CN102336746A - 一类新型的二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯制备及其抗癌作用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯，其结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及茄尼醇的衍生物、茄尼醇衍生物的制备方法及茄尼醇衍生物的用途。
背景技术
茄尼醇是从烟草叶中提取得到的全E式九聚异戊二烯醇，主要用于合成抗癌，治疗心血管及抗衰老药物辅酶Q10。近年来以茄尼醇为原料合成的茄尼基酯类衍生物也具有抗癌、抗溃疡的生理活性，其结构式如下所示：
近年来以茄尼醇为原料合成的茄尼基酯类衍生物具有抗癌、抗溃疡等多种生理活性，许多药物当连接上茄尼醇这样的亲脂性长链烯基，往往可以获得某些优良的性能。例如抗癌药物SBD，当运用茄尼醇为原料来合成时，其药效就可提高五倍。因此自问世以来受到了人们的重视，不少人对其进行研究。虽然目前有很多不同的抗肿瘤类药物，但是患此类疾病的人数仍在增加，仍是一个世界性的难题。因此，开发出更多的具有抗肿瘤活性的茄尼醇类衍生物有着非常重要且实际的意义。
发明内容
本发明的目的是以茄尼醇为先导化合物，合成茄尼醇衍生物，以便开发出新的具有更好药理活性的抗肿瘤药物。
本发明所述二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯，其结构式如下：
所述结构式中，R为乙基或乙烯基或苯基或六氢苯基，n为2或3或4。本发明通过实验证明(见实施例13)，二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯与茄尼醇、替加氟相比，抗肿瘤活性大部分都得到增强，可以作为抗肿瘤药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。
本发明所述二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备方法是利用替加氟首先和溴乙醇生成烷基替加氟，再与二酸酐进行亲核开环反应生成二元酸替加氟单酯，最后加入茄尼醇在脱水剂和缩合剂的条件下进行酯缩合反应生成二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯。其反应式如下：
上述反应中
e：溴代烷
f：替加氟
g：茄尼醇
h：二酸酐
i：二元酸替加氟单酯
2a琥珀二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
2b：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
2c：马来二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
2d：苯二甲酸茄呢基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
3a：琥珀二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
3b：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
3c：马来二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
3d：邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
4a：琥珀二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
4b：马来二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
4c：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
4d：邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
从上述反应式可以看出，具有如下的工艺步骤：
(1)羟烷基替加氟的制备
原料及其配方：
替加氟与卤代醇的摩尔数之比为1∶6，
催化剂 NaHCO3
溶剂 10毫升/乙腈；
工艺步骤：于常压、将替加氟加入溶有NaHCO3的乙腈溶剂中，在磁力搅拌下加入伯胺，在80℃条件下，搅拌反应12小时。
(2)二元酸茄尼醇单酯的制备
原料及其配方：
茄尼醇与二酸酐的摩尔数之比为1∶1.2
溶剂1mL吡啶和1mL DMF混合液
工艺步骤：将茄尼醇溶于吡啶和DMF混合液中，再入酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，经硅胶柱色谱分离，得到二元酸茄尼醇单酯
(3)二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备
原料及其配方：
二元酸茄尼醇单酯和羟烷基替加氟的摩尔比为1∶1
溶剂 1ml干燥二氯甲烷
催化剂 DMAP和EDCI
工艺步骤：将二元酸茄尼醇单酯溶于干燥二氯甲烷溶液，加入羟烷基替加氟，DMAP，EDCI常温条件下搅拌反应12小时经硅胶柱色谱分离，得二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯本发明具有以下有益效果：
1、本发明所述二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯与茄尼醇和替加氟相比，部分化合物抗癌活性更强，因而以其为药用活性成分，可开发出疗效更好的多种抗肿瘤药物，具有明显的社会效益和经济效益。
2、本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯及其制备方法作进一步说明。
实施例1：本实施例制备琥珀二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯(简称3a)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴乙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟乙基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol琥珀酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到琥珀酸茄尼醇单酯。将琥珀酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟乙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品琥珀二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯，产率67.1％，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.58～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.95～2.10(m，38H，17×CH2+2×3’，4’-H of furan)，2.58(d，4H，2xCH2)，4.22(t，2H，5’-H of furan)，4.30～4.38(t，2H，CH2OCO)，4.58(d，J＝4.6Hz，2H，CH2O)，5.05～5.10(t，9H，9×C＝CH)，5.95(t，1H，2’-H of furan)，7.40(d，J＝3.84Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：2920，2851，1737，1661，1446，1383，1268，1156，1083，838，759；HRMS(ESI)calcd for C59H89FN2O7[M+NH4]+974.6950，found974.6998。
实施例2：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯(简称2b)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴乙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟乙基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol六氢化邻苯二甲酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到六氢化邻苯二甲酸茄尼醇单酯。将六氢化邻苯二甲酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟乙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯，产率83.5％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.60～1.72(3s，30H，10×CH3)，1.90～2.10(m，468H，14×CH2+7×CH2+2×3’，4’-H of furan)，2.70(s，2H，2xCH)，3.92(t，2H，5’-H of furan)，4.00(t，2H，CH2OCO)，4.56(d，2H，CH2O)，5.06～5.18(t，9H，9×C＝CH)，5.98(t，1H，2’-H of furan)，7.38(d，J＝3.88Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：3347，2925，2851，1729，1663，1447，1382，，1176，1087，1032，966，840；HRMS(ESI)calcd for C63H95FN2O7[M+NH4]+1028.7480，found 1028.7462。
实施例3：本实施例制备马来二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯(简称2c)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴乙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟乙基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol马来酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到马来酸茄尼醇单酯。将马来酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟乙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品马来二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯，产率66.2％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.55～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.96～2.18(m，38H，17×CH2+2×3’，4’-H of furan)，4.30(t，J＝3.44Hz，2H，5’-H of furan)，4.41～4.48(t，2H，CH2OCO)，4.71(d，J＝3.96Hz，2H，CH2O)，5.10～5.15(t，J＝4.2Hz，9H，9×C＝CH)，5.95(t，J＝3.12Hz，1H，2’-H offuran)，6.75～6.85(d，J＝3.8Hz，2H，HC＝CH)，7.42(d，J＝3.88Hz，1H，FC＝CH；IRv/cm-11，3366，2920，2852，1722，1661，1447，1382，1293，1265，1151，1082，979，759；HRMS(ESI)calcd for C59H87FN2O7[M+NH4]+972.6743，found972.6836。
实施例4：本实施例制备邻苯二甲酸茄呢基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯(简称2d)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴乙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟乙基替加氟。收率：80％。
在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol邻苯二甲酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到邻苯二甲酸茄尼醇单酯。将邻苯二甲酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟乙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品邻苯二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯，产率70.6％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.58～1.75(3s，30H，10×CH3)，1.90～2.18(m，38H，17×CH2+2×3’，4’-H of furan)，4.37(t，2H，5’-Hof furan)，4.50～4.60(t，2H，CH2OCO)，4.80(d，J＝4.76Hz，2H，CH2O)，5.10～5.12(t，J＝4.1Hz，9H，9×C＝CH)，5.95(t，J＝3.32Hz，1H，2’-H of furan)，7.38～7.78(m，5H，C6H4，FC＝CH)；IRv/cm-1：3364，2920，2852，1724，1660，1447，1382，1271，1127，1077，929，842，752；HRMS(ESI)calcd for C63H89FN2O7[M+NH4]+1022.6801，found 1022.6992。
实施例5：本实施例制备琥珀二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯(简称3a)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴丙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丙基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol琥珀酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到琥珀酸茄尼醇单酯。将琥珀酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品琥珀二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)丙酯，产率81.2％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.60～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.90～2.16(m，40H，16×CH2+CH2CH2+2×3’，4’-H of furan)，2.64(d，4H，2xCH2)，4.15(t，2H，5’-H of furan)，4.30(t，2H，CH2OCO)，4.62(d，J＝4.76Hz，2H，CH2O)，5.10～5.20(t，J＝4.44Hz，9H，9×C＝CH)，5.95(t，J＝3.4Hz，1H，2’-H offuran)，7.40(d，J＝3.88Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：3359，3095，2921，2849，1736，1658，1445，1267，1158，1082，972，843，758；HRMS(ESI)calcd forC60H91FN2O7[M+NH4]+988.7115，found 988.7149。
实施例6：本实施例制备六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯(简称3b)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴丙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丙基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol六氢化邻苯二甲酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到六氢化邻苯二甲酸茄尼醇单酯。将六氢化邻苯二甲酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯，产率65.6％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.61～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.93～2.10(m，48H，15×CH2+7×CH2+2×3’，4’-H of furan)，2.75(s，2H，2xCH)，3.90(t，2H，5’-H of furan)，4.10(t，2H，CH2OCO)，4.58(d，2H，CH2O)，5.10～5.18(t，9H，9×C＝CH)，5.95(t，J＝3.08Hz，1H，2’-H of furan)，7.40(d，J＝3.88Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：2923，2853，1732，1660，1447，1382，1262，1176，1087，1030，969，840；HRMS(ESI)calcd for C64H97FN2O7[M+NH4]+1042.7622，found 1042.7618。
实施例7：本实施例制备马来二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯(简称3c)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴丙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丙基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol马来酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到马来酸茄尼醇单酯。将马来酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品马来二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯，产率63.7％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.55～1.65(3s，30H，10×CH3)，1.95～2.18(m，40H，16×CH2+CH2CH2+2×3’，4’-H of furan)，4.10(t，2H，5’-H offuran)，4.25(t，2H，CH2OCO)，4.72(d，J＝4.8Hz，2H，CH2O)，5.10～5.15(t，J＝4.02Hz，9H，9×C＝CH)，5.95(t，J＝3.12Hz，1H，2’-H of furan)，6.80～6.90(d，2H，HC＝CH)，7.40(d，J＝3.84Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：3359，2921，2852，1721，1658，1446，1382，1293，1262，1153，1083，980，843，759；HRMS(ESI)calcd for C60H89FN2O7[M+NH4]+986.7000，found 986.6992。
实施例8：本实施例制备邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯(简称3d)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴丙醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丙基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol邻苯二甲酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到邻苯二甲酸茄尼醇单酯。将邻苯二甲酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丙基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品邻苯二甲二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)丙酯，产率78.8％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.52～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.90～2.16(m，40H，16×CH2+CH2CH2+2×3’，4’-H offuran)，4.10～4.15(t，2H，5’-H of furan)，4.35(t，J＝6.12Hz，2H，CH2OCO)，4.80(d，J＝7.12Hz，2H，CH2O)，5.02～5.20(t，J＝6.54Hz，9H，9×C＝CH)，5.95(t，J＝4.84Hz，1H，2’-H of furan)，7.31～7.78(m，5H，C6H4，FC＝CH)；IRv/cm-1：3427，2920，2852，1733，1658，1447，1271，1128，1072，968，932，842，751；HRMS(ESI)calcd for C64H91FN2O7[M+NH4]+1036.7155，found 1036.7149。
实施例9：本实施例制备琥珀二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯(简称4a)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴丁醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丁基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol琥珀酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到琥珀酸茄尼醇单酯。将琥珀酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丁基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品琥珀二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)丁酯，产率69.2％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.60～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.96～2.11(m，42H，16×CH2+CH2CH2CH2+2×3’，4’-H of furan)，2.61(d，4H，2xCH2)，4.11(t，J＝5.84Hz，2H，5’-H of furan)，4.23(t，2H，CH2OCO)，4.60(d，J＝7.12Hz，2H，CH2O)，5.10～5.15(t，J＝6.44Hz，9H，9×C＝CH)，5.98(t，J＝1.2Hz，1H，2’-H of furan)，7.41(d，J＝5.8Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：3417，3095，2920，2848，1719，1656，1447，1356，1268，1157，1083，980，913，733HRMS(ESI)calcd for C61H93FN2O7[M+NH4]+1002.7286，found 1002.7305。
实施例10：本实施例制备六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯(简称4b)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO38.3mmol，溴丁醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丁基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol六氢化邻苯二甲酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到六氢化邻苯二甲酸茄尼醇单酯。将六氢化邻苯二甲酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丁基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯，产率62.4％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.58～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.90～2.20(m，50H，16×CH2+7×CH2+2×3’，4’-H of furan)，2.80(s，2H，2xCH)，3.98(t，2H，5’-H of furan)，4.10(t，2H，CH2OCO)，4.58(d，2H，CH2O)，5.05～5.15(t，J＝6.5Hz，9H，9×C＝CH)，5.98(t，J＝4.8Hz，1H，2’-H of furan)，7.40(d，J＝5.84Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：3416，3095，2924，2855，1731，1657，1448，1380，1269，1176，1082，1033，976，734；HRMS(ESI)calcd for C65H99FN2O7[M+NH4]+1056.7821，found 1056.7775。
实施例11：本实施例制备马来二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯(简称4c)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴丁醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丁基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol马来酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到马来酸茄尼醇单酯。将马来酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丁基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品马来二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯，产率54.6％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.60～1.72(3s，30H，10×CH3)，1.95～2.18(m，42H，16×CH2+CH2CH2CH2+2×3’，4’-H of furan)，4.03(t，2H，5’-Hof furan)，4.22(t，2H，CH2OCO)，4.72(d，J＝7.16Hz，2H，CH2O)，5.10～5.13(t，J＝5.72Hz，9H，9×C＝CH)，5.98(t，1H，2’-H of furan)，6.84(d，2H，HC＝CH)，7.40(d，J＝3.44Hz，1H，FC＝CH)；IRv/cm-1：3449，3089，2921，2854，1734，1657，1447，1381，1269，1158，1082，980，760；HRMS(ESI)calcd forC61H91FN2O7[M+NH4]+1000.7170，found 1000.7149。
实施例12：本实施例制备邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯(简称4d)
本实施例的工艺步骤如下：
替加氟5.0mmol，NaHCO3 8.3mmol，溴丁醇30mmol溶于10ml乙腈中，80℃下搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，硅胶柱色谱淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(3∶1，V∶V)，得白色蜡状固体0.824g羟丁基替加氟。收率：80％。在圆底烧瓶中将3.2mmol茄尼醇溶于1mL吡啶和1mLDMF混合液中，再入6.4mmol邻苯二甲酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，TLC监测反应，加入稀盐酸2ml除去剩余吡啶，有机相经乙酸乙酯萃取和干燥，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为丙酮/石油醚(2∶1，V∶V)，得到邻苯二甲酸茄尼醇单酯。将邻苯二甲酸茄尼醇单酯(8.0mmol)溶于1ml干燥二氯甲烷溶液，加入羟丁基替加氟(10.0mmol)，DMAP(2.mmol)，EDCI(8.0mmol)，常温条件下搅拌反应12小时，TLC监测，滤去沉淀，蒸馏得粗品。最后经硅胶柱色谱分离，淋洗液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3，V∶V)，得到淡黄色纯品邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯，产率57.2％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.59～1.70(3s，30H，10×CH3)，1.92～2.16(m，42H，16×CH2+CH2CH2CH2+2×3’，4’-H offuran)，4.10～4.20(t，2H，5’-H of furan)，4.32(t，2H，CH2OCO)，4.82(d，2H，CH2O)，5.10～5.13(t，J＝6.84Hz，9H，9×C＝CH)，5.98(t，J＝4.86Hz，1H，2’-H of furan)，7.38～7.72(m，5H，C6H4，FC＝CH)；IRv/cm-1：3414，3100，2920，2854，1721，1657，1447，1381，1273，1129，1072，916，739；HRMS(ESI)calcd for C65H93FN2O7[M+NH4]+1050.7426，found 1050.7305。
实施例13：生物活性试验
1、实验药品
受试药：
(1)实施例1～实施例12制备的茄尼醇衍生物：2a～2d、3a～3d和4a～4d
2a琥珀二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
2b：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
2c：马来二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
2d：苯二甲酸茄呢基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯
3a：琥珀二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
3b：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
3c：马来二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
3d：邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯
4a：琥珀二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
4b：马来二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
4c：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
4d：邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯
(2)茄尼醇：上海睿腾化工有限公司
替加氟：山东铂源化工有限公司
2、细胞试验
A-549(人肺癌细胞)、HCT-1169(结肠癌细胞)和Bel-7402(人肝癌细胞)，由四川大学华西生物重点实验室细胞筛选中心提供。
3、药品配制
将2a～2d、3a～3d、4a～4d、替加氟和茄尼醇溶于DMSO，配制成1mg/ml的溶液。
4、实验方法
以DMSO为溶剂将样品稀释为1mg/ml，在加入完全培养基使之在实验中的终浓度为5μg/ml。同事以不加样品的DMSO为阳性对照。
在细胞板内分别给药后12，24，36，48小时候观察细胞的生长状态，同时消化各组处于生长状态的活细胞，进行细胞计数，得出样品对癌细胞的抑制作用结果。不同的时段，在倒置显微镜下，可清晰的观察到：对照组细胞生长正常，排列紧密，呈对数生长状态，实验结果见表1。
表1化合物2a～2d、3a～3d和4a～4d的体外抗肿瘤活性(抑制率/％)
从表1的数据可以看出，对所合成的12个目标化合物及2个底物采用MTT法测试了对A-549(人肺癌细胞)、HCT-1169(结肠癌细胞)和Bel-7402(人肝癌细胞)的体外抗肿瘤细胞试验。当化合物的质量浓度为5μg/ml，在37℃条件下培养48h时，目标化合物对肿瘤细胞生长有明显的抑制效果。其中2a～2d、3a～3d、4b、4d等十个目标化合物对A-549肿瘤细胞的抑制率均高于替加氟和茄尼醇这两个反应底物；对HCT-116癌细胞的整体抑制率效果虽不如前者，但化合物4b、4c稍显突出；而从结果显示目标化合物对Bel-7402癌细胞不显著，其中2d、3c、3d、4d甚至有负的抑制作用，没有表现出预期的抗肿瘤活性，这种情形有可能是由于茄尼醇自身还具有一定促细胞生长的作用所致。试验结果见表1。
特别重要的是化合物2c、3b、4b和4d，因其较为突出的药理效果，值得重视，相关药理试验及其构效关系正在进一步研究之中。有望开发成为新一类抗肿瘤药物，为临床提供更多的优秀药物与选择。
Claims (7)
1.二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯，其特征在于结构式如下：
所述结构式中，R为乙基或乙烯基或苯基或六氢苯基，n为2或3或4。
2.一种二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
原料及其配方：
替加氟、溴乙醇的摩尔比为1∶6，与二元酸酐的摩尔比为1∶1.2，与茄尼醇的摩尔比为1∶1.
溶剂
第一步为10ml乙腈，第二步为1mL吡啶和1mLDMF混合液，第三步是1mL干燥二氯甲烷溶液
工艺步骤：
在80℃，磁力搅拌器条件下加入替加氟、溴乙醇、以NaHCO3为催化剂，乙腈为溶剂反应12h，硅胶柱色谱淋洗得白色蜡状固体纯品羟烷基替加氟；再加入二酸酐，以DMF、吡啶为溶剂50℃搅拌条件下反应12h，硅胶柱色谱淋洗得二元酸茄尼醇单酯；再以干燥二氯甲烷为溶液，EDCI和DMAP为催化剂，加入茄尼醇，室温条件下搅拌反应8h，经过硅胶柱色谱分离纯化得权利要求1所述二元酸茄呢醇替加氟酯。
3.根据权利要求2所述的二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备方法，其特征在于：R为乙基或乙烯基或苯基或六氢苯基中的一种；n为2或3或4中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备方法，其特征在于使用的溶剂为干燥除水的二氯甲烷。
5.根据权利要求2或3所述的二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备方法，其特征在于制备羟烷基替加氟时使用的替加氟与溴乙醇的摩尔比为1∶6。
6.根据权利要求2或3所述的二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备方法，其特征在于制备二元酸茄尼醇单酯时使用的羟烷基替加氟与二酸酐的摩尔比为1∶1.2。
7.权利要求1所述二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯在制备抗癌药物中的应用。
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