CN103755667A - 一种手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物及其制备方法 - Google Patents

一种手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物及其制备方法。具体的制备方法为以脯氨酸衍生的手性吡咯烷为催化剂，催化2-羟基四氢呋喃对硝基烯的Michael加成反应，再经Et3SiH/BF3·Et2O还原消除2-位羟基得到产物，其结构新颖，具有高的对映体纯度，由于很多活性天然产物和药物中都含有四氢呋喃类结构，所以本发明公开的化合物可在天然产物全合成和新药发现中产生重要应用价值，从而具有良好的应用前景。

Description

一种手性3-(2-硝基乙基)四氢呋喃化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种四氢呋喃化合物材料，具体涉及一种手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物及其制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
四氢呋喃化合物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，其广泛存在于很多天然产物和药物中，最普遍存在的就是DNA结构中的脱氧核糖核酸单元，另外很多天然产物像五碳糖类、聚醚类天然产物、一些木质素类都含有一个或多个四氢呋喃环，临床使用的药物比如抗病毒抗癌的核苷类药物、抗菌的泊沙康唑都含有四氢呋喃结构，抗病毒药物安普那韦含有手性3-氧代四氢呋喃片段。
现有技术中，关于2-取代、2,3-二取代、2,5-二取代以及三取代、四取代四氢呋喃化合物合成的报道较多，而由于四氢呋喃的3-取代位难以被催化剂活化，所以关于3-取代四氢呋喃化合物合成方法的报道比较罕见，特别是关于手性3-取代四氢呋喃化合物的合成更是鲜有报道。
2013年，Masafumi Hirano等报道了在手性钌催化下，3,4-二氢呋喃和丙烯酸酯的烯二聚化反应，得到手性3-取代四氢呋喃产物；但是该反应时间长达七天，而且产物的ee值（对映体过量值）低，只有80%，难以达到实际应用的要求（参见：Yuki Hiroi, Nobuyuki Komine, Sanshiro Komiya, and Masafumi Hirano. Asymmetric Cross-Dimerization between Methyl Methacrylate and Substituted Alkene by Ru(0)–Bicyclononadiene Complex. Org. Lett. 2013, 15, 2486-2489）。由于缺少有效的合成方法，所以限制了手性3-取代四氢呋喃化合物在药物合成中的应用。
因此研发新的制备方法以简单、高收率地制备出更多的手性3-取代四氢呋喃化合物，对天然产物全合成和药物发现具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性3-取代四氢呋喃化合物及其制备方法；该方法简单环保，对映选择性优秀，所制得的手性3-取代四氢呋喃化合物具有高的对映体纯度，在天然产物全合成和药物发现中具有重要应用价值。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种具有式Ⅰ结构的手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物：
Figure 834011DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ
其中R1为芳基、取代芳基、芳杂环基或者烷基。
优选的，所述芳基为1～6个苯环稠合的芳基；所述取代芳基中的取代基选自硝基、卤素、C1～C3的烷氧基中的一种或者一种以上；所述芳杂环基为5～6元芳杂环基；所述烷基为C1～C6的烷基。
上述1～6个苯环稠合的芳基是指由1～6个苯环稠合的稠环化合物基，例如萘基、蒽基或者菲基；上述C1～C3的烷氧基是指碳原子数为1～3个的直链或者支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或者异丙氧基；上述5～6元芳杂环基是指包括一种或者一种以上杂原子的5元或者6元环状化合物基，例如咪唑基、噻唑基、恶唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或者嘧啶基；上述C1～C6的烷基是指碳原子数为1～6个的直链或者支链烷基，例如甲基、异丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或者己基。
进一步优选的，所述芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基；所述取代芳基中的取代基选自硝基、氯、甲氧基中的一种或者一种以上；所述5～6元芳杂环基中杂原子为O、N或者S；所述烷基为C1～C3的烷基。
本发明还公开了一种上述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将硝基烯、2-羟基四氢呋喃、添加剂和催化剂溶于溶剂，在0～50℃下反应1～48小时得到中间体；
所述硝基烯的化学结构式为
Figure 144294DEST_PATH_IMAGE002
；所述催化剂为脯氨酸衍生的手性吡咯烷，其化学结构式为：
Figure 330556DEST_PATH_IMAGE003
，其中R2为芳基，R3为烷基硅基；所述添加剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对氯苯甲酸、水杨酸或者对甲苯磺酸；
（2）将上述中间体溶解后与三乙基硅烷混合，搅拌均匀后加入三氟化硼乙醚，室温反应1～4小时；得到的产物即为手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物。
上述技术方案中，按摩尔比，所述硝基烯∶2-羟基四氢呋喃∶添加剂∶催化剂为1∶（1.2～10）∶（0.1～1）∶（0.1～1）；优选为硝基烯∶2-羟基四氢呋喃∶添加剂∶催化剂为1∶2.5∶1∶0.4。
上述技术方案中，所述步骤（1）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃或者甲醇；优选为甲苯或者氯仿。
优选的技术方案中，所述步骤（1）中，R2为苯基，R3为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基或者叔丁基二甲基硅基；添加剂为苯甲酸或乙酸。
进一步优选的技术方案中，所述步骤（1）中，溶剂为氯仿；R3为三甲基硅基；添加剂为乙酸。
优选的技术方案中，所述步骤（1）中，反应温度为10～40℃，反应时间为5～20小时；进一步优选的，步骤（1）中，反应温度为25℃，反应时间为12小时。
优选的技术方案中，所述步骤（2）中，反应时间为2小时。
上述技术方案中，所述步骤（2）中溶解中间体的溶剂为二氯甲烷。
优选的技术方案中，步骤（1）、步骤（2）完成后对产物进行提纯处理，具体为：
（1）中间体的提纯：反应结束后，在反应液中加入1 mol/L的稀盐酸；然后用二氯甲烷萃取，再合并有机层；有机层经硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到残余物为中间体；
（2）手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的提纯：反应结束后，反应液经旋蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析，得到的产物即为手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物。
上述技术方案中，所述步骤(2)中对残留物进行硅胶柱层析属于现有技术，本发明优选在硅胶柱分离时的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液。
上述制备方法可表示如下：
。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明首次利用脯氨酸衍生的手性吡咯烷为催化剂、三乙基硅烷/三氟化硼为还原剂成功制备了3-取代的手性四氢呋喃化合物，产物收率最高达98%，ee值最高达99%，远远高于现有技术；
2．本发明制备的手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物结构新颖，具有高的对映体纯度，由于很多活性天然产物和药物中都含有四氢呋喃类结构，所以本发明公开的化合物可在天然产物全合成和新药发现中产生重要应用价值，从而具有良好的应用前景；
3. 本发明公开的制备方法简单，反应条件温和，反应时间短，所用试剂简单易得，产物收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
把1 mmol 1-硝基,2-(3-硝基苯基)-乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体即为产物，其结构式如下：
Figure 103919DEST_PATH_IMAGE005
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.86 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 15.7, 8.3 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.76 (dtd, J = 12.1, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (dq, J = 12.6, 8.3 Hz, 1H)；
产物261mg，两步反应总产率是98%。产物ee值98%；旋光度：[α]D 25 -27.7o (C = 0.12, CHCl3)。
实施例2 
把1 mmol 1-硝基,2-(3-硝基苯基)-乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 3,5-二三氟甲基苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL甲苯，加入0.4 mmol乙酸，反应在25℃下进行15小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体产物170 mg，两步反应总产率是64%，化合物ee值93%。
实施例3 
把1 mmol 1-硝基,2-(3-硝基苯基)-乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 叔丁基二甲基硅基）溶于3mL的N,N-二甲基甲酰胺，加入0.4 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体产物181 mg，两步反应总产率是68%，化合物ee值83%。
实施例4 
把1 mmol 1-硝基,2-(3-硝基苯基)-乙烯、10 mmol的2-羟基四氢呋喃和1.0 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL的氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行5小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应1小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体产物256 mg，两步反应总产率是99%，化合物ee值97%。
实施例5 
把1 mmol 1-硝基,2-(3-硝基苯基)-乙烯、1.2 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.1 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL的氯仿，加入0.1 mmol苯甲酸，反应在25℃下进行48小时。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应4小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体产物146 mg，两步反应总产率是55%，化合物ee值98%。
实施例6 
把1 mmol 1-硝基,2-(3-硝基苯基)-乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在50℃进行5小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应1.5小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体产物261 mg，两步反应总产率是98%，化合物ee值87%。
实施例7 
把1 mmol 1-硝基,2-(3-硝基苯基)-乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在0℃进行48小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应1.5小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体产物245 mg，两步反应总产率是92%，化合物ee值99%。
实施例8
把1 mmol 1-硝基,2-(4-硝基苯基)-乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体即为产物，其结构式如下：
Figure 237966DEST_PATH_IMAGE006
   1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (t, J = 21.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.00 (dt, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.86 (tt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.57(m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)；
产物212mg，两步反应总产率是80%；产物ee值98%；旋光度：[α]D 25 +25.6o (C = 0.14, CHCl3)。
实施例9
把1 mmol 1-硝基,2-(2-硝基苯基)-乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行10小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=2:1洗脱，得到淡黄色固体即为产物，其结构式如下：
Figure 604533DEST_PATH_IMAGE007
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 13.1, 7.7, 5.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 1H), 2.77(m, 1H), 1.79 (dtd, J = 12.4, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J = 16.2, 12.6, 8.1 Hz, 1H)；
产物147 mg，两步反应总产率是 55%，产合物ee值98%；旋光度：[α]D 25 -45.1o (C = 0.18, CHCl3)。
实施例10
把1 mmol 1-(4-甲氧苯基)-2-硝基乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=5:1洗脱，得到白色固体粉末即为产物，其结构式如下：
     1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.82 – 4.38 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 3.94 – 3.78 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 3.63 – 3.50 (m, 1H), 3.32 (ddd, J = 16.5, 10.5, 4.6 Hz, 1H), 2.72 – 2.39 (m, 1H), 1.92 – 1.66 (m, 1H), 1.52 (tt, J = 12.7, 8.6 Hz, 1H)；
产物176 mg，两步反应总产率是70%，产物物ee值92%；旋光度：[α]D 25 +80.3o (C = 0.10, CHCl3)。
实施例11
把1 mmol β-硝基苯乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=5:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：
Figure 629569DEST_PATH_IMAGE009
     1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.67 (ddd, J = 22.2, 12.2, 7.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.82 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.36 (tt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.48 (tt, J = 21.9, 8.8 Hz, 1H)；
产物208 mg，两步反应总产率是95%，产物ee值99%；旋光度：[α]D 25 +30.7o (C = 0.13, CHCl3)。
实施例12
把1 mmol 1-(4-氯苯基)-2-硝基乙烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基苯乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=5:1洗脱，得到无色液体即为产物，其结构式如下：
Figure 232720DEST_PATH_IMAGE010
     1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (tt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.48 (dq, J = 12.6, 8.3 Hz, 1H)；
产物231 mg，两步反应总产率是91%，产物ee值92%；旋光度：[α]D 25 +36.9o (C = 0.17, CHCl3)。
实施例13
把1 mmol 2 -(2 -硝基乙烯基)呋喃、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到无色液体即为产物，其结构式如下：
Figure 363880DEST_PATH_IMAGE011
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)；
产物125 mg，两步反应总产率是59%，产物ee值82%；旋光度：[α]D 25 +104.7o (C = 0.20, CHCl3)。
实施例14
把1 mmol 1-(2-硝基乙烯基)萘、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基乙烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到无色液体即为产物，其结构式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 4.74 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.67(m, 2H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.47 (dq, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H)；
产物130 mg，两步反应总产率是48%，产物ee值98%；旋光度：[α]D 25 +12.7o (C = 0.11, CHCl3)。
实施例15
把1 mmol 3-甲基-1-硝基-1-丁烯、2.5 mmol的2-羟基四氢呋喃和0.4 mmol催化剂（R2 = 苯基，R3 = 三甲基硅基）溶于3mL氯仿，加入1 mmol乙酸，反应在25℃下进行12小时，直至硝基烯反应完全。反应液加入5毫升1mol/L的盐酸洗，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。残留物加入12mL二氯甲烷，再加入3 mmol三乙基硅烷，室温搅拌下慢慢加入3 mmol的三氟化硼乙醚，室温反应2小时；然后旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到无色液体即为产物，其结构式如下：
Figure 483332DEST_PATH_IMAGE013
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.71 (td, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 16.7, 8.4 Hz, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.92 (dqd, J = 14.0, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 0.93 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 6H)；
产物104 mg，两步反应总产率是56%，产物ee值98%；旋光度：[α]D 25 +9.2o (C = 0.12, CHCl3)。

Claims (10)

1.一种具有式Ⅰ结构的手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物：
式Ⅰ
其中R1为芳基、取代芳基、芳杂环基或者烷基。
2.根据权利要求1所述的手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物，其特征在于：所述芳基为1～6个苯环稠合的芳基；所述取代芳基中的取代基选自硝基、卤素、C1～C3的烷氧基中的一种或者一种以上；所述芳杂环基为5～6元芳杂环基；所述烷基为C1～C6的烷基。
3.一种权利要求1或者2所述的手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将硝基烯、2-羟基四氢呋喃、添加剂和催化剂溶于溶剂，在0～50℃下反应5～48小时得到中间体；
所述硝基烯的化学结构式为
Figure 396142DEST_PATH_IMAGE002
；所述催化剂为脯氨酸衍生的手性吡咯烷，其化学结构式为：
Figure 203692DEST_PATH_IMAGE003
，其中R2为芳基，R3为烷基硅基；所述添加剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对氯苯甲酸、水杨酸或者对甲苯磺酸；
（2）将上述中间体溶解后与三乙基硅烷混合，搅拌均匀后加入三氟化硼乙醚，室温反应1～4小时；得到的产物即为手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物。
4.根据权利要求3所述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于，按摩尔比，所述硝基烯∶2-羟基四氢呋喃∶添加剂∶催化剂为1∶（1.2～10）∶（0.1～1）∶（0.1～1）。
5.根据权利要求4所述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于，按摩尔比，所述硝基烯∶2-羟基四氢呋喃∶添加剂∶催化剂为1∶2.5∶1∶0.4。
6.根据权利要求3所述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃或者甲醇。
7.根据权利要求3所述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，R2为苯基；R3为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基或者叔丁基二甲基硅基；添加剂为苯甲酸或乙酸。
8.根据权利要求3所述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为25℃，反应时间为12小时；步骤（2）中，反应时间为2小时。
9.根据权利要求3所述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中溶解中间体的溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求3所述手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）完成后对产物进行提纯处理，具体为：
（1）中间体的提纯：反应结束后，在反应液中加入1 mol/L的稀盐酸；然后用二氯甲烷萃取，再合并有机层；有机层经硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到残余物为中间体；
（2）手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物的提纯：反应结束后，反应液经旋蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析，得到的产物即为手性3-（2-硝基乙基）四氢呋喃化合物。
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