CN102942430A - 醛与硝基烯烃的加成产物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种醛与硝基烯烃的加成产物的制备方法，以(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂作为手性催化剂，催化醛与硝基烯烃的不对称Michael加成反应，所述(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂不仅催化效率高，得到的醛与硝基烯烃的加成产物具有高的立体选择性，而且结构简单、便宜易得，易于实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及醛与硝基烯烃的加成反应技术领域，尤其涉及一种醛与硝基烯烃的加成产物的制备方法。
背景技术
Michael加成反应是亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成反应，是构筑碳-碳键最常用的方法。在Michael加成反应中，一方面由于共轭体系中的β位的碳原子由原来sp2杂化的碳原子转化为sp3杂化的碳原子，这种杂化可以对映选择性的发生，是制备不对称产物的基础；另一方面由于Michael加成反应能够从简单易得的原料出发通过碳-碳键构筑为许多有用的有机化合物和天然产物提供中间体，因此，Michael加成反应一直都受到有机化学家们的广泛关注。
醛与硝基烯烃也可以发生Michael加成反应，尤其不对称Michael加成反应，其加成产物为两个相邻的手性中心，而且含有硝基和甲酰基两个重要的官能团，从而可以衍生出许多重要的药物活性中间体（M.P.Sibi,S.Manyem,Tetrahedron 2000,56,8033–8061;O.M.Berner,L.Tedeschi,D.Enders,Eur.J.Org.Chem.2002,1877–1894;N.Krause,A.
Synthesis 2001,171-196;S.B.Tsogoeva,Eur.J.Org.Chem.2007,1701–1716;D.Almasi,D.A.Alonso,C.Nájera,Tetrahedron:Asymmetry2007,18,299-365;S.B.Tsogoeva,Eur.J.Org.Chem.2007,1701–1716.），因而，目前不对称催化的醛对硝基烯烃的Michael加成反应，尤其是不对称催化用的催化剂，受到了科研工作者们的广泛关注，世界上也有很多课题组（如J.M.Betancort,C.F.BarbasIII,Org.Lett.2001,3,3737-3740;A.Alexakis,O.Andrey,Org.Lett.2002,4,3611-3614;W.Wang,J.Wang,H.Li,Angew.Chem.2005,117,1393-1395;Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,1369-1371;Y.Hayashi,H.Gotoh,T.Hayasi,M.Shoi，Angew.Chem.2005,117,4284-4287;Y.Hayashi,H.Gotoh,T.Hayasi,M.Shoji,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,4212-4215;C.Palomo,S.Vera,A.Mielgo,E.Gómez-Bengoa,Angew.Chem.2006,118,6130-6133;Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5984-5987;M.P.Lalonde,Y.Chen,E.N.Jacobsen,Angew.Chem.2006,118,6514-6518;Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,6366-6370;R.J.Reddy,H.H.Kuan,T.Y.Chou,K.Chen,Chem.Eur.J.2009,15,9294-9298;J.Xiao,F.X.Xu,Y.P.Lu,T.P.Loh,Org.Lett.2010,12,1220-1223.）对该反应以及催化用催化剂进行了研究。
目前通过醛与硝基烯烃的不对称Michael加成获得高对映选择性的产物所需的有机小分子催化剂比较复杂，需要多步反应才能制得，难以实现工业化甚至克级的生产，如Y.Hayashi等人通过对脯氨酸分子进行还原得到脯氨醇，然后将其进行二苯基取代，将得到的产物进一步通过甲基硅烷基化反应制得有机小分子催化剂用于醛对硝基烯烃的不对称Michael加成反应，催化剂制备较为复杂，而且催化效率较低。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种醛与硝基烯烃的加成产物的制备方法，本发明提供的方法催化剂简单易得、催化效率较高。
一种醛与硝基烯烃的加成产物的制备方法，包括以下步骤：
a）具有式（I）结构的硝基烯烃和具有式（II）结构的醛在(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂和溶剂的作用下发生加成反应，得到如式（III）或式（IV）所示的加成产物；
其中，R1为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团，R2为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团。
优选的，所述R1为C3~C30的不饱和烷基、取代的C3~C30不饱和烷基、C4~C15芳香基团或C4~C15取代的芳香基团；
所述R2为C1~C30烷基。
优选的，所述R1为C3-C12的不饱和烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、呋喃基或取代呋喃基；
所述R2为C1~C12的直链烷基、C3~C12的支链烷基或C3~C12不饱和烷基。
优选的，所述硝基烯烃与(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂的摩尔比为1:0.05~0.12。
优选的，所述醛与硝基烯烃的摩尔比为1:0.2~0.5。
优选的，所述有机溶剂为醚类溶剂。
优选的，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种。
优选的，所述步骤a）具体为：
将(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂和基烯烃在溶剂中反应，得到反应液；
在-5~-25℃条件下向所述反应液中加入醛进行加成反应，得到醛与硝基烯烃的加成产物。
优选的，所述醛在反应液中的摩尔浓度为0.1~0.8mol/L。
优选的，所述加成反应的温度为-5~-25℃；所述加成反应的时间为40~60小时。
与现有技术相比，本发明以(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂作为手性催化剂，催化醛与硝基烯烃的不对称Michael加成反应，所述(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂不仅催化效率高，得到的醛与硝基烯烃的加成产物具有高的立体选择性，而且结构简单、便宜易得，易于实现规模化生产。实验结果表明，以(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂作为手性催化剂制备的醛与硝基烯烃的加成产物的对映体过量（ee）值为91~98%，dr值为15~97:1。
附图说明
图1为本发明实施例3提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图2为本发明实施例3提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图3为本发明实施例4提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图4为本发明实施例4提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图5为本发明实施例5提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图6为本发明实施例5提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图7为本发明实施例6提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图8为本发明实施例6提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图9为本发明实施例7提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图10为本发明实施例7提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图11为本发明实施例8提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图12为本发明实施例8提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图13为本发明实施例9提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图14为本发明实施例9提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图15为本发明实施例10提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图16为本发明实施例10提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图17为本发明实施例11提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图18为本发明实施例11提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图19为本发明实施例12提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图20为本发明实施例12提供的加成产物的13C核磁共振谱图；
图21为本发明实施例13提供的加成产物的1H核磁共振谱图；
图22为本发明实施例13提供的加成产物的13C核磁共振谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种醛与硝基烯烃的加成产物的制备方法，包括以下步骤：
a）具有式（I）结构的硝基烯烃和具有式（II）结构的醛在(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂和溶剂的作用下发生加成反应，得到如式（III）或式（IV）所示的加成产物；
式（III）；
式（IV）；
其中，R1为烷基、取代烷基、芳香基团或取代芳香基团，R2为烷基、取代烷基、芳香基团或取代芳香基团。
本发明以具有式（I）结构的硝基烯烃和具有式（II）结构的醛为原料，在(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂作为催化剂的条件下发生加成反应，得到加成产物。
所述硝基烯烃具有式（I）结构：
其中，R1为烷基、取代烷基、芳香基团或取代芳香基团，优选为C3~C30的不饱和烷基、取代的C3~C30不饱和烷基、C4~C15芳香基团或C4~C15取代的芳香基团，更优选为C3-C12的不饱和烷基、萘基、取代萘基、苯基、取代苯基、呋喃基或取代呋喃基；其中所述取代苯基中的取代基可以为卤素、烷基、烷氧基或卤素取代的烷基等，所述取代苯基中取代基的位置可以在苯基的任何一个位置上，优选为邻位或对位。
具体而言，所述硝基烯烃可以为：β-硝基苯乙烯、4-氟-β-硝基苯乙烯、4-氯-β-硝基苯乙烯、4-溴-β-硝基苯乙烯、4-三氟甲基-β-硝基苯乙烯、4-甲基-β-硝基苯乙烯、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯、3-氯-β-硝基苯乙烯、2-氯-β-硝基苯乙烯、2-三氟甲基-β-硝基苯乙烯、1-硝基-2-（1-萘基）乙烯、1-硝基-2-（2-呋喃基）乙烯、1-硝基-2-环己基乙烯或1-硝基-4-苯基丁烯。所述醛具有式（II）结构：
其中，R2为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团，优选为C1~C30烷基，更优选为C1~C12的直链烷基、C3~C12的支链烷基或C3~C12不饱和烷基。
具体而言，所述醛可以为正丁醛、正丙醛、正己醛、正十二醛、异戊醛或戊烯醛。
本发明以(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂作为手性催化剂，对其来源没有限制，可以直接购买，也可以按照以下方法制备：
将(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸加入甲醇溶液中，室温搅拌下溶解，加入一水合氢氧化锂，室温反应3小时~6小时，除去溶剂，即得到手性催化剂(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂。
本发明所述手性催化剂(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂的制备方法简单，以(S)-脯氨酸或(R)-脯氨酸和一水合氢氧化锂为原料，室温条件下通过一步反应即可得到，反应条件温和，而且原料(S/R)-脯氨酸和一水合氢氧化锂便宜易得，因此，本发明所述的手性催化剂(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂为便宜易得的手性催化剂。
本发明以溶剂作为反应介质，为了提高产物的立体选择性，所述溶剂优选为醚类溶剂，所述醚类溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种，更优选为甲基叔丁基醚。
在本发明中，具有式（I）结构的硝基烯烃和具有式（II）结构的醛在(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂和溶剂的作用下发生加成反应，具体为：
将(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂和硝基烯烃加入溶剂中，得到反应液；
在-5~-25℃条件下向所述反应液中加入醛进行加成反应，得到醛与硝基烯烃的加成产物。
本发明先将(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂加入有机溶剂中，再加入硝基烯烃，得到反应液；所述硝基烯烃与(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂的摩尔比优选为1:0.05~0.12，更优选为1:0.07~0.1；所述硝基烯烃在室温下加入即可；为了提高产物的立体选择性，所述有机溶剂优选为醚类溶剂，所述醚类溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种，更优选为甲基叔丁基醚。
向所述反应液中加入醛进行Michael加成反应，得到醛与硝基烯烃的加成产物；所述醛与硝基烯烃的摩尔比优选为1:0.2~0.5；所述醛的用量优选为0.5~150mmol，更优选为0.6~10mmol；且在所述反应中，为了防止反应过于剧烈且使加成产物具有好的立体选择性，一方面，在加入醛以前，需将反应液温度优选降至-5~-25℃，更优选为-10~-20℃，且在醛的加入过程中反应液需始终保持在-5~-25℃；另一方面，需优选的使所述醛在反应液中的摩尔浓度为0.1~0.8mol/L。
为了能够充分反应，在醛加完后，需将含有醛的反应液继续反应36~72小时；所述反应的温度优选为-5~-25℃，更优选为-10~-20℃，所述反应时间优选为40~60小时；将反应完毕后的反应液经过后处理，即得到醛与硝基烯烃的加成产物，所述后处理包括将反应液淬灭，并用有机溶剂萃取，浓缩有机溶剂，将浓缩物通过柱层析即得到醛与硝基烯烃的加成产物；所述有机溶剂优选为乙酸乙酯。
在本发明中，加成产物具有式（III）或式（IV）的结构。
其中，所述加成产物中的R1和R2与选择的原料有关，R1可以为烷基、取代烷基、芳香基团或取代芳香基团，优选为C3~C30的不饱和烷基、取代的C3~C30不饱和烷基、C4~C15芳香基团或C4~C15取代的芳香基团，更优选为C3-C12的不饱和烷基、萘基、取代萘基、苯基、取代苯基、呋喃基或取代呋喃基；其中所述取代苯基中的取代基可以为卤素、烷基、烷氧基或卤素取代的烷基等，所述取代苯基中取代基的位置可以在苯基的任何一个位置上，优选为邻位或对位。R2可以为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团，优选为C1~C30烷基，更优选为C1~C12的直链烷基、C3~C12的支链烷基或C3~C12不饱和烷基。
具体而言，本发明所述加成产物可以为具有如下结构的化合物：式（III-a）；
式（III-b）；
式（III-c）；
式（III-d）；
式（III-e）；
式（III-f）；
式（III-g）；
式（III-h）；
式（III-i）；式（III-j）；
式（III-k）；
式（III-l）；式（III-m）；
式（III-n）；
式（III-o）；
式（III-p）；
式（III-q）；
式（III-r）；式（III-s）；
式（IV-a）。
在本发明中，所述加成产物中含有硝基和甲酰基两个重要的官能团，这些官能团可以进行进一步反应，从而衍生出很多重要的化合物，如产物中的硝基可进行Nef反应、亲核取代反应、还原反应、Meyer反应、氰化反应等，同时由于含有两个相邻的手性碳，因此可以衍生出许多重要的药物中间体。
本发明以(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂作为手性催化剂，催化醛与硝基烯烃的不对称Michael加成反应，所述(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂不仅催化效率高，得到的醛与硝基烯烃的加成产物具有高的立体选择性，而且结构简单、便宜易得，易于实现规模化生产。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种醛与硝基烯烃的加成产物及其制备方法进行详细描述。
实施例1
取2.3g L-脯氨酸加入到50mL圆底烧瓶中，加入20mL甲醇，室温搅拌下溶解，然后加入840mg一水合氢氧化锂，室温搅拌反应4小时，旋蒸除去溶剂，得到L-脯氨酸锂。
实施例2
取2.3g D-脯氨酸加入到50mL圆底烧瓶中，加入20mL甲醇，室温搅拌下溶解，然后加入840mg一水氢氧化锂，室温搅拌反应4小时。旋蒸除去溶剂，得到D-脯氨酸锂。
实施例3
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入30mg β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为89%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图1~2，图1为本发明实施例3提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图2为本发明实施例3提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例3提供的加成产物的结构为式（III-a）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为93%，用1HNMR测得dr值为30:1。
实施例4
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入33mg4-氟-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为92%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图3~4，图3为本发明实施例4提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图4为本发明实施例4提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例4提供的加成产物的结构为式（III-b）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95%，用1HNMR测得dr值为33:1。
实施例5
取2.4mg实施例制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入37mg4-氯-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为93%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图5~6，图5为本发明实施例5提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图6为本发明实施例5提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例5提供的加成产物的结构为式（III-c）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为96%，用1HNMR测得dr值为29:1。
实施例6
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入46mg 4-溴-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为93%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图7~8，图7为本发明实施例6提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图8为本发明实施例6提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例6提供的加成产物的结构为式（III-d）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95%，用1HNMR测得dr值为24:1。
实施例7
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入43mg 4-三氟甲基-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为86%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图9~10，图9为本发明实施例7提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图10为本发明实施例7提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例7提供的加成产物的结构为式（III-e）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为97%，用1HNMR测得dr值为30:1。
实施例8
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入33mg 4-甲基-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为87%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图11~12，图11为本发明实施例8提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图12为本发明实施例8提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例8提供的加成产物的结构为式（III-f）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95%，用1HNMR测得dr值为42:1。
实施例9
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入36mg 4-甲氧基-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为80%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图13~14，图13为本发明实施例9提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图14为本发明实施例9提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例9提供的加成产物的结构为式（III-g）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为91%，用1HNMR测得dr值为40:1。
实施例10
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入37mg 3-氯-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为89%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图15~16，图15为本发明实施例10提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图16为本发明实施例10提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例10提供的加成产物的结构为式（III-h）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为97%，用1HNMR测得dr值为45:1。
实施例11
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入37mg 2-氯-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为84%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图17~18，图17为本发明实施例11提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图18为本发明实施例11提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例11提供的加成产物的结构为式（III-i）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为96%，用1HNMR测得dr值为22:1。
实施例12
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入43mg 2-三氟甲基-β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为85%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图19~20，图19为本发明实施例12提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图20为本发明实施例12提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例12提供的加成产物的结构为式（III-j）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为97%，用1HNMR测得dr值为48:1。
实施例13
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入39mg 1-硝基-2-（1-萘基）乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为85%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图21~22，图21为本发明实施例13提供的加成产物的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；图22为本发明实施例13提供的加成产物的13C核磁共振（13C-NMR）谱图，由图可知，本发明实施例13提供的加成产物的结构为式（III-k）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为92%，用1HNMR测得dr值为30:1。
实施例14
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入28mg 1-硝基-2-（2’-呋喃基）乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产，产率为83%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例14提供的加成产物的结构为式（III-l）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为94%，用1HNMR测得dr值为26:1。
实施例15
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入31mg 1-硝基-2-环己基乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为71%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例15提供的加成产物的结构为式（III-m）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为91%，用1HNMR测得dr值为15:1。
实施例16
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入31mg 1-硝基-4-苯基丁烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为74%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例16提供的加成产物的结构为式（III-n）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95%，用1HNMR测得dr值为16:1。
实施例17
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入30mg β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入44微升正丙醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为85%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例17提供的加成产物的结构为式（III-o）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95%，用1HNMR测得dr值为20:1。
实施例18
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入30mg β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入72微升正己醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为85%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例18提供的加成产物的结构为式（III-p）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为96%，用1HNMR测得dr值为86:1。
实施例19
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入30mg β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入74mg正十二醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为79%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，由图可知，本发明实施例19提供的加成产物的结构为式（III-q）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为91%，用1HNMR测得dr值为40:1。
实施例20
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入30mg β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入74微升异戊醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为74%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例20提供的加成产物的结构为式（III-r）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为99%，用1HNMR测得dr值为96:1。
实施例21
取2.4mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入30mg β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入44微升戊烯醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为86%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例21提供的加成产物的结构为式（III-s）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为88%，用1HNMR测得dr值为45:1。
实施例22
取120mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到100mL原地烧瓶中，加入25mL甲基叔丁基醚，然后加入1.5g β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入2.7mL正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应60h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入20mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为30mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为94%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例22提供的加成产物的结构为式（III-a）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为94%，用1HNMR测得dr值为30:1。
实施例23
取600mg实施例1制备的L-脯氨酸锂加入到250mL原地烧瓶中，加入100mL甲基叔丁基醚，然后加入7.5g β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入13mL正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应60h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入25mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为45mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为90%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例23提供的加成产物的结构为式（III-a）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为90%，用1HNMR测得dr值为23:1。
实施例24
取2.4mg实施例2制备的D-脯氨酸锂加入到5mL反应管中，加入0.5mL甲基叔丁基醚，然后加入30mg β-硝基苯乙烯，室温搅拌下溶解，得到反应液，将所述反应液降至-20℃，加入54微升正丁醛，加料完毕后，在-20℃条件下继续反应48h，反应完毕后，将反应完毕后的混合液倒入10mL水中，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的加成产物，产率为88%。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例24提供的加成产物的结构为式（IV-a）所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为94%，用1HNMR测得dr值为32:1。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种醛与硝基烯烃的加成产物的制备方法，包括以下步骤：
a）具有式（I）结构的硝基烯烃和具有式（II）结构的醛在(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂和溶剂的作用下发生加成反应，得到如式（III）或式（IV）所示的加成产物；
式（I）；
式（II）；
其中，R1为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团，R2为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1为C3~C30的不饱和烷基、取代的C3~C30不饱和烷基、C4~C15芳香基团或C4~C15取代的芳香基团；
所述R2为C1~C30烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述R1为C3-C12的不饱和烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、呋喃基或取代呋喃基；
所述R2为C1~C12的直链烷基、C3~C12的支链烷基或C3~C12不饱和烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基烯烃与(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂的摩尔比为1:0.05~0.12。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醛与硝基烯烃的摩尔比为1:0.2~0.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为醚类溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a）具体为：
将(S)-脯氨酸锂或(R)-脯氨酸锂和基烯烃在溶剂中反应，得到反应液；
在-5~-25℃条件下向所述反应液中加入醛进行加成反应，得到醛与硝基烯烃的加成产物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述醛在反应液中的摩尔浓度为0.1~0.8mol/L。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述加成反应的温度为-5~-25℃；
所述加成反应的时间为40~60小时。
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| GR01 | Patent grant |