0,155.6,152.1,137.1,128.9(×2),125.8,123.3,119.3(×2),115.8,111.2,110.4,87.6,72.8,56.1,44.6,12.7ppm。
实施例11：(2R,3S)-3',5-二甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000191
(A)取10mL干净小试管，加入5-甲基-邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.0358g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.2mmol，0.0348g)，手性方酸催化剂IX(0.01mmol，0.0051g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，-30℃反应40h后，得到含中间体化合物11-A的混合物；
(B)将含中间体化合物11-A的混合物脱除溶剂，再加入碘单质(0.1mmol，0.0106g)乙酸钠(0.4mmol，0.0328g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，25℃反应4h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0625g，89％yield，63％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83-7.80(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.13-7.11(m,1H),7.00(s,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.32(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),4.72(dd,J＝15.7,4.2Hz,1H),4.39(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),2.35(s,3H),2.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.9,158.0,156.3,137.2,132.3,131.3,128.9(×2),125.8,124.9,122.4,119.3(×2),110.6,87.4,73.0,44.3,20.8,12.7ppm。
实施例12：(2R,3S)-5-氟-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000201
(A)取10mL干净小试管，加入5-氟-邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.0366g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.5mmol，0.0870g)，手性方酸催化剂X(0.002mmol，0.0012g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，-40℃反应48h后，得到含中间体化合物12-A的混合物；
(B)将含中间体化合物12-A的混合物脱除溶剂，加入碘单质(0.2mmol，0.0508g)，碳酸钾(0.2mmol，0.0276g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0596g，84％yield，90％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82-7.79(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.06-7.02(m,1H),6.95-6.92(m,2H),5.33(dd,J＝15.7,10.0Hz,1H),4.71(dd,J＝15.7,4.3Hz,1H),4.43(dd,J＝10.1,4.4Hz,1H),2.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.4,159.3,157.5(d,1JC-F＝20.1Hz),154.2(d,4JC-F＝1.4Hz),137.0,129.0(×2),125.9,123.8(d,2JC-F＝8.6Hz),119.2(×2),117.4(d,3JC-F＝24.2Hz),111.8(d,3JC-F＝25.6Hz),111.5(d,2JC-F＝8.5Hz),87.9,72.6,44.2,12.7ppm.
实施例13：(2R,3S)-5-氯-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000211
(A)取10mL干净小试管，加入5-氯-邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.2mmol，0.0348g)，手性方酸催化剂V(0.006mmol，0.0032g)，溶剂氯仿(2mL)，5℃反应6h后，得到含中间体化合物13-A的混合物；
(B)将含中间体化合物13-A的混合物脱除溶剂，再加入碘单质(0.04mmol，0.0102g)，三乙烯二胺(0.4mmol，0.0672g)，溶剂甲苯(2mL)，5℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0558g，75％yield，66％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82-7.79(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.20(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),5.34(dd,J＝15.8,10.1Hz,1H),4.72(dd,J＝15.8,4.3Hz,1H),4.43(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),2.16(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ167.3,157.4,157.0,137.0,130.9,129.0(×2),127.7,126.0,124.7,124.4,119.3(×2),112.0,87.8,72.6,44.0,12.7ppm。
实施例14：(2R,3S)-5-溴-3'-甲基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000221
(A)取10mL干净小试管，加入5-溴-邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.0486g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(2mmol，0.348g)，手性方酸催化剂VI(0.01mmol，0.0048g)，溶剂氯仿(4mL)，-60℃反应48h后，得到含中间体化合物14-A的混合物；
(B)将含中间体化合物14-A的混合物脱除溶剂，再加入四丁基碘化铵(0.5mmol，0.1845g)，三乙胺(0.16mmol，0.0162g)，溶剂氯仿(4mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0489g，59％yield，96％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83-7.78(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.34(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),5.34(dd,J＝15.8,10.1Hz,1H),4.72(dd,J＝15.8,4.2Hz,1H),4.44(dd,J＝10.1,4.1Hz,1H),2.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.2,157.5,157.3,137.0,133.8,129.0(×2),127.6,126.0,124.9,119.3(×2),114.6,112.6,87.8,72.6,43.9,12.7ppm。
实施例15：(2R,3S)-3'-异丙基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000231
(A)取10mL干净小试管，加入3,5-二氯-邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.0466g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.4mmol，0.0696g)，手性方酸催化剂IX(0.01mmol，0.0051g)，溶剂1,2-二氯乙烷(3mL)，20℃反应12h后，得到含中间体化合物15-A的混合物；
(B)将含中间体化合物15-A的混合物脱除溶剂，再加入碘化钾(0.3mmol，0.0498g)，二氮杂二环(2mmol，0.304g)，溶剂1,2-二氯乙烷(3mL)，20℃反应8h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0497g，61％yield，47％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.81-7.78(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.09(d,J＝1.0Hz,1H),5.35(dd,J＝15.8,10.1Hz,1H),4.73(dd,J＝15.8,4.3Hz,1H),4.50(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),2.18(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6,156.7,153.3,136.9,130.9,129.0(×2),128.1,126.1,125.5,123.1,119.3(×2),117.3,88.0,72.3,44.4,12.7ppm。
实施例16：(2R,3S)-3'-环丙基-3-硝基甲基-1'-苯基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡唑]-5'(1'H)-酮；
Figure BDA0001782357110000241
(A)取10mL干净小试管，加入邻羟基硝基烯烃(0.2mmol，0.033g)，5-甲基-2-苯基-吡唑啉酮(0.4mmol，0.0696g)，手性方酸催化剂IX(0.002mmol，0.0009g)，溶剂四氢呋喃(1mL)，60℃反应1h后，得到含中间体化合物16-A的混合物；
(B)将含中间体化合物16-A的混合物脱除溶剂，再加入碘单质(0.01mmol，0.0025g)，碳酸锂(0.1mmol，0.0074g)，溶剂四氢呋喃(1mL)，60℃反应1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0537g，74％yield，48％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.1Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(dd,J＝15.6,10.2Hz,1H),4.76(dd,J＝15.6,4.1Hz,1H),4.68(dd,J＝10.2,4.1Hz,1H),1.54-1.48(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.15-1.08(m,1H),1.06-0.98(m,1H),0.97-0.90(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.8,162.9,158.6,137.3,130.7,128.9(×2),125.7,124.4,122.7,122.5,119.2(×2),111.0,87.6,73.0,44.7,9.9,7.8,7.0ppm。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于，所述的制备方法按如下步骤进行：
(A)将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂A混合，在-60～60℃下反应1～48h，反应结束后，得到含式(IV)所示的化合物的混合物；所述的式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1～10:0.01～0.2；步骤(A)中所述的手性方酸催化剂选自式(V)～(X)所示化合物之一：
Figure FDA0002755511810000011
(B)向步骤(A)制得的含式(IV)所示的化合物的混合物脱除溶剂，然后加入碘源和碱性物质，在有机溶剂B中，在-60～60℃下反应1～48h，反应结束后，得到反应混合液,经后处理得到式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物；所述的碘源、碱性物质与式(IV)所示化合物的物质的量之比为0.05～10:0.5～10:1；步骤(B)中，所述的碘源为碘化钾、碘化钠、碘化铜、碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质、碘化氢或醋酸碘苯；
Figure FDA0002755511810000021
式(I)、式(III)和式(IV)中，
所述的R1、R2各自独立为C1～C20烷基、苯基、苄基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；式(I)、式(II)和式(IV)中，
所述的R3为H、3-甲氧基、4-甲氧基、5-甲氧基、3-乙氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴或5-硝基或者所述的R3为3,5-二氯或3-溴-5-氯。
2.如权利要求1所述的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于：所述的R1为甲基、乙基或苯基；所述的R2为甲基、异丙基、苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3-溴苯基；所述的R3为H、3-甲氧基、5-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴；或者所述的R3为3,5-二氯或3-溴-5-氯。
3.如权利要求1所述的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的碘源为碘单质。
4.如权利要求1所述的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的碱性物质为乙酸钠、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙烯二胺、三乙胺或二氮杂二环。
5.如权利要求1所述的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于：步骤(A)或步骤(B)中，所述的有机溶剂A或有机溶剂B各自独立为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲醇或乙醇。
6.如权利要求1所述的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于：步骤(A)，所述有机溶剂的体积用量以式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
7.如权利要求1所述的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于：步骤(B)中，所述的有机溶剂B的体积用量以式(II)所示的化合物的物质的量计为5～20mL/mmol。
8.如权利要求1所述的手性吡唑螺呋喃类化合物的碘媒介制备方法，其特征在于步骤(B)中，所述反应混合液后处理的方法为：反应结束后，反应混合液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:2～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物。
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