CN109160911A - 一种奈比洛尔的制备方法 - Google Patents

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徐萌
张敏华
蒋信义
徐军
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Abstract

本发明涉及奈比洛尔技术领域，且公开了一种奈比洛尔的制备方法，包括以下步骤：1)化合物(S)‑色满酸、(R)‑色满酸或(±)‑色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯，醇为C1‑C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为‑15℃‑25℃，优选为0℃，反应时间为0.5‑5小时，优选为1.5小时，酸为盐酸或硫酸。该奈比洛尔的制备方法，通过此种方法制备，具有反应步骤少、操作方便、副产物少和产率高等优点，且所用的原料具有价格低廉，易采用购的优点，与现有的采用的有机金属锂等化合物相比，降低了生产成本，有利于工业化应用。

Description

一种奈比洛尔的制备方法
技术领域
本发明涉及奈比洛尔技术领域，具体为一种奈比洛尔的制备方法。
背景技术
盐酸奈必洛尔，化学名为α，α′-[亚胺双(亚甲基)双(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇)]盐酸盐，由美国Johnson&Johnson公司研发，1997年首次在德国和荷兰上市，用于治疗原发性高血压，片剂商品名Nebilet，本品是兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，疗效显著、服用方便、不良反应小，奈必洛尔结构式具有四个手性碳原子，共有10个异构体，其中(S，R，R，R)具有很好的受体阻滞性能，而另一构型(R，S，S，S)的异构体虽然没有药物活性但是对于控制NO的释放却有较好的效果，因此，现在的市售药品中，仍然是外消旋体。
传统的奈比洛尔的制作过程中，反应路线长，收率较低，且价格昂贵，生产成本较高，因此为了解决此类问题在此提出了一种奈比洛尔的制备方法。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种奈比洛尔的制备方法，具备效率高等优点，解决了传统的奈比洛尔的制作过程中，反应路线长，收率较低，且价格昂贵，生产成本较高的问题。
(二)技术方案
为实现上述效率高的目的，本发明提供如下技术方案：一种奈比洛尔的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，醇为C1-C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为-15℃-25℃，优选为0℃，反应时间为0.5-5小时，优选为1.5小时，酸为盐酸或硫酸，其中，酸的用量为化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸质量的1％-10％；
2)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式化合物卤甲烷进行反应，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物，有机溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃，有机溶剂的用量按每1g式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯计算为1～10ml，碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺基锂、氨基钠，碱与式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯的摩尔比值为1∶1～10；
3)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的摩尔比值为1∶1～10，化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的反应温度为0℃～-100°；
4)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸与醇进行酯化反应后的反应混合物减压浓缩除去过量的有机溶剂，然后先加入80ml乙酸乙酯后转移到分液漏斗中再加入50ml冰水和10ml饱和食盐水，然后再用10ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×4饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥(过夜)浓缩后得油状物41.5g；
5)将化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，与化合物卤甲烷进行反应后的反应混合物先用80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应PH＝7-8，然后减压浓缩除去有机溶剂，用40ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在温度为40℃浓缩全干，然后加入10ml无水乙醇放入冰箱冷冻，半小时后可选择地加入晶种，10分钟后有晶体析出，等充分结晶后过滤得到8.4g晶体即为目标合成物。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种奈比洛尔的制备方法，具备以下有益效果：
该奈比洛尔的制备方法，通过此种方法制备，具有反应步骤少、操作方便、副产物少和产率高等优点，且所用的原料具有价格低廉，易采用购的优点，与现有的采用的有机金属锂等化合物相比，降低了生产成本，有利于工业化应用。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：一种奈比洛尔的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，醇为C1-C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为-15℃，优选为0℃，反应时间为0.5小时，优选为1.5小时，酸为盐酸或硫酸，其中，酸的用量为化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸质量的1％；
2)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式化合物卤甲烷进行反应，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物，有机溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃，有机溶剂的用量按每1g式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯计算为1～10ml，碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺基锂、氨基钠，碱与式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯的摩尔比值为1∶1；
3)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的摩尔比值为1∶1，化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的反应温度为0℃；
4)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸与醇进行酯化反应后的反应混合物减压浓缩除去过量的有机溶剂，然后先加入80ml乙酸乙酯后转移到分液漏斗中再加入50ml冰水和10ml饱和食盐水，然后再用10ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×4饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥(过夜)浓缩后得油状物41.5g；
5)将化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，与化合物卤甲烷进行反应后的反应混合物先用80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应PH＝7-8，然后减压浓缩除去有机溶剂，用40ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在温度为40℃浓缩全干，然后加入10ml无水乙醇放入冰箱冷冻，半小时后可选择地加入晶种，10分钟后有晶体析出，等充分结晶后过滤得到8.4g晶体即为目标合成物。
实施例二：一种奈比洛尔的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，醇为C1-C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为15℃，优选为0℃，反应时间为2.5小时，，酸为盐酸或硫酸，其中，酸的用量为化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸质量的1％-10％；
2)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式化合物卤甲烷进行反应，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物，有机溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃，有机溶剂的用量按每1g式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯计算为5ml，碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺基锂、氨基钠，碱与式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯的摩尔比值为1∶5；
3)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的摩尔比值为1∶5，化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的反应温度为50℃；
4)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸与醇进行酯化反应后的反应混合物减压浓缩除去过量的有机溶剂，然后先加入80ml乙酸乙酯后转移到分液漏斗中再加入50ml冰水和10ml饱和食盐水，然后再用10ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×4饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥(过夜)浓缩后得油状物41.5g；
5)将化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，与化合物卤甲烷进行反应后的反应混合物先用80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应PH＝7-8，然后减压浓缩除去有机溶剂，用40ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在温度为40℃浓缩全干，然后加入10ml无水乙醇放入冰箱冷冻，半小时后可选择地加入晶种，10分钟后有晶体析出，等充分结晶后过滤得到8.4g晶体即为目标合成物。
实施例三：一种奈比洛尔的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，醇为C1-C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为25℃，优选为0℃，反应时间为5小时，优选为1.5小时，酸为盐酸或硫酸，其中，酸的用量为化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸质量的10％；
2)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式化合物卤甲烷进行反应，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物，有机溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃，有机溶剂的用量按每1g式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯计算为1～10ml，碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺基锂、氨基钠，碱与式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯的摩尔比值为1∶10；
3)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的摩尔比值为1∶10，化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的反应温度为100℃；
4)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸与醇进行酯化反应后的反应混合物减压浓缩除去过量的有机溶剂，然后先加入80ml乙酸乙酯后转移到分液漏斗中再加入50ml冰水和10ml饱和食盐水，然后再用10ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×4饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥(过夜)浓缩后得油状物41.5g；
5)将化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，与化合物卤甲烷进行反应后的反应混合物先用80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应PH＝7-8，然后减压浓缩除去有机溶剂，用40ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在温度为40℃浓缩全干，然后加入10ml无水乙醇放入冰箱冷冻，半小时后可选择地加入晶种，10分钟后有晶体析出，等充分结晶后过滤得到8.4g晶体即为目标合成物。
本发明的有益效果是：该奈比洛尔的制备方法，通过此种方法制备，具有反应步骤少、操作方便、副产物少和产率高等优点，且所用的原料具有价格低廉，易采用购的优点，与现有的采用的有机金属锂等化合物相比，降低了生产成本，有利于工业化应用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.一种奈比洛尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，醇为C1-C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为-15℃-25℃，优选为0℃，反应时间为0.5-5小时，优选为1.5小时，酸为盐酸或硫酸，其中，酸的用量为化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸质量的1％-10％；
2)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式化合物卤甲烷进行反应，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物，有机溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃，有机溶剂的用量按每1g式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯计算为1～10ml，碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺基锂、氨基钠，碱与式化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯的摩尔比值为1∶1～10；
3)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的摩尔比值为1∶1～10，化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯和化合物卤甲烷的反应温度为0℃～-100°；
4)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸与醇进行酯化反应后的反应混合物减压浓缩除去过量的有机溶剂，然后先加入80ml乙酸乙酯后转移到分液漏斗中再加入50ml冰水和10ml饱和食盐水，然后再用10ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×4饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥(过夜)浓缩后得油状物41.5g；
5)将化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯，与化合物卤甲烷进行反应后的反应混合物先用80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应PH＝7-8，然后减压浓缩除去有机溶剂，用40ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在温度为40℃浓缩全干，然后加入10ml无水乙醇放入冰箱冷冻，半小时后可选择地加入晶种，10分钟后有晶体析出，等充分结晶后过滤得到8.4g晶体即为目标合成物。
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