CN1747735A

CN1747735A - S－10－羟基－10,11－二氢－卡马西平在治疗焦虑和双相情感障碍中的用途

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Publication number: CN1747735A
Application number: CN 200480003910
Authority: CN
Inventors: G·比尔波; J·F·克里恩; C·根奇; K·H·麦卡利斯特; M·施穆茨; A·瓦苏
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-02-17
Filing date: 2004-02-16
Publication date: 2006-03-15
Anticipated expiration: 2024-02-16
Also published as: GB0303613D0; CN100356923C

Abstract

本发明涉及式I化合物的外消旋物或上述外消旋物的药学上可接受的盐或者式I化合物的S－对映体或上述对映体的药学上可接受的盐在治疗焦虑或伴有潜在焦虑综合征的其他精神疾病或者在治疗情感及注意力障碍中的用途，该外消旋物由至少85％S－对映体且不超过15％R－对映体组成；本发明还涉及适于上述应用的药物组合物及包装，该包装包括上述药物组合物和说明书，说明书用于说明上述药物组合物治疗焦虑或伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病或者治疗情感及注意力障碍的用法。

Description

S-10-羟基-10，11-二氢-卡马西平在治疗焦虑和双相情感障碍中的用途

本发明涉及卡马西平衍生物的新药用用途。

更具体地讲，本发明涉及式I的卡马西平衍生物的外消旋物及它的药学上可接受的盐的新药用用途。

由文献[参见如Schuetz H.等，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]中已知外消旋利卡西平(MHD，式I，名称为10-羟基-10，11-二氢-卡马西平)，是抗癫痫药奥卡西平(Trileptal^)的主要代谢物并且可根据常用方法由奥卡西平来制备。已证明，外消旋物(式I)及它的两个纯对映体抗癫痫的功效相同。

根据本发明，令人惊奇地发现，在预防和治疗情感及注意力障碍、焦虑和伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病时，式I化合物的S-对映体较R-对映体明显更有效。

因此，本发明涉及式I化合物的外消旋物(由至少85％S-对映体且不超过15％R-对映体组成，下文中称为“外消旋物”)、纯S-对映体以及上述外消旋物或者对映体的药学上可接受的盐在治疗情感及注意力障碍、焦虑和伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病中的用途。

本发明的一个实施方案涉及式I化合物的S-对映体或它的药学上可接受的盐在治疗情感及注意力障碍、焦虑和伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病中的用途。

本文所用术语“情感及注意力障碍”包括但不限于抑郁或其他精神疾病，像单相或双相情感障碍，如躁狂-抑郁症、偏执性精神病(如躁狂)、经前焦虑、产后抑郁、绝经后抑郁、神经变性性抑郁症以及抑郁。

本文所用术语“焦虑或伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病”包括但不限于广泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后压力心理障碍症、强迫症以及停用精神刺激剂后伴发的恐慌和焦虑。

本发明药物可以用于治疗情感及注意力障碍，这一点可通过检定药物对精神运动刺激作用的反转实验来证明。具体来讲，可通过如下实施例所描述的Vogel冲突实验来证明。相关领域的技术人员完全能够选择另外的相关实验来证明这种作用。本发明药物在治疗上述疾病中的有效性可通过适当的临床研究来证明。适当的临床研究尤其是指在双相情感障碍的患者中或者伴有潜在焦虑症状的精神疾病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的平行研究。

如下实施例中所描述的Vogel冲突实验是检验精神病治疗药物(主要为抗焦虑和抗抑郁药物)作用的标准实验，因为各种抗焦虑药和抗抑郁药在该实验中都是有效的并且焦虑症状和其他精神疾病(如抑郁)之间共同发病的几率很高。在该实验中尤其是S-对映体的令人惊奇的特异性和高度有效性表明了药物治疗焦虑、抑郁和上述其他精神疾病的活性。

从Vogel冲突实验中所获得的结果清楚地表明，采用大剂量(200mg/kg)R-对映体还不如采用小剂量(50mg/kg)S-对映体的疗效，而外消旋物的效能/功效比是介于R-和S-对映体的效能/功效比之间。令人惊奇的发现，在抗惊厥方面三种化合物的效能是相同的，效能因子小于2。

当然，在治疗上述疾病时，适当的剂量应根据不同对映体的比例、患者、所治疗疾病、给药方式以及所治疗病情性质和严重程度的不同而变化。然而，一般而言，在动物中，当外消旋物或S-对映体的日剂量为每天每公斤动物体重约1-300mg时即可获得令人满意的结果。在大型哺乳动物(如人)中，外消旋物或S-对映体的日剂量为约10-约3000mg的根据本发明的化合物，方便地以每天四次给药。

外消旋物或对映体可通过任何常用的方法给药，如以片剂或胶囊形式口服，或者以注射溶液或混悬液形式肠胃外给药。

本发明也特别提供用于治疗情感及注意力障碍或焦虑或伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病的药物组合物，该药物组合物含有式I化合物的外消旋物或者所述外消旋物的药学上可接受的盐或者其S-对映体以及至少一种药物载体或稀释剂，上述外消旋物由至少51％S-对映体且不超过49％R-对映体组成，优选由至少85％S-对映体且不超过15％R-对映体组成。这些组合物可通过常用方法制备。

单位剂型可含有约2.5mg-约1000mg的外消旋物或S-对映体。

本发明还涉及式I化合物的外消旋物或S-对映体或者上述外消旋物或对映体的药学上可接受的盐在生产治疗情感及注意力障碍或焦虑或伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病的药物组合物中的用途。

本发明还提供治疗患有情感及注意力障碍患者的方法，该治疗方法包括给予上述患者治疗有效量的根据本发明的外消旋物或S-对映体或者上述外消旋物或对映体的药学上可接受的盐。

本发明还提供治疗患有焦虑或伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病患者的方法，该治疗方法包括给予上述患者治疗有效量的根据本发明的外消旋物或S-对映体或者上述外消旋物或对映体的药学上可接受的盐。

本发明的一个优选的实施方案涉及本发明的外消旋物或S-对映体在治疗双相情感障碍中的用途。

此外，本发明还提供含有药物组合物及说明书的包装，该药物组合物含有式I化合物的外消旋物或S-对映体或上述外消旋物或对映体的药学上可接受的盐以及至少一种药物载体或稀释剂，上述外消旋物由至少51％S-对映体且不超过49％R-对映体组成，优选由至少85％S-对映体且不超过15％R-对映体组成，说明书用于说明上述药物组合物治疗情感及注意力障碍或焦虑或伴有潜在焦虑症状的其他精神疾病的用法。

优选的外消旋物由至少95％S-对映体且不超过5％R-对映体组成，更优选由至少98％S-对映体且不超过2％R-对映体组成，最优选由至少99.5％S-对映体且不超过0.5％R-对映体组成。

可通过例如将式I化合物的纯对映体混合获得本发明外消旋物。可通过已知方法由外消旋物获得式I化合物的纯对映体。可通过非对映体盐的形成(例如可通过与对映体纯的手性酸形成盐)或者通过采用带有手性配体的层析底物进行层析(如HPLC)将外消旋物分离为它的对映体。

在本发明的一个实施方案中，根据如下实施例中所描述的方法制备式I化合物的纯对映体。

如下实施例仅用于说明本发明，而不是用于限制本发明的范围。

缩写词

Ac 乙酰基

aqu. 水溶液

dansyl 5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰基

Et 乙基

HPLC 高压液相柱层析

Me 甲基

NMR 核磁共振

RT 室温

THF 四氢呋喃

Ts 甲苯磺酰基

实施例

实施例1：将10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺对映选择性转移氢化为R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法

在23℃下，向溶于CH₂Cl₂(15ml)中的10-氧代-10，11-二氢-苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-p-甲基·异丙基苯，Aldrich，Switzerland)(8.8mg，0.0138mmol)的混合物内逐滴加入甲酸和NEt₃(5∶2，328mg∶289mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。将澄清溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂(20ml)稀释并用NaHCO₃水溶液中和。用盐水洗涤后在减压下浓缩溶液。将残留物通过硅胶快速层析(洗脱液为EtOAc与MeOH的混合物，6∶1)纯化，得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(经Chiracel OD的HPLC确定，对映体纯度(ee)＞99％)，保留时间：9.46分钟。[α]_D ^rt＝-195.3°(乙醇).¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献：Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量：254.291。

实施例2：将10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺对映选择性转移氢化为S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法

在23℃下，向溶于CH₂Cl₂(15ml)中的10-氧代-10，11-二氢-苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-p-甲基·异丙基苯)(11mg，0.0173mmol)混合物内分两次加入甲酸和NEt₃(5∶2，656mg∶578mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。然后加入甲酸(50μl)并将澄清溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂(20ml)稀释并用NaHCO₃水溶液中和。用盐水洗涤后在减压下浓缩溶液。将残留物通过硅胶快速层析(洗脱液为EtOAc与MeOH的混合物，6∶1)纯化，得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(经Chiracel OD的HPLC确定，对映体纯度(ee)＞99％)，保留时间：12.00分钟。[α]_D ^rt＝+196.6°(乙醇)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献：Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量：254.291。

备选方法：在23℃下，向溶于CH₂Cl₂(15ml)中的10-氧代-10，11-二氢-苯并[b，f]氮杂-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰-NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-p-甲基·异丙基苯)(8.5mg，0.012mmol)的混合物内逐滴加入甲酸和NEt₃(5∶2，328mg∶289mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。将澄清溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂(20ml)稀释并用NaHCO₃水溶液中和。用盐水洗涤后在减压下浓缩溶液。将残留物通过硅胶快速层析(洗脱液为EtOAc与MeOH的混合物，6∶1)纯化，得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。

实施例3：RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-p-甲基·异丙基苯)的制备

a)(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制备：在0℃下，向溶于THF中的(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)的溶液内逐滴加入丹磺酰氯(318mg，1.2mmol)的THF(2ml)溶液。在室温下搅拌16小时后，在真空中去除溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷(20ml)中。用NaHCO₃溶液(5ml)洗涤有机相，经Na₂SO₄干燥并过滤后去除溶剂。快速层析得到(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，为黄色油状物，真空干燥后结晶。M：445.59。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。

b)RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰NCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-p-甲基·异丙基苯)的制备：在80℃下，将溶于2-丙醇中的(S，S)-5-二甲基氨基-奈1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt₃(36mg，0.36mmol)和[RuCl₂(p-甲基·异丙基苯)]2(55mg，0.09mmol)溶液加热1小时。真空除去溶剂，用水(2ml)洗涤暗红色残留物。在真空中干燥固体并且可无需任何纯化进行使用。M：715.34。

实施例4：Vogel冲突实验

a)方法描述：该方法根据Vogel等在Psychopharmacologia 1971； 21：1-7所描述的方法进行，该方法可以检测抗焦虑以及相关精神活性。各种不同的抗焦虑药和抗抑郁药(如Fontana等，Psychopharmacology 1989；98(2)：157-62)增加了惩罚性饮水的次数(punished drinking)。

大鼠禁水48小时并分别置于底部由间隔1厘米的不锈钢栏(0.4cm)构成的透明树脂玻璃笼子(15×32×34cm)内。笼子的后壁由不透明的树脂玻璃构成便于隐蔽观察实验动物。在对面笼壁的中心部位距底部5厘米处放置一突入笼内的金属水嘴，该水嘴与电击发生器(Apelex：Type 011346)的一极相连。电击发生器的另一极连接到底部的金属栏上。对大鼠置之不理直至其发现水嘴。每当它饮水时，就会得到一个轻微的电击(1.7mA，1sec.)，两秒后它开始舔(lapping)。计算在3分钟内遭到的电击数(惩罚性饮水的次数)。每组研究15只大鼠。该实验是双盲的。实验前60分钟口服给予50、100和200mg/kg的化合物，并与溶媒对照组进行比较。在相同的实验条件下给予氯巴占(64mg/kg)作为参照物。所有化合物都在相同实验条件下评估并且都与相同的溶媒和参照物对照组进行比较。采用未配对史蒂特氏t检验(unpaired Student′s t tests)通过比较处理组和溶媒对照组对数据进行分析。

b)结果：观察结果如表1-3所示。这些结果清楚地表明，采用大剂量(200mg/kg)R-对映体还不如采用小剂量(50mg/kg)S-对映体更有效，而外消旋物的效能/功效比是介于R-和S-对映体的效能/功效比之间。另外，在所有实验剂量中，R-对映体的最大功效低于阳性对照(即氯巴占)的最大功效，而S-对映体的效能超过氯巴占的效能。

表1

在大鼠的Vogel冲突实验中外消旋物和氯巴占的作用

(每组15只大鼠)

M3(mg/kg)实验前60分钟口服	惩罚性饮水次数(电击数)
	惩罚性饮水次数(电击数)			平均值±标准误	p值	相对于对照组的变化％
	溶媒50100200	4.4±0.25.9±0.5^8.4±1.0^10.4±1.5^*	-0.0120.0010.001	平均值±标准误	p值	相对于对照组的变化％	-+34％+91％+136％
氯巴占64mg/kg实验前60分钟口服	溶媒50100200	4.4±0.25.9±0.5^8.4±1.0^10.4±1.5^*	-0.0120.0010.001	8.2±1.1^**	0.003	+86％	-+34％+91％+136％

史蒂特氏t检验：^*＝p＜0.05；^**＝p＜0.01；^***＝p＜0.001

表2

在大鼠的Vogel冲突实验中R-对映体和氯巴占的作用

(每组15只大鼠)

M4(mg/kg)实验前60分钟口服	惩罚性饮水次数(电击数)
	惩罚性饮水次数(电击数)			平均值±标准误差	p值	相对于对照组的变化％
	溶媒50100200	4.4±0.25.0±0.4NS5.5±0.5NS7.4±1.3^*	-0.2030.0880.033	平均值±标准误差	p值	相对于对照组的变化％	-+14％+25％+68％
氯巴占64mg/kg实验前60分钟口服	溶媒50100200	4.4±0.25.0±0.4NS5.5±0.5NS7.4±1.3^*	-0.2030.0880.033	8.2±1.1^**	0.003	+86％	-+14％+25％+68％

史蒂特氏t检验：NS＝不显著；^*＝p＜0.05；^**＝p＜0.01

表3

在大鼠的Vogel冲突实验中S-对映体和氯巴占的作用

(每组15只大鼠)

M5(mg/kg)实验前60分钟口服	惩罚性饮水次数(电击数)
	惩罚性饮水次数(电击数)			平均值±标准误差	p值	相对于对照组的变化％
	溶媒50100200	4.4±0.28.4±1.3^9.5±1.0^10.5±1.3^**	-0.0060.0000.000	平均值±标准误差	p值	相对于对照组的变化％	-+91％+116％+139％
氯巴占64mg/kg实验前60分钟口服	溶媒50100200	4.4±0.28.4±1.3^9.5±1.0^10.5±1.3^**	-0.0060.0000.000	8.2±1.1^**	0.003	+86％	-+91％+116％+139％

史蒂特氏t检验：^**＝p＜0.01；^***＝p＜0.001