CN1767834A - 10－羟基－10,11－二氢卡马西平衍生物用于治疗情感障碍的用途 - Google Patents

10－羟基－10,11－二氢卡马西平衍生物用于治疗情感障碍的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及情感障碍的治疗方法，包括维持治疗方法，该方法包括向所述个体施用、尤其是每20至28小时施用治疗有效量、尤其是量为约500至约3000mg的式(I)化合物，其中R1表示氢或C1－C3烷基羰基；涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗情感障碍的药物组合物中的用途；涉及一种组合，其包含：(a)式(I)化合物和(b)至少一种选自锂、双丙戊酸或其盐、常规抗精神病药、非常规抗精神病药、拉莫三嗪和抗抑郁药的化合物；并涉及这类组合在治疗情感障碍中的用途。

Description

10-羟基-10，11-二氢卡马西平衍生物用于治疗情感障碍的用途
本发明涉及10-羟基-10，11-二氢卡马西平衍生物的新药学用途和包含所述化合物的组合。
特别地，本发明涉及在需要这类治疗的个体中治疗情感障碍的方法，该方法包括向所述个体施用单独的或与本文中所述的其它治疗活性化合物组合的治疗有效量的式I化合物：
Figure A20048000914200051
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
其中R1为氢的式I化合物及其可药用盐的制备例如在US 3,637,661中有描述。该化合物-10-羟基-10，11-二氢-卡马西平—是抗癫痫药奥卡西平(Trileptal)的主要代谢产物，在文献中是公知的[参见例如Schuetz H等，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]。该化合物适合用于治疗心身失调、癫痫、三叉神经痛和脑性痉挛。
其中R1为C1-C3烷基羰基的式I化合物及其可药用盐的制备例如在US5,753,646中有描述。据描述，该化合物可有效对抗癫痫。
双相性精神障碍是一种慢性的且严重的病症，其困扰约1％的成年人。I型双相性精神障碍的特征是躁狂或“混合的”心境状态，其与不连续阶段的重症抑郁或情感正常交替出现。躁狂发作可表现为欢欣的心境、自高自大心境或易激心境，经常伴有活动过度、失眠、精神激动、强制语言和思维紊乱。思维紊乱通常可能是精神病程度的。在“混合的”心境状态中，躁狂和抑郁症状共存，患者在悲伤、易怒和欣快之间迅速变化。经常与这些发作相伴随的自尊膨胀和洞察力下降通常表现为判断力差，这导致在人际关系、职业或性方面的令人遗憾的行为。同样，该疾病的社会和经济影响也是深远的，患者的生活和各种关系受到损害；患者普遍存在自杀企图，其中10-15％导致致命结果。
目前可用的治疗具有很大的局限性。首先，尽管症状减轻，但是30-40％的躁狂患者的急性躁狂症状并未被大幅度减轻，甚至在治疗若干周后也是如此。此外，许多患者不能耐受目前可用的抗躁狂药所产生的不良事件，这些不良事件包括恶心、锥体束外症状(EPS)、体重增加、镇静作用、认知迟钝、疲劳和性功能障碍。确实，这些副作用可能部分是由于可用治疗中所观察到的高比例的不顺应性造成的。最终，使用多种药物必须伴随对潜在严重或致命性副作用的常规临床监测(例如，使用锂的肾和甲状腺毒性、使用丙戊酸盐的肝毒性和胰腺炎以及使用常规抗精神病药的急性锥体束外症状和迟发性运动障碍)。因此，需要新的治疗剂，该治疗剂应提供改进的安全性和耐受性，并且对双相性精神障碍中的躁狂期和抑郁期均有效。
根据本发明，现已惊奇地发现式I化合物和其可药用盐可用于治疗情感障碍，特别是双相性精神障碍。
因此，本发明提供了在需要这类治疗的个体中治疗情感障碍的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物：
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
此外，本发明还涉及在需要这类治疗的个体中治疗情感障碍、例如严重急性躁狂症或双相性精神障碍的方法，该方法包括每20至28小时向所述个体施用量为约500至约3000mg、优选750至2500mg或者在严重急性躁狂症的情况下1500至2500mg的式I化合物，其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
此外，本发明涉及在需要这类治疗的个体中维持治疗情感障碍的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物，其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
在一个实施方案中，本发明涉及在需要这类治疗的个体中维持治疗情感障碍的方法，该方法包括每20至28小时向所述个体施用约600至约2500mg、优选750至1250mg的式I化合物，其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
在本发明的一个优选实施方案中，R1表示氢。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1表示乙酰基。
特别地，本发明提供了一种新疗法，其在安全性和耐受性方面与现有治疗相比有改进，导致例如患者的接受性和顺应性增加。
式I化合物可构成手性化合物。就本发明的目的而言，本文所公开的手性化合物能够以外消旋物形式、以包含过量的一种对映体(例如S-10-羟基-10，11-二氢-卡马西平比R-10-羟基-10，11-二氢-卡马西平多)的混合物形式或以对映体纯的形式(例如，纯的S-10-羟基-10，11-二氢-卡马西平或纯的S-10-乙酰氧基-10，11-二氢-卡马西平)被应用。
式I化合物的纯对映体可以通过已知方法从相应的外消旋物获得。外消旋物可以通过形成非对映体盐、例如通过与对映体纯的手性酸成盐或使用含有手性配体的色谱底物通过色谱法、例如HPLC而被分离成对映体。
在本发明的一个实施方案中，其中R1表示氢的式I化合物的纯对映体通过实施例中所述的方法制备。
其中R1表示C1-C3烷基羰基的式I化合物的纯对映体可以例如通过US5,753,646或WO 02/09257中所述的方法制备。
本文所用的术语“对映体纯的形式”意指手性化合物几乎不含其对映体，即手性化合物样品包含小于约5重量％、优选小于约2重量％、更优选小于约0.5重量％的其对映体。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物的用途，其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基，尤其是乙酰基，其中该化合物以对映体富集的形式或对映体纯的形式被应用。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R1表示氢的式I化合物以外消旋物、即两种对映体的1∶1混合物形式被应用。
本文所用的术语“情感障碍”包括但不限于单-和双相性抑郁症、双相性精神障碍、经前焦虑症、产后抑郁症、绝经后抑郁症、与神经变性有关的抑郁症状以及停止使用精神兴奋药后出现的抑郁症、需要行为稳定化的精神病状态例如躁狂、精神分裂症和过度心境不稳。本发明的一个优选实施方案涉及I型双相性精神障碍的躁狂发作的治疗。本发明的另一个优选实施方案涉及具有快速周期性变化(cycling)史、具有精神病特征、欣快性躁狂或焦虑性躁狂的患者的急性躁狂的治疗。本发明的另一方面是躁狂症状的治疗。
“每20至28小时”施用意指优选每22至26小时、更优选约每24小时施用。
式I化合物的药理学活性可以例如在临床研究中证明。这类临床研究优选是在300至500名、例如400、430或450名具有情感障碍的患者中进行的随机、双盲临床研究，包括以750至2500mg的总日剂量施用其中R1为氢的式I化合物。在这类研究中，其中R1为氢的式I化合物可以例如以剂量强度为125mg、250mg和500mg的口服片剂形式被应用。对情感障碍的有益作用可直接通过这些研究的结果或通过本领域技术人员已知的研究设计的改变来确定。有效性可以例如通过杨氏躁狂量表(Young Mania Rating Scale，Y-MRS)总分从基线至第6周的变化来测定。这类方案特别适合用于证明使用其中R1为氢的式I化合物进行治疗对各种双相性精神障碍患者(快速周期性变化/非快速周期性变化，有/无精神病特征，混合的/欣快性躁狂)的有效性。
式I化合物在治疗情感障碍中的活性也可以例如在适于检测有潜在行为去抑制和/或社会取向作用的药物的试验中证实，所述的行为去抑制和/或社会取向作用被认为与从社交退缩、抑郁症的主要特征和相关精神病学病症中的康复有关。例如，药物对入侵小鼠的社交退缩的作用可以用Triangle，1982，21：95-105和J.Clin.Psychiatry，1994，55：9(增刊B)4-7中所述的基本方法评价。
此外，式I化合物在治疗情感障碍中的活性可以在Vogel冲突试验中证明。Vogel冲突试验是检测精神病药物、主要是抗焦虑药和抗抑郁药的作用的标准试验，因为各类抗焦虑药和抗抑郁药在该试验中均有效，并且因为焦虑状态和其它精神病例如抑郁症之间存在高的共同发病性。因此，式I化合物在该试验中的令人惊奇的高有效性表明了其在以上所定义的抑郁症或其它情感障碍中的药物活性。
该化合物可以以任何常规方式施用，例如口服施用，如以片剂或胶囊剂形式口服施用，或者胃肠外施用，如以注射溶液或混悬液形式胃肠外施用。
本发明还提供了用于治疗情感障碍的药物组合物，其包含该化合物和至少一种药用载体或稀释剂。该组合物可用常规方法制备。
本发明还提供了式I化合物在制备治疗情感障碍的药物组合物中的用途。
就治疗与情感障碍相关的病症而言，适当的剂量当然将根据例如接受者、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而变化。在较大的哺乳动物例如人中，适用的日剂量为以上所给出的范围，该日剂量可以方便地例如以每天不超过4次的分剂量被施用。
单位剂量形式可以含有例如约2.5mg至约1000mg化合物，优选约300或600mg。
就情感障碍的治疗而言，式I化合物可以被单独施用或者与至少一种选自锂、丙戊酸钠盐、常规抗精神病药、非常规抗精神病药、拉莫三嗪和抗抑郁药的化合物组合施用，其中在每种情况下各活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，并且任选地存在至少一种可药用载体。
本文所用的术语“锂”包括但不限于乙酸锂、碳酸锂、氯化锂、柠檬酸锂和硫酸锂。
本文所用的术语“常规抗精神病药”包括但不限于氟哌啶醇和氟奋乃静。
本文所用的术语“非常规抗精神病药”包括但不限于奥氮平、喹噻平、利哌利酮和阿立哌唑。
本文所用的术语“抗抑郁药”包括但不限于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。适合本发明的SSRI尤其选自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀和依他普仑。
乙酸锂可以例如以其市售形式、如商标为QuilonormTM的市售形式施用。碳酸锂可以例如以其市售形式、如商标为EskalithTM的市售形式施用。柠檬酸锂可以例如以其市售形式、如商标为LitarexTM的市售形式施用。硫酸锂可以例如以其市售形式、如商标为Lithium-DurilesTM的市售形式施用。丙戊酸钠盐可以例如以其市售形式、如商标为Divalproex SodiumTM的市售形式施用。氟哌啶醇可以例如以其市售形式、如商标为Haloperidol STADATM的市售形式施用。氟奋乃静可以例如以其市售的二盐酸盐形式、如商标为ProlixinTM的市售形式施用。拉莫三嗪可以例如以其市售形式、如商标为LamictalTM的市售形式施用。奥氮平可以例如以其市售形式、如商标为ZyprexaTM的市售形式施用。利哌利酮可以例如以其市售形式、如商标为RisperdalTM的市售形式施用。阿立哌唑可以例如以其市售形式、如商标为AbilifyTM的市售形式施用或以US 5,006,528中所述的任何形式施用，将其引入本文作为参考。喹噻平可以例如以其市售形式、如商标为SeroquelTM的市售形式施用。氟西汀可以例如以其市售的盐酸盐形式、如商标为ProzacTM的市售形式施用。氟伏沙明可以以游离碱形式或以马来酸盐形式、例如以其市售形式、如商标为FevarinTM、LuvoxTM、FaverinTM或DepromelTM的市售形式施用。帕罗西汀可以例如以其市售形式、如商标为PaxilTM的市售形式施用。依他普仑可以以游离碱形式或草酸盐或丙酸盐形式、例如以其市售形式、如商标为LexaproTM的市售形式施用。
以代码号、通用名或商标名定义的活性物质的结构可以由现行版本的标准汇编“The Merck Index”或由数据库、例如Patents International(如IMS WorldPublication)获得。其中的相应内容在此引入作为参考。例如，舍曲林可以如Pfizer的US 4,536,518中所公开的那样制备。
本文所公开的组合的药理学活性可以例如在临床研究中证明。这类临床研究优选是在具有情感障碍的患者中进行的随机、双盲临床研究。这类研究特别是证明本文所公开的组合中活性成分的协同作用。对情感障碍的有益作用可直接通过这些研究的结果或通过本领域技术人员已知的研究设计的改变来确定。该研究特别适合用于比较使用各活性成分的单一药物治疗的效果与本文所公开的组合的效果。有效性可以例如通过杨氏躁狂量表(Y-MRS)总分从基线至第6周的变化来测定。
一种适合的临床研究设计是例如组合研究，在该研究中其中R1为氢的式I化合物与锂或奥氮平组合使用。该方案特别适合用于证明使用其中R1为氢的式I化合物+锂或奥氮平的治疗与锂或奥氮平单一药物治疗相比对各种双相性精神障碍患者(快速周期性变化/非快速周期性变化，有/无精神病特征，混合的/欣快性躁狂)的更优的有效性，以及组合的安全性和耐受性。
因此，本发明还涉及一种组合，其包含式I化合物和至少一种选自以下的化合物：锂、双丙戊酸或其盐(divalproex)、常规抗精神病药、非常规抗精神病药、拉莫三嗪和抗抑郁药，其中在每种情况下各活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在，并任选地包含至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用，尤其是用于治疗情感障碍的方法中。
在本发明的一个优选实施方案中，其中R1为氢的式I化合物与奥氮平组合使用。在本发明的另一个优选实施方案中，其中R1为氢的式I化合物与锂或双丙戊酸钠组合使用。
所述组合可以是组合制剂或药物组合物。
本文所用的术语“组合制剂”尤其指“组分包(kit of parts)”，含义是以上所定义的第一种和第二种活性成分可以独立地给药或者通过使用含不同量各成分的不同固定组合、即同时或在不同的时间点给药。组分包的各组分则可以例如同时或按时间顺序交错、即就组分包的任一组分而言在不同的时间点并以相同或不同的时间间隔施用。非常优选地，选择时间间隔以使各组分组合使用对所治疗疾病的效果大于仅使用各活性成分中的任何一种所获得的效果。组合制剂中所施用的活性成分1与活性成分2的总量的比例可以变化例如以便适应所治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，所述的不同需要可能是由患者的年龄、性别、体重等造成的。优选地，存在至少一种有益作用，例如第一种和第二种活性成分的作用的相互增强，特别是协同作用，例如超过相加的作用；另外的有利作用；当以治疗有效剂量应用时比单个组合组分更小的副作用如甲状腺功能减退、肾损害、震颤、过度口渴、多尿、胃肠道副作用、恶心、锥体束外症状、体重增加、认知迟钝、疲劳、嗜睡、性功能障碍，尤其是镇静作用；第一种和第二种活性成分中的一种或两种的非有效剂量的组合治疗效果，尤其是第一种和第二种活性成分的强协同作用。
因此，本发明还提供了：
·本文所公开的组合在制备治疗情感障碍的药物中的用途；和
ο一种商业包装，其包含本文所公开的组合以及关于其同时、分别或相继使用尤其是用于治疗情感障碍的说明。
一种组合尤其可用于治疗躁狂，所述组合包含式I化合物和至少一种选自以下的化合物：锂、双丙戊酸或其盐、常规抗精神病药和非常规抗精神病药，其中在每种情况下各活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在，并且任选地包含至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用。
一种组合尤其可用于治疗双相性精神障碍，所述组合包含式I化合物和至少一种抗抑郁药，其中在每种情况下各活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在，并且任选地包含至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用。本文所述的组合还特别适合用于抗躁狂治疗。
当本文所公开的组合中所用的组合组分作为单个的药物以其市售形式应用时，如果本文中没有另外说明，它们的剂量和施用方式可以与各个市售药物的包装说明上所提供的信息一致以产生本文所述的有益作用。具体而言，可对患者施用以下剂量：
氟哌啶醇可以以约5至25mg的总日剂量施用于患者。
锂可以以约0.5至约1g的总日剂量施用于患者。
奥氮平可以以约2.5至约20mg的总日剂量施用于患者。
喹噻平可以以约500至约600mg的总日剂量施用于患者。
利哌利酮可以以约1至约6mg的总日剂量施用于患者。
丙戊酸钠盐可以以约2000至约3000mg的总日剂量施用于患者。
在本发明的一个优选实施方案中，所应用的组合组分的总剂量低于上述最大剂量，优选总剂量小于上述最大剂量的95％，更优选总剂量小于上述最大剂量的75％，甚至更优选总剂量小于上述最大剂量的50％。
以下实施例用于举例说明本发明，但不限制本发明的范围。
缩写
Ac              乙酰基
aqu.    含水
dansyl  5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基
Et      乙基
HPLC    高效液相色谱
Me      甲基
NMR     核磁共振
RT      室温
THF     四氢呋喃
Ts      甲苯磺酰基
实施例
实施例1：将10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺对映体选择性转移氢化为R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法
在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对繖花烃，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加预混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)溶液，搅拌10分钟。将澄清的溶液加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释，用NaHCO3溶液中和。用盐水洗涤后，在减压下浓缩溶液。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用6∶1EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(对映体纯度(ee)＞99％，在Chiracel OD上用HPLC测定)。保留时间：9.46分钟。[α]D rt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-数据参考文献：Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量：254.291
实施例2：将10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺对映体选择性转移氢化为S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的方法
在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对繖花烃)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分两批加入预混合的甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)溶液，搅拌10分钟。加入甲酸(50μl)后，将澄清的溶液加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，在减压下浓缩溶液。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(ee＞99％，在Chiracel OD上用HPLC测定)。保留时间：12.00分钟。[α]D rt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-数据参考文献：Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量：254.291
供选择的制备方法：在23℃下，向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-dansyl-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6～对繖花烃)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加预混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)溶液，搅拌10分钟。将澄清的溶液加热至回流达16小时。将反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，在减压下浓缩溶液。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作为洗脱剂，得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
实施例3：RuCl[(1S，2S)-p-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对繖花烃)的制备
a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制备：在0℃下，向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)在THF中的溶液中滴加5-(二甲氨基)-1-萘磺酰氯(318mg，1.2mmol)在THF(2ml)中的溶液。在RT下搅拌16小时后，在真空中除去溶剂，将残余物重新溶解于二氯甲烷(20ml)。将有机溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后除去溶剂。通过快速色谱法得到黄色油状物形式的(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，其通过在真空中干燥结晶。M：445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4 H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对繖花烃)的制备：将(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(对繖花烃)]2(55mg，0.09mmol)在2-丙醇中的溶液在80℃下加热1小时。除去溶剂，然后用水(2ml)洗涤深红色残余物。将固体在真空中干燥，不进行纯化直接使用。M：715.34。
实施例4：Vogel冲突试验
方法描述：该方法按照Vogel等，Psychopharmacologia 1971； 21：1-7中的描述进行，其用于检测抗焦虑药和其它相关的精神病药的活性。各类抗焦虑药和抗抑郁药(例如，Fontana等，Psychopharmacology 1989；98(2)：157-62)均增加惩罚性饮水。
将大鼠禁水48小时，然后单独放入透明的树脂玻璃(Plexiglas)箱(15×32×34cm)中，该箱的底面由间距1cm的不锈钢条(0.4cm)组成。箱的后壁由不透明的树脂玻璃制成，使实验动物不能看到观察者。在对面壁的中央，离底面5cm高，有一个金属出水口伸入笼中并将其连接在电击发生器(Apelex：011346型)的一个极上。电击发生器的另一个极与金属网格底面连接。使大鼠探察直至其发现出水口。然后，每次饮水时，在其开始饮水后2秒它将受到轻微的电击(1.7mA，1秒)。在3分钟的时间内对所受到的电击数(惩罚性饮水)进行计数。对15只大鼠/组进行研究。该试验以盲法进行。在50、100和200mg/kg下对化合物进行评价，在试验前60分钟口服施用化合物，并与赋形剂对照组进行比较。用在相同实验条件下施用的氯巴占(64mg/kg)作为参比物。所有物质均在相同实验条件下进行评价并与相同的赋形剂和参比物对照组进行比较。通过用非配对学生t-检验比较给药处理组与赋形剂对照组对数据进行分析。

Claims (21)

1.在需要这类治疗的个体中治疗情感障碍的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物：
Figure A2004800091420002C1
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
2.权利要求1的方法，其包括每20至28小时向所述个体施用量为约500至约3000mg的式I化合物，其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
3.权利要求2的方法，其包括每20至28小时施用量为750至2500mg的式I化合物。
4.权利要求1、2或3的方法，其中所述障碍选自严重急性躁狂症和I型双相性精神障碍的躁狂发作。
5.权利要求4的方法，其中每20至28小时施用量为1500至2500mg的式I化合物。
6.权利要求1、2或3的方法，其中所述个体为具有快速周期性变化史、具有精神病特征、欣快性躁狂或焦虑性躁狂的患者。
7.在需要这类治疗的个体中治疗躁狂症状的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物：
Figure A2004800091420002C2
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
8.在需要这类治疗的个体中维持治疗情感障碍的方法，该方法包括每次向所述个体施用治疗有效量的式I化合物：
Figure A2004800091420003C1
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
9.权利要求8的方法，其包括每20至28小时向所述个体施用量为约600至约2500mg的式I化合物，其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
10.权利要求9的方法，其中每20至28小时施用量为750至1250mg的式I化合物。
11.权利要求2、7、8或9的方法，其中R1表示氢。
12.权利要求1、2、7、8或9的方法，其中R1表示乙酰基。
13.式I化合物或其可药用盐在治疗情感障碍中的用途：
Figure A2004800091420003C2
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
14.式I化合物或其可药用盐在制备治疗情感障碍的药物组合物中的用途：
Figure A2004800091420003C3
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
15.权利要求13的用途，其中R1表示乙酰基。
16.用于治疗情感障碍的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐作为活性剂：
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基。
17.一种组合，其包含
(a)式I化合物：
Figure A2004800091420004C2
其中R1表示氢或C1-C3烷基羰基，和
(b)至少一种选自以下的化合物：锂、双丙戊酸或其盐、常规抗精神病药、非常规抗精神病药、拉莫三嗪和抗抑郁药，
其中在每种情况下各活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在，和任选地至少一种可药用载体。
18.权利要求17的组合，其包含其中R1为氢的式I化合物和奥氮平。
19.权利要求17的组合，其包含其中R1为氢的式I化合物和选自锂或双丙戊酸钠的化合物。
20.权利要求17至19中任意一项的组合在制备治疗情感障碍的药物中的用途。
21.一种商业包装，其包含权利要求17至19中任意一项的组合以及关于其在治疗情感障碍中同时、分别或相继使用的说明。
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