CN111423351A - 手性铜复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有通式(I)结构的手性铜复合物及其制备方法和在手性3‑羟基‑2‑氧代吲哚类化合物合成中的应用，其中，通式(I)中的Ar表示苯基或取代苯基，取代苯基中的取代基团分别为C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基和C1～C5的氟烷基中的一种或多种。该手性铜复合物能高效的催化靛红类化合物的不对称Mukaiyama Aldol反应，能够高对映和非对映选择性得到3‑羟基‑2‑氧代吲哚类化合物，且利用该手性铜复合物将反应放大到克级规模时，产物的立体选择性依然能够得到保持。由该种复合物催化的不对称Mukaiyama Aldol反应对水有很好的耐受性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种手性铜复合物及其制备方法 和在手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物合成中的应用。
背景技术
羟醛(Aldol)反应是有机化学家用于构建C-C键的最常用方法之一。 MukaiyamaAldol反应是烯醇化物与用路易斯酸活化的羰基化合物的反 应，被认为是最成功和使用最广泛的交叉羟醛缩合反应。
作为羰基受体，靛红可以很容易地进行不对称羟醛缩合反应，得到光 学活性的3-羟基-2-氧代吲哚。然而，据我们所知，靛红的催化不对称的 Mukaiyama Aldol反应却很少被研究。2010年，A.K.Franz小组报道了由 手性钪(III)-吡啶双恶唑啉复合物催化的5-溴-N-甲基靛红与烯醇硅化物 的对映选择性Mukaiyama Aldol反应，以高的产率和对映选择性得到目标 产物(Angew.Chem.，Iht.Ed.，2010，49，744-747)。此外，在2012年，周 课题组实现了由金鸡纳生物碱衍生的双功能硫脲催化剂催化的二氟取代 的烯醇硅化合物与靛红的对映选择性羟醛缩合反应(Chem.Commun.， 2012，48，1919-1921)。2014年，周课题组进一步报道了双功能硫脲催化 剂催化的对映体选择性的单氟化烯醇硅醚与靛红的MukaiyamaAldol反应 (Org.Chem.Front.，2014，1，742--747)。最近，Alemán小组报道了硫脲双 功能有机催化剂催化的靛红与三甲基甲硅烷基烯醇硅化合物的对映选择 性Mukaiyama Aldol反应(Chem.Commun.，2018，54，2781--2784)。尽管 已经有以上这些突破性的前期工作，但是过渡金属催化的靛红与烯醇硅化 物的不对称Mukaiyama Aldol反应仍然需要深入的研究，而且底物的适用 范围也有待扩展，相应产物的ee值也需要进一步提高。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种手性铜复合物及其制备方法、 和在手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物的合成中作为催化剂的应用。该手 性铜复合物可高对映选择性地催化合成手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合 物。
为此，本发明提供如下几个方面：
<1>.一种手性铜复合物，所述手性铜复合物具有如下通式(I)表示 的化学结构：
其中，通式(I)中的Ar1和Ar2可以相同或不同，并且分别表示苯基或取 代苯基，并且所述取代苯基中的取代基为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或 C1～C5氟烷基，优选地为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或C1～C3氟烷基。
<2>.根据前述任一项所述的手性铜复合物，其中所述取代苯基中的 取代基表示甲基、甲氧基或三氟甲基。
<3>.一种用于制备前述任一项所述的手性铜复合物的方法，所述方 法包括将二价铜盐、具有下述结构的手性配体LA或LB、含氮有机碱在溶 剂中混合反应而制备，
其中，手性配体中所涉及的芳香基团Ar1和Ar2可以相同或不同，并且分 别表示苯基或取代苯基，取代苯基中的取代基团分别为C1～C5烷基、 C1～C5烷氧基与C1～C5氟烷基中的一种或多种。
<4>.根据前述任一项所述的方法，其中，所述二价铜盐为选自三氟 甲磺酸铜、六氟碲酸铜和溴化铜中的一种或多种，并且所述含氮有机碱为 选自三乙胺、氮乙基吗啉和三乙烯二胺中的一种或多种。
<5>.根据前述任一项所述的方法，其中，所述手性配体LA或配体 LB选自下面的式(L1)～式(L10)中的一种或多种：
<6>.根据前述任一项所述的方法，其中，所述二价铜盐、含氮有机 碱与配体LA或配体LB的摩尔比为(0.2～2.2)：(0.2～2.2)：(0.2～2.2)。
<7>.根据前述任一项所述的方法，其中，所述溶剂为选自甲苯、氯 仿、异丙醇与甲基叔丁基醚中的至少一种。
<8>.根据<1>-<2>中任一项所述的手性铜复合物或<3>-<7>中任一 项所述方法制备的手性铜复合物在不对称Mukaiyama Aldol反应中作为 催化剂的用途。
9.一种手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物的制备方法，所述方法包括：
将<1>-<2>中任一项所述的手性铜复合物或<3>-<7>中任一项所述方 法制备的手性铜复合物、下式(II)所示的化合物中的至少一种与靛红类 化合物在溶剂中混合反应，得到手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物，
<10>.根据<9>所述的制备方法，其中，所述方法还包括在反应过程 中加入酸性添加剂，并且所述酸性添加剂选自水、六氟异丙醇和邻氟苯酚 中的至少一种。
本发明的手性铜复合物能高效地催化靛红类化合物的不对称 Mukaiyama Aldol反应，能够以高的对映和非对映选择性得到3-羟基-2- 氧代吲哚类化合物，而且，利用该手性铜复合物将反应放大到克级规模时， 产物的立体选择性依然能够得到保持。值得一提的是，由该种复合物催化 的不对称Mukaiyama Aldol反应对水有很好的耐受性。
附图说明
图1为本发明实施例2中得到的目标产物(R，R)-3ab的核磁共振氢 谱图；
图2为本发明实施例2中得到的目标产物(R，R)-3ab的核磁共振碳 谱图；
图3为本发明实施例3中得到的目标产物(R，R)-3bb的核磁共振氢 谱图；
图4为本发明实施例3中得到的目标产物(R，R)-3bb的核磁共振碳 谱图；
图5为本发明实施例4中得到的目标产物(R，R)-3cb的核磁共振氢 谱图；
图6为本发明实施例4中得到的目标产物(R，R)-3cb的核磁共振碳 谱图；
图7为本发明实施例5中得到的目标产物(R，R)-3db的核磁共振氢谱 图；
图8为本发明实施例5中得到的目标产物(R，R)-3db的核磁共振碳谱 图；
图9为本发明实施例6中得到的目标产物(R，R)-3eb的核磁共振氢 谱图；
图10为本发明实施例6中得到的目标产物(R，R)-3eb的核磁共振碳 谱图；
图11为本发明实施例7中得到的目标产物(R，R)-3ad的核磁共振氢 谱图；
图12为本发明实施例7中得到的目标产物(R，R)-3ad的核磁共振碳 谱图；
图13为本发明实施例8-13中得到的目标产物(S，S)-3mb的核磁共振 氢谱图；
图14为本发明实施例8-13中得到的目标产物(S，S)-3mb的核磁共振 碳谱图；
图15为本发明实施例7中得到的目标产物(R，R)-3ad的X-射线衍射 单晶结构图；
图16为实施例1中所制备的手性铜复合物的质谱检测图。
具体实施方式
本发明的第一方面是提供一种手性铜复合物。所述手性铜复合物具 有下式(I)的结构：
其中，通式(I)的Ar1和Ar2可以相同或不同，并且分别表示苯基或 取代苯基，并且所述取代苯基中的取代基为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基 或C1～C5氟烷基，优选地为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或C1～C3氟烷 基，更优选为C1～C2烷基、C1～C2烷氧基与C1～C2氟烷基，再优选为甲 基、甲氧基或三氟甲基，其中所述氟烷基表示单氟、多氟或全氟取代的烷基。
本发明的手性铜复合物是一种优良的催化剂，其适合作为羟醛反应的 催化剂。具体地，本发明的上述手性铜复合物可以被用作Mukaiyama Aldol 反应的催化剂。
本发明第二方面是提供一种制备上述手性铜复合物的方法，所述方法 包括：将二价铜盐(有时候也简称为铜盐)、含氮有机碱与下面化学结构式 所示的配体LA或配体LB在溶剂中混合反应而得到手性铜复合物。
其中，所述Arl与Ar2各自独立地选自苯基或取代苯基；所述取代苯 基中的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基与C1～C5氟烷基中的一种 或多种，优选为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基与C1～C3氟烷基中的一种或 多种，更优选为C1～C2烷基、C1～C2烷氧基与C1～C2氟烷基中的一种或 多种，再优选为甲基、甲氧基与三氟甲基中的一种或多种。
在本发明中，所述铜盐为本领域技术人员熟知的二价铜盐，但是从提 高催化中心铜原子的活性方面考虑，优选在本发明中使用三氟甲磺酸铜、 溴化铜与六氟碲酸铜中的一种或多种，更优选使用六氟碲酸铜。
在本发明中，从提高催化中心铜原子的活性方面考虑，适合使用的含 氮有机碱为三乙胺、氮乙基吗啉和三乙烯二胺中的一种或多种，更优选为 氮乙基吗啉。
所述二价铜盐、含氮有机碱与配体LA或配体LB的摩尔比为 (0.2～2.2)∶(0.2～2.2)∶(0.2～2.2)，优选为(0.3～2.1)∶(0.3～2.1)∶ (0.3～2.1)。
在本发明中，适合用于制备手性铜复合物的溶剂为本领域技术人员熟 知的溶剂即可，并无特殊的限制。然而，从溶解性和成本角度考虑，本发 明中优选使用甲苯、氯仿、异丙醇与甲基叔丁基醚中的一种或多种，进一 步优选使用异丙醇。
在本发明的手性铜复合物的制备方法中，所述二价铜盐在反应体系中 的浓度优选为0.1～5mmol/L；所述混合反应的温度优选为-20℃～20℃， 更优选为-20℃～10℃；所述混合反应的时间优选为1～5h。
具体地，所述配体LA或配体LB最优选为式(L1)～式(L10)中的 一种或多种：
本发明提供的手性铜复合物可用作羟醛反应的催化剂，尤其适用于催 化Mukaiyama Aldol反应，更尤其适用于是靛红的不对称Mukaiyama Aldol 反应，能够以高的对映和非对映选择性得到3-羟基-2-氧代吲哚类化合物， 同时，利用该手性铜复合物将反应放大到克级规模时，产物的立体选择性 依然能够得到保持。值得一提的是，由该种复合物催化的不对称 Mukaiyama Aldol反应对水有很好的耐受性，当我们把反应中的水的添加量增加至高达300微升时，所得产物的收率、对映选择性和非对映选择性 均能够很好的保持。
为此，本发明的第三方面提供了一种制备手性3-羟基-2-氧代吲哚类 化合物的方法，所述方法包括：在本发明的手性铜复合物或本发明的上述 方法制备的手性铜复合物的存在下，将下式(II)所示的化合物中的至少 一种与靛红类化合物在溶剂中混合反应，得到手性3-羟基-2-氧代吲哚类 化合物。
在本发明第三方面中，所涉及的铜盐、含氮有机碱与配体LA或配体 LB均同上所述，在此不再赘述。
上述式(II)也可以表示为：
在本发明的第三方面中，所述式(II)所示化合物与手性铜复合物的 摩尔比为(5～20)∶1，更优选为(8～15)∶1。
在本发明中，所述靛红类化合物是指靛红的苯环及氮原子上含有取代 基的一类化合物。其具体实例包括5-氟靛红、5-氯靛红、5-溴靛红、5-甲 基靛红、5-甲氧基靛红、6-氟靛红、6-氯靛红、6-溴靛红、6-甲氧基靛红， N-甲基靛红、N-烯丙基靛红、N-苯基靛红等。
在本发明的第三方面中，将手性铜复合物、式(II)所示的化合物与 靛红在溶剂中混合反应，其中所述手性铜复合物可以是未经提纯的化合 物，即，可以是将二价铜盐、含氮有机碱与配体LA或配体LB在溶剂中混 合而得到的反应产物。
因此，具体地，本发明的制备手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物的方 法包括如下步骤：
第一步：将二价铜盐、含氮有机碱与配体LA或配体LB在溶剂中于 -20℃～10℃的温度混合而得到反应混合物，该反应混合物即为本发明 所述的手性铜复合物，并且其可以直接用于下一反应步骤；
第二步：将式(2)所示的烯醇硅化物和靛红类化合物分别加入到上 述步骤获得的反应混合物中。
在上述第二步骤中，所述溶剂为本领域技术人员熟知的溶剂即可，并 无特殊的限制，本发明中优选为甲苯、氯仿、异丙醇与甲基叔丁基醚中的 一种或多种，更优选为异丙醇；所述式(II)所示的化合物在反应体系中 的起始浓度优选为0.1～0.5mol/L，更优选为0.1～0.3mol/L；所述混合反应 的温度优选为-20℃～20℃，更优选为-20℃～10℃。
在上述第二步骤中混合反应后，经分离提纯得到手性3-羟基-2-氧代 吲哚类化合物。所述分离提纯的方法为本领域技术人员熟知的方法即可， 并无特殊的限制，本发明中优选为柱层色谱、液相色谱、蒸馏或重结晶等 液液分离或固液分离方式，更优选为柱层色谱；所述柱层色谱的洗脱剂优 选为乙酸乙酯与石油醚混合溶剂；所述乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为1∶(10～2)；在本发明中，优选将混合反应后的反应液用乙酸乙酯萃取后， 再用饱和食盐水反萃取，旋干后，再进行柱层色谱。
此外，本发明意外发现，在手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物的制备 过程中，还可以加入相应的酸性添加剂，如水、六氟异丙醇、邻氟苯酚等。 在不受任何理论束缚的情况下，本发明的发明人大胆地认为，从优化过程 来看，这些酸性添加剂(尤其是水)的加入对反应的速率和选择性的提高能 起到很好的促进作用。
本申请首次获得了上述式(1)所示的手性二价铜复合物，并且采用 该手性二价铜复合物作为催化剂，实现了苯乙酮的烯醇硅化物类似结构底 物对靛红类化合物的不对称Mukaiyama Aldol反应，并且发现用手性铜复 合物催化剂催化这个反应可以得到高对映选择性的产物。这种手性二价铜 复合物催化剂易于制备，此方法是高对映选择性地合成不同构型的3-羟 基-2-氧代吲哚类化合物的方法。
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，可以市售，也可以通过 文献报导的相关方法制备。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种手性铜 复合物及其制备方法、手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物的制备方法进行 更具体描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例
下面提供的本发明实施例，是为了对本发明实施例中的技术方案进行 清楚、完整地描述，而不是用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施 例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1(条件优化)
1.1制备手性铜复合物催化剂。
所述手性铜复合物是由六氟碲酸铜、氮乙基吗啉和配体L1以物质的 量比为1∶1∶1在异丙醇中，加入相应的酸性添加剂，如水、六氟异丙醇或 邻氟苯酚等，室温搅拌反应2h制备而成。
1.2将上述式(2)所示的烯醇硅化物和靛红类化合物分别加入到上 述制备的催化剂中，催化剂与反应物靛红的物质的量比为1/10；溶剂异 丙醇的量在使反应物靛红类化合物的初始浓度为0.1mol/L为宜。在下表 1中所示的温度例如-10℃下反应。
1.3将反应后的溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，无水硫 酸钠干燥，旋干，残留物用硅胶过柱，用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱 剂从体积比10/1-2/1过柱；在本申请中选用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯 混合溶剂，这并不是说其它洗脱剂体系就不是本申请的要求，只要符合洗 脱目的的试剂均可以使用。
反应方程式为：
具体的实现过程如下：最初，以1a和2a为模型反应的底物，对该 反应进行系统的条件优化，如下面的表1所示。首先，我们选用六氟碲酸 铜作为铜盐、氮乙基吗啉作为碱、异丙醇作为溶剂开始了条件的优化。
表1不对称Mukaiyama Aldol反应的条件优化
我们首先进行了反应温度的优化(表1，序号1-4)，发现约-10℃是 该反应的最适温度；确定温度后，我们又进行了反应过程中使用的手性配 体的筛选(表1，序号6-8)，我们发现当使用配体L4时能够以92％的产 率，8∶1的非对映选择性dr值，91％的ee值得到了目标产物；为了进一 步提高反应的立体选择性，我们在反应过程中加入的20μL的水作为添加剂，可以发现，与不添加水相比(表1，序号7)，在反应产率得以保持 的前提下，反应的速度得到了很大的提升，而且非对映选择性达到了12∶1 (表1，序号9)，当我们继续增加反应体系中水的添加量时，分别增加至 30微升、40微升、50微升时，产物的选择性并没有得到进一步的提升(表 1，序号10-12)；为了增加反应物的刚性，我们将底物由2a更换为2b， 可以发现，产物的产率能够得到很好的保持，而且，产物的对映选择性也 得到了很大的提升(表1，序号13)。从以上优化结果可以得出最好的条 件如下：L4作为配体，六氟碲酸铜作为铜盐，氮乙基吗啉作为碱，水作 为添加剂，异丙醇作为溶剂，反应在约-10℃±1℃，优选-10℃下进行。
表2底物扩展(靛红部分)
注：表中3ab-3eb和3mb已经分别示出在下面的实施例中；3fb即(R)-3-羟基-5-甲氧基-3-((R) -1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2-酮；3gb即(R)-3-羟基-5-硝基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢 萘-2-基)二氢吲哚-2-酮；3hb即(R)-6-氟-3-羟基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2- 酮；3ib即(R)-6-氯-3-羟基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2-酮；3jb即(R)-6-溴-3- 羟基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2-酮；3kb即(R)-3-羟基-6-甲氧基-3-((R)-1-氧 代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2-酮；3lb即(R)-4-溴-3-羟基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基) 二氢吲哚-2-酮；3nb即(R)-1-甲基-3-羟基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2-酮；3ob 即(R)-1-烯丙基-3-羟基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2-酮；3pb即(R)-1-苯基-3- 羟基-3-((R)-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)二氢吲哚-2-酮。以上所述及化合物的具体制备过程与实 施例2中所描述的过程一致。
对于底物部分，我们首先考察了苯环上含有不同取代基的靛红，取代 基包括：烷基、烷氧基、卤素等。实验发现，靛红的5位和6位不管是吸 电子还是给电子基取代都能够取得很好的结果(表2，序号1-11)，在考 虑位阻效应时发现，即使是位阻较大的4位有取代基时，反应依然能够很 好的进行，目标产物的立体选择性依然非常优秀(表2，序号12-13)。再者，N上甲基、烯丙基、苯基保护的靛红也能够很好的反应，以较高的非 对映和对映选择性得到目标产物。
表3底物扩展(烯醇硅化合物部分)
对于烯醇硅化合物，三甲基((1-苯基乙烯基)氧基)硅烷2c、三甲 基((1-苯基丙-1-烯-1-基)氧基)硅烷2b、((6，7-二氢-5H-苯并[7]环戊-9 基)氧基)三甲基硅烷2d、(环己-1-烯-1-基氧基)三甲基硅烷2e都能很 好的和靛红发生反应得到目标产物(表3)。
表4：Aldol反应对水的耐受性研究
我们研究了反应过程中水的添加量对反应结果的影响，结果发现：水 的添加量增加至300微升时，反应的收率和选择性都能得到很好的保持。
随后，我们实现了克规模的不对称Mukaiyama Aldol反应，以10mmol 的1c作为底物，以20mL异丙醇作为溶剂，L4作为配体，六氟碲酸铜作 为铜盐，氮乙基吗啉作为碱，水作为添加剂反应在-10℃下进行。
以91％的产率，99％ee值得到目标产物3cb，如下所示：
实施例2
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L4，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)在室温下搅拌反应2h。然后，在-10℃下依次加入靛红1a(14.7mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2b(100μL， 0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/乙酸 乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(R，R)-3ab(91％收率， 26.6mg，97％ee)。
利用核磁共振(Bruker AC-300FT)对实施例2中得到的目标产物(R， R)-3ab进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图1所示。1H NMR(400MHz， CD3OD)：δ7.91-7.89(dd，J1＝9.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.47-7.43(td，J1＝7.5 Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.28-7.18(m，4H)，6.91-6.85(m，2H)，3.33-3.28(m，1H)， 3.04-2.95(m，1H)，2.86-2.80(dt，J1＝16.7Hz，J2＝3.8Hz，1H)，2.21-2.15(m， 1H)，1.75-1.64(m，1H)。
利用核磁共振对实施例2中得到的目标产物(R，R)-3ab进行分析， 得到其核磁共振碳谱图，如图2所示。13C NMIR(100MHz，CDCl3)：δ201.8， 177.3，144.4，141.1，134.6，132.2，129.85，129.83，128.8，127.5，127.0，124.9， 123.2，110.7，79.3，51.9，28.5，24.6。
利用质谱仪(WatersTMQ-TOF Premier)对实施例2中得到的目标产 物(R，R)-3ab进行分析，得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C18H15NO3[M+H] +的计算值294.1130，测定值294.1134。
实施例3
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L4，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)在室温下搅拌反应2h。然后，在 -10℃下依次加入靛红1b(16.5mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2b(100μL， 0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃 取，饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/ 乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(R，R)-3bb(90％收率， 28.0mg，91％ee)。
利用核磁共振对实施例3中得到的目标产物(R，R)-3bb进行分析， 得到其核磁共振氢谱图，如图3所示。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92-7.90(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52-7.48(td，J1＝7.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)， 7.31-7.24(m，2H)，7.07-7.05(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.5Hz，1H)，6.99-6.94(m， 1H)，6.88-6.84(m，1H)，3.39-3.35(m，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.96-2.90(m， 1H)，2.32-2.26(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)。
利用核磁共振对实施例3中得到的目标产物(R，R)-3bb进行分析， 得到其核磁共振碳谱图，如图4所示。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ201.6， 177.1，159.2(1JCF＝240.4Hz)，144.3，136.9(4JCF＝1.9Hz)，134.8，132.0， 131.3(3JCF＝7.6Hz)，128.8，127.7，127.1，116.2(2JCF＝23.4Hz)，113.1(2JCF＝ 25.0Hz)，111.4(3JCF＝7.8Hz)，79.5，51.9，28.5，24.5。
利用质谱仪对实施例3中得到的目标产物(R，R)-3bb进行分析，得 到结果HRMS(ESI)m/z，对于C18H14FNO3[M+H]+的计算值312.1036， 测定值312.1036。
实施例4
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L4，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)在室温下搅拌反应2h。然后，在 -10℃下依次加入靛红1c(18.1mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2b(100μL， 0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/乙酸 乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(R，R)-3cb(95％收率， 31.1mg，99％ee)。
利用核磁共振对实施例4中得到的目标产物(R，R)-3cb进行分析， 得到其核磁共振氢谱图，如图5所示1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.90-7.88(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.28-7.21(m， 4H)，6.88-6.86(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.97-2.91(dt， J1＝16.6Hz，J2＝3.6Hz，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)。
利用核磁共振对实施例4中得到的目标产物(R，R)-3cb进行分析， 得到其核磁共振碳谱图，如图6所示13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ 197.8，178.1，144.9，142.1，136.2，134.0，132.7，129.3，126.9，126.6，125.6，123.8，111.1，74.3，54.7，24.2，21.2。
利用质谱仪对实施例4中得到的目标产物(R，R)-3cb进行分析，得 到结果HRMS(ESI)m/z，对于C18H14ClNO3[M+H]+的计算值328.0740， 测定值328.0737。
实施例5
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L4，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)在室温下搅拌反应2h。然后，在 -10℃下依次加入靛红1d(22.4mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2b(100μL， 0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/乙酸 乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(R，R)-3db(89％收率， 33.1mg，97％ee)。
利用核磁共振对实施例5中得到的目标产物(R，R)-3db进行分析， 得到其核磁共振氢谱图，如图7所示1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.91-7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.48(td，J1＝7.5Hz，J2＝1.1Hz，1H)， 7.42-7.36(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，6.84-6.82(m，1H)，3.41-3.37(dd，J1＝ 13.5Hz，J2＝4.1Hz，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.98-2.92(dt，J1＝16.7Hz，J2＝ 3.6Hz，1H)，2.37-2.31(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)。
利用核磁共振对实施例5中得到的目标产物(R，R)-3db进行分析， 得到其核磁共振碳谱图，如图8所示13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ201.5， 176.3，144.2，139.9，134.8，132.7，132.0，131/.9，128.8，128.3，127.6，127.1， 116.0，112.0，79.0，51.9，28.6，24.5。
利用质谱仪对实施例5中得到的目标产物(R，R)-3db进行分析，得 到结果HRMS(ESI)m/z，对于C18H14BrNO3[M+H]+的计算值372.0235， 测定值372.0234。
实施例6
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)，AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L4，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmo1)在室温下搅拌反应2h。然后，在 -10℃下依次加入靛红1e(16.1mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2b(100μL， 0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃 取，饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/ 乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(R，R)-3eb(91％收 率，27.9mg，98％ee)。
利用核磁共振对实施例6中得到的目标产物(R，R)-3eb进行分析， 得到其核磁共振氢谱图，如图9所示1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.96-7.93(dd，J1＝7.9Hz，J2＝1.1Hz，1H)，7.52-7.47(td，J1＝7.5Hz，J2＝ 1.4Hz，1H)，7.33-7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.23(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.07-7.02(m，2H)，6.78-6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，3.34-3.03(m，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.89-2.82(dt，J1＝16.8Hz，J2＝3.8Hz，1H)，2.22-2.19(m，4H)， 1.77-1.67(m，1H)。
利用核磁共振对实施例6中得到的目标产物(R，R)-3eb进行分析， 得到其核磁共振氢谱图，如图10所示13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ 199.6，178.3，144.4，139.6，133.8，132.6，131.9，130.9，129.4，128.5，126.5， 126.3，124.8，109.6，77.3，53.0，28.3，24.3，19.7。
利用质谱仪对实施例6中得到的目标产物(R，R)-3eb进行分析，得 到结果HRMS(ESI)m/z，对于C19H18NO3[M+H]+的计算值308.1287，测 定值308.1287。
实施例7
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L4，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)在室温下搅拌反应2h。然后，在 -10℃下依次加入靛红1a(14.7mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2d(100μL， 0.40mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/乙酸 乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(R，R)-3ad(85％收率，26.1mg，95％ee)。
利用核磁共振对实施例7中得到的目标产物(R，R)-3ad进行分析， 得到其核磁共振氢谱图，如图11所示1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.49-7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41-7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.26(d，J＝ 7.4Hz，1H)，7.24-7.20(t，J＝7.6Hz，2H)，6.97-6.93(t，J＝7.5Hz，1H)， 6.90-6.86(m，1H)，3.78-3.73(dd，J1＝11.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，3.14-3.07(m， 1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.96-1.88(m， 1H)，1.61-1.53(m，1H)。
利用核磁共振对实施例7中得到的目标产物(R，R)-3ad进行分析， 得到其核磁共振碳谱图，如图12所示13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ 204.3，179.3，142.5，139.5，131.4，129.8，129.1，127.4，125.9，124.7，121.9， 109.6，76.1，56.5，32.9，25.2，23.9。
利用质谱仪对实施例7中得到的目标产物(R，R)-3ad进行分析，得 到结果HRMS(ESI)m/z，对于C19H17NO3[M+H]+的计算值308.1287，测 定值308.1284。
利用X-射线衍射仪(牛津衍射公司GeminiS Ultra)对实施例7中得 到的目标产物(R，R)-3ad进行分析，得到结果如附图15所示的X-射线衍 射单晶结构图。
实施例8
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L5，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)，水(20μL)，在室温下搅拌反应 2h。然后，在-10℃下依次加入靛红1m(14.7mg，0.1mmol)，烯醇硅 化合物2b(100μL，0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)， 用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留 物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S， S)-3mb(91％收率，29.6mg，52％ee)。
实施例9
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L6，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)，水(20μL)，在室温下搅拌反 应2h。然后，在-10℃下依次加入靛红1m(14.7mg，0.1mmol)，烯醇 硅化合物2b(100μL，0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检 测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物 (S，S)-3mb(85％收率，27.7mg，83％ee)。
实施例10
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L7，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)在室温下搅拌反应2h。然后，在 -10℃下依次加入靛红1m(14.7mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2b(100μL， 0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/乙酸 乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S，S)-3mb(83％收率， 27.0mg，81％ee)。
实施例11
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L8，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)，水(20μL)，在室温下搅拌反 应2h。然后，在-10℃下依次加入靛红1m(14.7mg，0.1mmol)，烯醇 硅化合物2b(100μL，0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检 测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物 (S，S)-3mb(61％收率，25.1mg，77％ee)。
实施例12
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L9，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)在室温下搅拌反应2h。然后，在 -10℃下依次加入靛红1m(14.7mg，0.1mmol)，烯醇硅化合物2b(100μL， 0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检测)，用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到的残留物用石油醚/乙酸 乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S，S)-3mb(88％收率， 28.6mg，91％ee)。
实施例13
在一个10mL的反应管中依次加入CuBr2(2.2mg，0.01mmol)， AgSbF6(6.86mg，0.01mmol)，配体(L10，5.6mg，0.01mmol)，异丙醇(1.0 mL)，N-乙基吗啉(1.27μL，0.01mmol)，水(20μL)，在室温下搅拌反 应2h。然后，在-10℃下依次加入靛红1m(14.7lng，0.1mmol)，烯醇 硅化合物2b(100μL，0.45mmol)，水(20μL)，反应完成后(TLC跟踪检 测)，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到 的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物 (S，S)-3mb(90％收率，29.3mg，50％ee)。
利用核磁共振对实施例8-13中得到的目标产物(S，S)-3mb进行分 析，得到其核磁共振氢谱图，如图13所示1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.68-7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.21(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，6.82-6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76-6.74(d，J ＝7.7Hz，1H)，3.99-3.95(dd，J1＝13.7Hz，J2＝4.1Hz，1H)，3.02-2.99(m， 2H)，2.71-2.64(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)。
利用核磁共振对实施例8-13中得到的目标产物(S，S)-3mb进行分析， 得到其核磁共振碳谱图，如图14所示13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ 198.2，178.5，144.5，144.4，133.4，132.4，130.1，129.7，129.1，128.5，126.3， 126.1，122.9，108.4，75.5，52.9，29.4，23.4。
利用质谱仪对实施例8-13中得到的目标产物(S，S)-3mb进行分析， 得到结果HRMS(ESI)m/z，对于C18H14ClNO3[M+H]+的计算值328.0740， 测定值328.0740。
工业可适用性
本发明的手性铜复合物能高效的催化靛红类化合物的不对称 Mukaiyama Aldol反应，能够高对映和非对映选择性得到3-羟基-2-氧代 吲哚类化合物，而且利用该手性铜复合物将反应放大到克级规模时，产物 的立体选择性依然能够得到保持，且由该种复合物催化的不对称 Mukaiyama Aldol反应对水有很好的耐受性。因此，预期本发明的手性铜 复合物将在工业应用中有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种手性铜复合物，所述手性铜复合物具有如下通式(I)表示的化学结构：
其中，通式(I)中的Ar1和Ar2相同或不同，并且分别表示苯基或取代苯基，并且所述取代苯基中的取代基为选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基和C1～C5氟烷基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的手性铜复合物，所述取代苯基中的取代基表示甲基、甲氧基或三氟甲基。
3.一种用于制备权利要求1-2中任一项所述的手性铜复合物的方法，所述方法包括将二价铜盐、具有下述结构的手性配体LA或LB、含氮有机碱在溶剂中混合反应而制备，
其中，手性配体LA或LB中的Ar1和Ar2相同或不同，并且分别表示苯基或取代苯基，所述取代苯基中的取代基团分别为选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基和C1～C5氟烷基中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述二价铜盐为选自三氟甲磺酸铜、六氟碲酸铜和溴化铜中的一种或多种，并且所述含氮有机碱为选自三乙胺、氮乙基吗啉和三乙烯二胺中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述手性配体LA或配体LB选自下面的式(L1)～式(L10)中的一种或多种：
6.根据权利要求3所述的方法，其中，所述二价铜盐、含氮有机碱与配体LA或配体LB的摩尔比为(0.2～2.2)∶(0.2～2.2)∶(0.2～2.2)。
7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂为选自甲苯、氯仿、异丙醇与甲基叔丁基醚中的至少一种。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的手性铜复合物或根据权利要求3-7中任一项所述方法制备的手性铜复合物在不对称Mukaiyama Aldol反应中作为催化剂的用途。
9.一种制备手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物的方法，所述方法包括：
将权利要求1-2中任一项所述的手性铜复合物或根据权利要求3-7中任一项所述方法制备的手性铜复合物、下式(II)所示的化合物中的至少一种与靛红类化合物在溶剂中混合反应，得到手性3-羟基-2-氧代吲哚类化合物，
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述方法还包括在反应过程中加入酸性添加剂，并且所述酸性添加剂选自水、六氟异丙醇和邻氟苯酚中的至少一种。
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| CN112979523A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-06-18 | 中国科学技术大学 | 一种手性1,4-二苯基-2-羟基-1,4-二丁酮类化合物的制备方法 |
| CN112979523B (zh) * | 2021-01-26 | 2024-05-28 | 中国科学技术大学 | 一种手性1,4-二苯基-2-羟基-1,4-二丁酮类化合物的制备方法 |
| CN114160206A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-03-11 | 中国科学技术大学 | 一种催化合成光学活性吲哚类化合物的催化剂、应用、合成方法及光学活性吲哚类化合物 |
| CN114160206B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-03-10 | 中国科学技术大学 | 一种催化合成光学活性吲哚类化合物的催化剂、应用、合成方法及光学活性吲哚类化合物 |
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| CN111423351B (zh) | 2024-03-29 |
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