KR20050121235A - 정동 장애를 치료하기 위한10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀 유도체의 용도 - Google Patents

정동 장애를 치료하기 위한10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀 유도체의 용도 Download PDF

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페렌츠 마르테니
마르쿠스 슈무츠
스테파니 체흐너
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 특히 매 20 내지 28시간마다 대상에게 치료적 유효량, 특히 약 500 내지 약 3000 mg 양의 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐임)을 투여하는 것을 포함하는, 유지 치료를 포함하는 정동 장애의 치료 방법; 정동 장애 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도; (a) 화학식 I의 화합물; 및 (b) 리튬, 디발프로엑스, 통상적인 항정신병 약물, 비전형적인 항정신병 약물, 라모트리진 및 항우울제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 배합물; 및 정동 장애를 치료하기 위한 상기 배합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

정동 장애를 치료하기 위한 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀 유도체의 용도{USE OF 10-HYDROXY-10,11-DIHYDROCARBAMAZEPINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF AFFECTIVE DISORDERS}
본 발명은 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀 유도체, 및 상기 화합물을 포함하는 배합물의 신규한 제약학상 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 정동 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 본원에 특정된 바와 같은 추가의 치료적 활성 화합물과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 정동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 제조에 대해서는, 예를 들어 US 3,637,661에 기술되어 있다. 항간질성 옥스카르바제핀 (트리렙탈(Trileptal))의 주요 대사물질인 상기 화합물, 10-히드록시-10,11-디히드로-카르바마제핀은 문헌을 통해 공지되어 있다 [예를 들어, Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778(1986) 참조]. 이 화합물은 심신 장애, 간질, 삼차 신경통 및 대뇌 경련의 치료에 적합한 것으로 개시되어 있다.
R1이 C1-C3알킬 카르보닐인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 제조에 대해서는, 예를 들어 US 5,753,646에 기술되어 있다. 이 화합물은 간질에 대해 효과가 있는 것으로 기재되어 있다.
양극성 장애는 성인 집단의 대략 1%가 앓고 있는 만성이며 심각한 질환이다. 양극성 I 장애는 조증 또는 '혼합된' 기분 상태가 불연속적인 주기로 주요 우울증 또는 정서와 교대로 나타나는 것을 특징으로 한다. 조증 우발 (manic episode)은 기분이 매우 좋거나, 과대망상 또는 흥분으로 나타날 수 있는데, 흔히 과잉활동, 불면증, 초조함, 압박 언어 (pressured speech) 및 사고 혼란 (disorganized thinking)을 수반한다. 사고 장애는 흔히 정신병이 원인일 수 있다. 조증 및 우울증 증상이 모두 공존하는 '혼합된' 기분 상태에서 환자는 슬픔, 흥분 및 황홀감 사이를 빠르게 왔다갔다 한다. 흔히 이러한 우발을 수반하는 자만심 증가 및 통찰력 감소는 일반적으로 그릇된 판단으로 나타나고, 대인 관계상, 직업상, 또는 성적 무대 (sexual arena)에서 후회스러운 행동을 유발한다. 따라서, 환자의 생계 및 관계상 재난으로서 자살 시도가 흔히 나타나고 그러한 시도 중 10-15%는 돌이킬수 없는 결과는 낳는 것과 같이, 이 질병의 사회적 및 경제적 효과는 광범위하다.
현재 가능한 치료법은 실질적인 한계점을 갖고 있다. 주로, 조증 환자 중 30-40%는 심지어 수 주의 치료 후에도 증상이 일시적으로 진정되기만 할 뿐 급성 조증 증상이 실질적으로 경감되지는 않는 것으로 나타나고 있다. 또한, 다수의 환자들은 현재 사용가능한 조증 치료제로 인한 부작용을 참지 못하는데, 이러한 부작용에는 구역질, 추체외 증상 (extra-pyramidal symptoms, EPS), 체중 증가, 진정 효과, 인지력의 무뎌짐, 피로 및 성기능 장애를 포함한다. 사실, 이러한 부작용은 부분적으로는 사용가능한 치료법에서 관찰되는 높은 비율의 비순응성 (non-compliance)으로 인한 것일 수 있다. 마지막으로, 잠재적으로 심각하거나 치명적인 부작용에 대한 일상적인 임상 모니터링은 여러 가지 약제의 사용을 수반해야만 한다 (예를 들어, 리튬에 의한 신장 및 갑상선 독성, 발프로에이트에 의한 간독성 및 췌장염, 및 통상적인 항정신병 약물에 의한 급성 추체외 증상 및 지발성 운동장애). 따라서, 양극성 장애의 조증기 및 우울기 모두에 효능이 있으면서 개선된 안전성 및 내약성 (tolerability) 프로파일을 제공하는 신규 치료제가 필요하다.
이제 본 발명에 따라, 놀랍게도 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염이 정동 장애, 특히 양극성 장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
나아가, 본 발명은 정동 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 정동 장애 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
또한, 본 발명은 정동 장애, 예를 들어 중증 급성 조증 또는 양극성 장애의 치료가 필요한 대상에게 매 20 내지 28시간마다 약 500 내지 약 3000 mg, 바람직하게는 750 내지 2500 mg, 또는 중증 급성 조증의 경우에는 1500 내지 2500 mg 양의 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐임)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 정동 장애, 예를 들어 중증 급성 조증 또는 양극성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 정동 장애의 유지 치료 (maintenance treatment)가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐임)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 정동 장애 유지 치료 방법에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 정동 장애의 유지 치료가 필요한 대상에게 매 20 내지 28시간마다 약 600 내지 약 2500 mg, 바람직하게는 약 750 내지 1250 mg의 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐임)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 정동 장애 유지 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일 실시태양에 있어서, R1은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, R1은 아세틸이다.
특히, 본 발명은 안전성 및 내약성의 견지에서 현존하는 치료에 비해 예를 들면, 환자의 수용성 및 순응성을 증가시키는 장점을 제공하는 신규 치료법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 화합물을 이룬다. 본 발명을 위해, 본원에 개시된 키랄 화합물은 라세미체 형태, 하나의 거울상 이성질체를 과량으로 포함하는 혼합물 형태 (예를 들어, R-10-히드록시-10,11-디히드로-카르바마제핀보다 S-10-히드록시-10,11-디히드로-카르바마제핀이 많은), 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 순수한 S-10-히드록시-10,11-디히드로-카르바마제핀 또는 순수한 S-10-아세톡시-10,11-디히드로-카르바마제핀)의 형태로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 순수한 거울상 이성질체는 상응하는 라세미체로부터 출발하여 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 라세미체는 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해, 예를 들어 거울상 이성질체-순수 키랄산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피에 의해, 예를 들면 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하여 HPLC에 의해 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 일 실시태양에서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물의 순수 거울상 이성질체는 실시예에 기술된 방법에 따라 제조된다.
R1이 C1-C3알킬 카르보닐인 화학식 I의 화합물의 순수 거울상 이성질체는, 예를 들어 US 5,753,646 또는 W002/09257에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한 형태"는 키랄 화합물에 그의 거울상 이성질체가 거의 없는 상태, 즉, 키랄 화합물 시료가 그의 거울상 이성질체를 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만으로 포함하는 상태를 의미한다.
또한, 본 발명의 일 실시태양은 R1이 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐, 특히 아세틸이며, 거울상 이성질체적으로 농축된 또는 순수한 형태로 사용되는, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 라세미체 형태, 즉, 두 거울상 이성질체의 1:1 혼합물 형태로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "정동 장애"는 단극성- 및 양극성 우울증, 양극성 장애, 월경전 불쾌감 장애, 분만후 우울증, 폐경후 우울증, 신경퇴행-관련 우울 증상 및 정신자극제 복용 중단으로 발생하는 우울증, 정신병적 상태, 예를 들어 조증, 정신분열증, 및 행동 안정이 필요한 과도한 기분 변동을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시태양은 양극성 I 장애의 조증 우발의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은, 급속 순환성 장애 (rapid cycling) 병력이 있고 정신병적 특징, 쾌감 조증 (euphoric mania) 또는 불쾌감 조증 (dysphoric mania)이 있는 환자의 급성 조증의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 면은 조증 증상의 치료이다.
"매 20 내지 28시간마다" 투여한 바람직하게는 매 22 내지 26시간마다의 투여, 보다 바람직하게는 약 매 24시간마다의 투여를 의미한다.
화학식 I의 화합물의 약리 활성은 예를 들어, 임상 연구에서 증명될 수 있다. 상기 임상 연구는 바람직하게는, R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 750 내지 2500 mg의 1일 총 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 300 내지 500명의 정동 장애 환자, 예를 들어 400, 430 또는 450명 환자의 무작위화 이중 맹검 임상 연구이다. 상기 연구에서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 125 mg, 250 mg 및 500 mg의 용량 강도 (dose strength)를 갖는 경구 정제 형태로 적용될 수 있다. 정동 장애에 대한 유용한 효과는 상기 연구 결과를 통해, 또는 당업자에게 공지된 연구 설계의 변경에 의해 직접적으로 측정될 수 있다. 효과는 예를 들어, 기준으로부터 6주까지 영 조증 평가 스케일 (Young Mania Rating Scale, Y-MRS)의 총점 변화로 측정할 수 있다. 상기 시나리오는 특히, 광범위한 양극성 환자 (급속 순환성/비급속 순환성, 정신병적 특징이 있거나/없음, 혼합형/쾌감 조증)에서 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 사용하는 치료의 효과를 입증하는데 적합하다.
또한, 정동 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들어, 사회적 위축 (social withdrawal), 우울증의 주요 특징 및 관련 정신과적 증상으로부터 회복하는데 적절한 것으로 생각되는 잠재적인 행동 탈억제성 및(또는) 사회지향적 효과를 갖는 약물을 검출하는데 적합한 시험에서도 입증된다. 예를 들어, 침입자 마우스의 사회적 위축에 대한 약물의 효과는 문헌 [Triangle, 1982, 21:95-105 and J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7]에 기술된 바와 같은 기본적인 방법을 사용하여 평가할 수 있다.
또한, 정동 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 활성은 보겔 컨플릭트 시험 (Vogel conflict test)에서 입증될 수 있다. 다양한 부류의 항불안 및 항우울 약물이 보겔 컨플릭트 시험에서 효과적이고 불안 상태와 기타 정신과적 장애, 예를 들어 우울증 장애 간에는 높은 공존이합 (co-morbidity)이 있으므로, 보겔 컨플릭트 시험은 정신과적 약물, 주로 항불안 및 항우울 약물의 작용을 검출하기 위한 표준 시험이다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 이 시험에서 놀랍도록 높은 효능을 나타냈음은 우울증 또는 상기 정의한 바와 같은 기타 정동 장애에서 약물 활성의 지표이다.
화합물은 임의의 통상적인 방식, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예컨대 주사 용액 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 상기 화합물을 포함하는, 정동 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 정동 장애를 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 대한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
정동 장애와 관련된 증상의 치료에 대해, 적절한 용량은 물론 예를 들어, 숙주, 투여 방식, 및 치료되는 증상의 성질 및 심도에 따라 변할 것이다. 보다 큰 포유류, 예를 들어 인간에서는, 제시된 1일 용량이 상기 제공된 것과 같은 범위이고, 예컨대 하루에 4회 이하의 개별적인 용량으로 편리하게 투여된다.
단위 투여 형태는 예를 들어, 약 2.5 mg 내지 약 1000 mg의 화합물, 바람직하게는 약 300 또는 600 mg을 포함할 수 있다.
정동 장애를 치료하기 위해 화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 리튬, 발프로산 나트륨염, 통상적인 항정신병 약물, 비전형적인 항정신병 약물, 라모트리진 및 항우울제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있는데, 여기서 활성 성분은 각각의 경우 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 존재한다.
본원에 사용된 용어 "리튬"은 리튬 아세테이트, 리튬 카르보네이트, 리튬 클로라이드, 리튬 시트레이트 및 리튬 술페이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "통상적인 항정신병 약물"은 할로페리돌 및 플루페나진을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비전형적인 항정신병 약물"은 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 아리피프라졸을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "항우울제"는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI's)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 적합한 SSRI's는 특히 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴 및 에시탈로프람으로부터 선택된다.
리튬 아세테이트는 예를 들어, 퀼로놈 (Quilonorm)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 리튬 카르보네이트는 예를 들어, 에스칼리트 (Eskalith)™라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 리튬 시트레이트는 예를 들어, 리타렉스 (Litarex)™라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 리튬 술페이트는 예를 들어, 리튬-듀릴레스 (Lithium-Duriles)™라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 발프로산 나트륨염은 예를 들어, 디발프로엑스 소듐 (Divalproex Sodium)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 할로페리돌은 예를 들어, 할로페리돌 STADA (Haloperidol STADA)™라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 플루페나진은 예를 들어, 프로릭신 (Prolixin)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 디히드로클로라이드 형태로 투여될 수 있다. 라모트리진은 예를 들어, 라믹탈 (Lamictal)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 올란자핀은 예를 들어, 지프렉사 (Zyprexa)™라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 리스페리돈은 예를 들어, 리스페달 (Risperdal)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 아리피프라졸은 예를 들어, 아빌리파이 (Abilify)™라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로, 또는 US 5,006,528 (이는 본원에 참고자료로 포함됨)에 기술된 바와 같은 임의의 형태로 투여될 수 있다. 퀘티아핀은 예를 들어, 세로켈 (Seroquel)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 플루옥세틴은 예를 들어, 프로작 (Prozac)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 히드로클로라이드 형태로 투여될 수 있다. 플루복사민은 유리 염기로서, 또는 말레에이트 형태, 예컨대 페바린 (Fevarin)™, 루복스 (Luvox)™, 파베린 (Faverin)™ 또는 데프로멜 (Depromel)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 파록세틴은 예를 들어, 프락실 (Paxil)™이라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 에시탈로프람은 유리 염기로서 또는 옥살레이트 또는 프로파노에이트의 형태로, 예컨대 렉사프로 (Lexapro)™라는 상표명으로 판매되고 있는 형태로 투여될 수 있다.
코드 넘버, 일반명 또는 상품명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 목록인 "머크 인덱스" 현재 발행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 국제 특허 (예를 들어, IMS 국제 공개)로부터 얻을 수 있다. 그에 상응하는 내용은 본원에 참고자료로 포함된다. 예를 들어, 세르트랄린은 화이자 (Pfizer)의 US 4,536,518에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본원에 개시된 배합물의 약리 활성은 예를 들어, 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는, 정동 장애 환자의 무작위 이중맹검 임상 연구이다. 상기 연구는 특히, 본원에 개시된 배합물의 활성 성분의 상승 작용을 입증한다. 정동 장애에 대한 유용한 효과는 상기 연구 결과를 통해, 또는 당업자에게 공지된 연구 설계의 변경에 의해 직접적으로 측정될 수 있다. 연구는 특히, 활성 성분을 사용하는 단일 요법의 효과를 본원에 개시된 바와 같은 배합물의 효과와 비교하는데 적합하다. 효능은 예를 들어, 기준으로부터 6주까지 영 조증 평가 스케일 (Y-MRS)의 총점 변화로 측정할 수 있다.
하나의 적합한 임상 연구 설계는 예를 들어, R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 리튬 또는 올란자핀과 함께 사용하는 병행 연구일 수 있다. 상기 시나리오는 특히, 광범위한 양극성 환자 (급속 순환성/비급속 순환성, 정신병적 특징이 있거나/없음, 혼합형/쾌감 조증)에게서 리튬 또는 올란자핀 단일 요법에 비해 R1이 수소인 화학식 I의 화합물 및 리튬 또는 올란자핀을 사용하는 치료법의 우수한 효과, 뿐만 아니라 상기 배합물의 안전성 및 내약성을 입증하는데 적합하다.
나아가, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 및 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 리튬, 디발프로엑스, 통상적인 항정신병 약물, 비전형적인 항정신병 약물, 라모트리진 및 항우울제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 활성 성분은 각각의 경우 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 특히 정동 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일 실시태양에 있어서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 올란자핀과 배합된다. 본 발명의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 리튬 또는 디발프로엑스 소듐과 배합된다.
상기 배합물은 배합 제제 또는 제약 조성물일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "배합 제제"는 상기 정의한 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로, 또는 상이한 양의 성분을 갖는 상이한 일정 배합물을 사용하여, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 특히 "부분의 키트"를 정의한다. 부분의 키트의 부분들은 그 다음, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 시차를 두고, 즉 부분의 키트의 임의의 부분에 대해 상이한 시점에서 그리고 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 부분들의 병행 사용에서 치료되는 질병에 대한 효과가 활성 성분 중 임의의 하나만을 사용하여 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 배합된 제제에서 투여될 활성 성분 2에 대한 활성 성분 1의 총량 비율은 예를 들면, 치료될 환자 하위군의 필요성 또는 단일 환자의 필요성에 대처하기 위해 변화할 수 있는데, 이러한 상이한 필요성은 환자의 연령, 성별, 체중 등일 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 하나 이상의 유용한 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분 효과의 상호 증강, 특히 예를 들어 첨가제 효과 이상의 상승 작용, 추가의 유용한 효과, 갑상선 기능저하증, 신장 손상, 떨림, 과도한 갈증, 다뇨증, GI 부작용, 구역질, 추체외 증상, 체중 증가, 인지력의 무뎌짐, 피로, 기면증, 성기능 장애와 같은 보다 적은 부작용, 및 특히 치료적 유효 용량으로 적용할 경우 단일 배합 파트너보다 진정 효과, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘 다의 비효과적인 투여량에서의 병용 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강한 상승 효과가 있다.
나아가, 본 발명은 또한
● 정동 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 본원에 개시된 배합물의 용도; 및
○ 본원에 개시된 배합물을 동시, 별도 또는 순차적 사용에 대한 지시서와 함께 포함하는, 특히 정동 장애 치료용 상업적 패키지
를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 및 리튬, 디발프로엑스, 통상적인 항정신병적 약제 및 비전형적인 항정신병적 약제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 임의로 포함하고, 상기 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물은, 조증의 치료에 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항우울제, 및 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 임의로 포함하고, 각각의 경우에 활성 성분은 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물은, 특히 양극성 장애의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 배합물은 또한, 항조증 치료에 특히 적합하다.
본원에 개시된 배합물에서 사용된 배합 파트너가 단일 약물로서 판매되는 형태로 적용되는 경우, 이들의 용량 및 투여 방식은 다르게 나타내지 않으면, 본원에 기술된 유용한 효과를 얻기 위해 각각 판매되는 약물의 패키지 삽입물 상에 제공된 정보에 따라 이루어질 수 있다. 특히, 하기 용량이 환자에게 투여될 수 있다:
할로페리돌은 약 5 내지 25 mg의 1일 총 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
리튬은 약 0.5 내지 약 1 g의 1일 총 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
올란자핀은 약 2.5 내지 약 20 mg의 1일 총 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
퀘티아핀은 약 500 내지 약 600 mg의 1일 총 용량으로 투여될 수 있다.
리스페리돈은 약 1 내지 약 6 mg의 1일 총 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
발프로산 나트륨염은 약 2000 내지 약 3000 mg의 1일 총 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 배합 파트너는 상기 제시한 최대 용량 미만의 총 용량으로, 바람직하게는 상기 제시한 최대 용량의 95% 미만의 총 용량으로, 보다 바람직하게는 상기 제시한 최대 용량의 75% 미만의 총 용량으로, 보다 더 바람직하게는 상기 제시한 최대 용량의 50% 미만의 총 용량으로 적용된다.
하기 실시예는 본 발명의 영역을 제한함이 없이 발명을 기술한다.
약어
Ac 아세틸
aqu. 수성
단실 5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술포닐
Et 에틸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Me 메틸
NMR 핵자기 공명
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
Ts 토실
실시예 1: 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드의 R(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드로의 거울상 이성질체 선택성 전달 수소화 방법
CH2Cl2 (15 ml) 중의 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드 (300 mg, 1.189 mmol) 및 RuCl[(1R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘, 알드리치, 스위스)(8.8 mg, 0.0138 mmol)의 혼합물에, 포름산 및 NEt3 (5:2, 328 mg:289 mg)의 사전 혼합 용액을 23℃에서 적가하고 10분 동안 교반했다. 맑은 용액을 16 h 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, CH2Cl2 (20 ml)로 희석하여 aqu. NaHCO3로 중화했다. 염수로 세척한 후 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출액으로 6:1의 EtOAc-MeOH 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, R(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드를 얻었다 (거울상 이성질체 순도 (ee) > 키랄셀 OD 상에서 HPLC로 측정시 99%, 체류 시간: 9.46분. [α]D rt = -195.3°(에탄올).
NMR-데이터는 문헌 [Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587]을 참조한다. 분자량: 254.291
실시예 2: 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드의 S(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사미드로의 거울상 이성질체 선택성 전달 수소화 방법
CH2Cl2 (15 ml) 중의 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드 (300 mg, 1.189 mmol) 및 RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘) (11 mg, 0.0173 mmol)의 혼합물에, 포름산 및 NEt3 (5:2, 656 mg:578 mg)의 사전 혼합 용액을 두 부분으로 나누어 23℃에서 첨가하고 10분 동안 교반했다. 그 후 포름산을 첨가하고 (50 ㎕) 맑은 용액을 16 h 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, CH2Cl2 (20 ml)로 희석하여 aqu. NaHC03로 중화했다. 염수로 세척한 후 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출액으로 6:1의 EtOAc-MeOH 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, S(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드를 얻었다 (ee > 키랄셀 OD 상에서 HPLC로 99%). 체류 시간: 12.00분. [α]D rt = +196.6 (에탄올).
NMR-데이터는 문헌 [Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587]을 참조한다. 분자량: 254.291
별법 생산: CH2Cl2 (15 ml) 중의 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실산 아미드 (300 mg, 1.189 mmol) 및 RuCl[(1S,2S)-p-단실-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘)(8.5 mg, 0.012 mmol)의 혼합물에, 포름산 및 NEt3 (5:2, 328 mg:289 mg)의 사전 혼합 용액을 23℃에서 적가하고 10분 동안 교반했다. 맑은 용액을 16 h 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, CH2Cl2 (20 ml)로 희석하여 aqu. NaHCO3로 중화했다. 염수로 세척한 후 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출액으로 6:1의 EtOAc-MeOH 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, S(+)-10,11-디히드로-10-히드록시-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복사미드를 얻었다.
실시예 3: RuCl[(1S,2S)-p-단실NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-p-시멘)의 제조
a) (S,S)-5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산 (2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드의 제조: THF 중의 (S,S)-디페닐에틸렌디아민 (250 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)의 용액에, THF (2 ml) 중의 단실 클로라이드 (318 mg, 1.2 mmol) 용액을 0℃에서 적가했다. RT에서 16 h 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드 (20 ml)에 용해했다. 유기 용액을 NaHCO3 용액 (5 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 여과한 후 용매를 제거했다. 플래쉬 크로마토그래피하여 진공에서 건조시켜 결정화하는 황색 오일로서 (S,S)-5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산 (2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드를 얻었다.
b) RuCl[(1S,2S)-p-단실NCH(C 6 H 5 )CH(C 6 H 5 )NH 2 ](η 6 -p-시멘)의 제조
2-프로판올 중의 (S,S)-5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산 (2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-아미드 (80 mg, 0.18 mmol), NEt3 (36 mg, 0.36 mmol) 및 [RuCl2(p-시멘)]2 (55 mg, 0.09 mmol)의 용액을 80℃에서 1 h 동안 가열했다. 그 후 용매를 제거하고 암적색 잔류물을 물 (2 ml)로 세척했다. 고체를 진공에서 건조시키고 정제없이 사용했다. M: 715.34.
실시예 4: 보겔 컨플릭트 시험
방법 설명: 항불안 및 기타 관련된 정신과적 행동을 탐색하는 이 방법은 문헌 [Vogel et al, Psychopharmacologia 1971; 21:1-7]에 기재된 바에 따랐다. 여러 가지 부류의 항불안제 및 항우울제 (예를 들어, Fontana et al., Psychopharmacology 1989; 98(2):157-62)는 처벌 음수 (punished drinking)를 증가시켰다.
래트에게 48시간 동안 물을 중단시킨 다음, 1 cm 간격의 스테인레스 스틸 바 (0.4 cm)로 구성된 바닥이 있는 투명한 플렉시글라스 (Plexiglas) 통 (15 x 32 x 34 cm) 안에 각각 넣었다. 통의 후방벽은 불투명한 플렉시글라스로 만들어져 있어서, 실험 동물로부터 관찰자를 숨겨준다. 반대쪽 벽의 중앙에는 바닥에서 5 cm 위에 금속 수관이 케이지 안으로 돌출되어 쇼크 유발기 (아펠렉스 (Apelex): 타입 011346)의 한쪽 극에 연결되어 있다. 쇼크 유발기의 다른쪽 극은 금속 격자 바닥에 연결되어 있다. 래트가 수관을 발견할 때까지 탐험하도록 했다. 그 다음, 매번 물을 마실 때마다 물을 핥아먹기 시작한 지 2초 후에 약간의 전기적 쇼크 (1.7 mA, 1초)를 주었다. 3분 주기 동안 래트가 받은 쇼크 (처벌 음수)의 수를 세었다. 그룹마다 15마리의 래트로 실험했다. 시험은 맹검법으로 수행했다. 시험 60분 전에 경구투여 (p.o.)한 50, 100 및 200 mg/kg의 화합물을 평가하여, 비히클 대조군과 비교했다. 동일한 실험 조건하에서 투여한 클로바잠 (Clobazam, 64 mg/kg)을 기준 물질로 사용했다. 모든 물질들은 동일한 실험에서 평가하여 동일한 비히클 및 기준 물질 대조군과 비교했다. 단독 스투던트 t 시험 (unpaired Student's t test)을 사용하여 처리군을 비히클 대조군과 비교하여 데이터를 분석했다.

Claims (21)

  1. 정동 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 정동 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 매 20 내지 28시간마다 약 500 내지 약 3000 mg 양의 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐임)을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 매 20 내지 28시간마다 750 내지 2500 mg 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애가 중증 급성 조증 및 양극성 I 장애의 조증 우발로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 매 20 내지 28시간마다 1500 내지 2500 mg 양의 화학식 I의 화합물이 투여되는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 급속 순환성 장애 (rapid cycling) 병력이 있고, 정신병적 특징, 쾌감 조증 (euphoric mania) 또는 불쾌감 조증 (dysphoric mania)이 있는 환자인 방법.
  7. 조증 증상의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 조증 증상의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
  8. 정동 장애의 유지 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 정동 장애의 유지 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
  9. 제8항에 있어서, 매 20 내지 28시간마다 약 600 내지 약 2500 mg 양의 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐임)을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 매 20 내지 28시간마다 750 내지 1250 mg 양의 화학식 I의 화합물이 투여되는 방법.
  11. 제2항, 제7항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 방법.
  12. 제1항, 제2항, 제7항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아세틸인 방법.
  13. 정동 장애를 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
  14. 정동 장애 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
  15. 제13항에 있어서, R1이 아세틸인 용도.
  16. 활성제로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는, 정동 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐이다.
  17. (a) 하기 화학식 I의 화합물
    <화학식 I>
    (여기서, R1은 수소 또는 C1-C3알킬 카르보닐임),
    (b) 리튬, 디발프로엑스, 통상적인 항정신병 약물, 비전형적인 항정신병 약물, 라모트리진 및 항우울제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및
    임의로 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하고,
    여기서, 활성 성분은 각각의 경우 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 존재하는 배합물.
  18. 제17항에 있어서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물 및 올란자핀을 포함하는 배합물.
  19. 제17항에 있어서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물, 및 리튬 또는 디발프로엑스 소듐으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 배합물.
  20. 정동 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 배합물의 용도.
  21. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 배합물을 그의 동시, 별도 또는 순차적 사용에 대한 지시와 함께 포함하는, 정동 장애의 치료에 사용하기 위한 상업적 패키지.
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