CN113045586A - 一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法 - Google Patents

一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法，以四炔类化合物和5,5‑二甲基‑1‑吡咯啉‑N‑氧化物加热冷凝回流反应，反应条件温和，合成方法简单。与现有技术相比，本发明提供了一种全新的苯并恶唑烷衍生物的合成方法，生成一系列新的苯并恶唑烷衍生物。合成的苯并恶唑烷衍生物具有较高原子经济性，结构更加复杂多样，具有一定的运用前景。

Description

一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物领域,具体涉及一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法。
背景技术
苯并恶唑烷是一种同时含有氮原子和氧原子的杂环化合物，属于恶唑烷类化合物，是含有杂环结构的有机化合物。多功能杂环化合物，尤其是含氮杂环化合物,在中间体合成和药物化学领域扮演了重要角色。其中，同时含有氮原子和氧原子的恶唑烷类化合物可作为合成各种手性化合物的手性助剂和氨基醇的链保护基,在不对称转化和天然产物合成中有较广泛的应用。
目前，多种含苯并恶唑烷的药物已成功用于临床治疗。此外，恶唑烷衍生物在农药和染料合成中也有一定的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法，以四炔类化合物和5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物加热冷凝回流反应，反应条件温和，合成方法简单。
本发明具体技术方案如下：
一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法，所述合成方法为：
加热冷凝回流条件下，采用一锅法，将四炔类化合物在溶剂中与5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物反应，即得。
进一步的，所述溶剂为乙腈。
进一步的，所述加热条件是指加热至96-100℃；反应时间时间为8-12h。
所述5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物结构式为
Figure BDA0002994628270000021
所述的四炔类化合物，结构式为：
Figure BDA0002994628270000022
式中R为直链烷基或支链烷基；R1和R2可以相同，为氢、卤素、直链烷基或支链烷基；
优选的，所述R为乙基或异丙基；所述R1和R2为氢或甲基。
所述四炔类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)以氢化钠为碱，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，反应，然后纯化分离，即化合物1；
2)将步骤1)制备的化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后，即得产物四炔类化合物。
进一步的，步骤1)中氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5：1：2.2-3.2：20-23。
优选的，步骤1)中所述丙二酸酯选自丙二酸二乙酯或丙二酸二异丙酯。
步骤1)中冰水浴条件下反应温度在0-5℃；反应时间在8小时以上；优选的反应时间8.5h；
步骤1)中所述纯化分离具体为：产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，采用体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80的混合溶剂进行柱层析，得到产物，即化合物1。
步骤1)中所述化合物1结构式
Figure BDA0002994628270000023
R为直链烷基或支链烷基。
步骤2)中所述化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45；
所述取代的苯乙炔基溴为对甲基苯乙炔基溴。
所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1。
步骤2)所述搅拌反应，反应时间在10小时以上；优选的，反应时间为11h；
步骤2)中所述纯化分离具体为：产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:60-80的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到浅黄色固体产物，即产物四炔类化合物。
步骤2)中所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1。
进一步的，所述四炔类化合物,5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物与乙腈之间的物质的量的比为1：1.2：30-45。
反应结束后，进行纯化分离，具体为：反应所得粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，柱层析后再室温结晶，转出用石油醚洗涤得到白色粉末，为苯并恶唑烷衍生物。
上述合成方法得到的苯并恶唑烷衍生物，其结构式为：
Figure BDA0002994628270000031
其中，E为CO2R；R为直链烷基或支链烷基；R1,R2为氢、卤素、直链烷基或支链烷基。
优选的，所合成的苯并恶唑烷衍生物，其结构式为
Figure BDA0002994628270000041
Figure BDA0002994628270000042
本发明反应机理如图10所示：四炔类化合物A经过HDDA反应生成苯炔中间体B，受5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物的的亲核进攻，生成两性离子C，伴随分子内亲核进攻的发生，得到四元杂环D，因为环张力的存在，使得D开环生成醌类中间体E，进一步，伴随着分子内电子转移，共振生成两性离子F，随着分子内亲核进攻的发生，最终得到具有苯并恶唑烷骨架的产物。
与现有技术相比，本发明提供了一种全新的苯并恶唑烷衍生物的合成，生成一系列新的苯并恶唑烷衍生物。合成的苯并恶唑烷衍生物具有较高原子经济性，结构更加复杂多样，具有一定的运用前景。
附图说明
图1为本发明合成的苯并恶唑烷衍生物的结构式；
图2为实施例1合成的苯并恶唑烷衍生物的结构式；
图3为实施例2合成的苯并恶唑烷衍生物的结构式；
图4为实施例1合成的苯并恶唑烷衍生物的核磁共振氢谱；
图5为实施例1合成的苯并恶唑烷衍生物的核磁共振碳谱；
图6为实施例2制备的苯并恶唑烷衍生物的核磁共振氢谱；
图7为实施例2制备的苯并恶唑烷衍生物的核磁共振碳谱；
图8为实施例1合成过程；
图9为实施例2合成过程；
图10为本发明反应机理图。
具体实施方式
实施例1
一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法，所述合成方法为：
1)以830mmol氢化钠为碱，将200mmol丙二酸二异丙酯与440mmol炔丙基溴加入到210ml无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8.5小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)得到白色固体产物，即化合物1；
2)将80mmol化合物1与200mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中(2.56mmol/0.85mmol)，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2：CuI＝3:1,以336mmol三乙胺作碱，以150ml无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应11小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)得到淡黄色固体产物，即前体化合物2。
3)在98℃，冷凝回流的条件下，将1mmol前体化合物2在2ml乙腈中与1.2mmol5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物反应12小时，得化合物3，即苯并恶唑烷的粗产物。将粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，用体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:60混合溶剂柱层析分离后再室温结晶，转出用石油醚洗涤得到白色粉末，即苯并恶唑烷化合物，产率约为76.8％，其结构式为
Figure BDA0002994628270000061
实施例1所得白色粉末产物结构通过1H NMR；13C NMR来测定，结果如下：
白色粉末产物:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.25(m,10H),5.89(d,J＝2.8Hz,1H),5.15-5.07(m,2H),3.81-3.71(m,2H),3.64-3.54(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.31-1.27(m,12H),0.79(s,3H),0.58(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.22,171.16,150.56,138.28,136.19,133.10,133.10,131.07,131.00,131.00 128.14,128.14,127.66,127.66,127.53,127.37,124.10,119.06,110.26,106.03,93.80,88.09,69.24,66.65,59.51,59.51 41.13,39.66,37.47,29.15,28.97,25.20,25.20,21.59,21.59,21.57,21.57.ppm。
实施例2
一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法，所述合成方法为：
1)以830mmol氢化钠为碱，将200mmol丙二酸二乙酯与440mmol炔丙基溴加入到210ml无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8.5小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)得到白色固体产物，即化合物1；
2)将80mmol化合物1与200mmol对甲基苯乙炔基溴混合Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中(2.56mmol/0.85mmol)，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2/CuI＝3:1，以336mmol三乙胺作碱，以150ml无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应11小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)得到淡黄色固体产物，即前体化合物2。
3)在98℃，冷凝回流的条件下，将1mmol前体化合物2在2ml乙腈中与1.2mmol 5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物反应12小时，得化合物3，即苯并恶唑烷的粗产物，将粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，用体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:60混合溶剂柱层析分离后室温结晶，转出用石油醚洗涤得到白色粉末即苯并恶唑烷化合物，产率约为75.2％。产物结构式为：
Figure BDA0002994628270000071
白色粉末产物结构通过1H NMR；13C NMR来测定，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.09(m,8H),5.87(d,J＝2.8Hz,1H),4.28-4.26(m,4H),3.83-3.73(m,2H),3.66-3.57(m,2H)2.42-2.29(m,8H),1.84-1.71(m,2H),1.33-1.28(m,6H),0.78(s,3H),0.62(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.73,171.67,150.37,142.04,137.57,136.91,136.31,136.31,135.25,133.02,131.00,131.00,130.80,130.80,128.91,128.91,128.32,121.08,118.66,110.46,105.95,93.92,87.48,66.64,66.64,61.81,59.90,41.26,39.62,37.54,29.28,28.97,25.25,21.48,21.42,14.08,14.08.ppm。

Claims (9)

1.一种苯并恶唑烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
加热冷凝回流条件下，采用一锅法，将四炔类化合物在溶剂中与5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物反应，即得。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述加热条件是指加热至96-100℃；反应时间时间为8-12h。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的四炔类化合物，结构式为：
Figure FDA0002994628260000011
式中R为直链烷基或支链烷基；R1、R2为氢、卤素、直链烷基或支链烷基。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述四炔类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)以氢化钠为碱，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，反应，然后纯化分离，即化合物1；
2)将步骤1)制备的化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后，即得产物四炔类化合物。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5：1：2.2-3.2：20-23。
7.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述四炔类化合物,5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物与溶剂之间的物质的量的比为1：1.2：30-45。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法得到的苯并恶唑烷衍生物，其结构式为：
Figure FDA0002994628260000021
其中，E为CO2R；R为直链烷基或支链烷基；R1、R2为氢、卤素、直链烷基或支链烷基。
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