JP2013537198A - 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし。
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に基づき、2010年9月10日出願の米国仮出願第61/381,794の利益を主張する。本特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書記載の発明は、以下で定義する式(I)の新規マクロライド抗菌剤、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。特に、この新規マクロライド抗菌剤は、耐性種を含む多くの細菌種に対して活性である。
A−L−Q (I)
の化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグが本明細書で記載され、式中:
Aは、1つまたは複数のA752、G748、およびG748と1つまたは複数の水素結合相互作用を形成できる成分であり;
Lは、アミノ、O、およびS、ならびにアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリーレン、ならびにヘテロアリーレン、からなる群より選択される1つまたは複数の2価ラジカルから構成される連結鎖であり、これらの内のそれぞれは任意に置換してもよく、但し、LがO−OまたはO−Sを含まず;さらに
Qは、細菌リボソーム出口トンネルの上部の主要マクロライド部位で結合可能な3−ケト−または2−フルオロ−3−ケト大環状ラクトンである。
で表され、ここで、Lは、Qの11−Nに結合し;
R2は、HまたはFであり;
R5は、アミノ糖類残基であり;さらに
R6は、Hまたは(1〜6C)アルキルであり;
A−L−は、Qの11−Nに結合した4−[4−(3−アミノフェニル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチルまたは4−[4−(6−アミノピリジン−2−イル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチル、以外である。
本発明の実施形態には、下記の列挙文節により記載されるものが含まれる:
1A. 式Iの化合物、
A−L−Q (I)
または薬学的に許容可能なその塩、
式中:
Aは、水素結合形成基;
Lは、任意に置換してもよいメチレン、O、S、任意に置換してもよいNH、スルホニル、ビニレン、からなる群より選択される1つまたは複数のユニットならびに二価の単環式および二環式炭素環および芳香環、ならびに単環式および二環式ヘテロ環およびヘテロ芳香環からなる群より選択される環状ユニットを含む二価の結合基であり、単環式および二環式ヘテロ環およびヘテロ芳香環が、酸素、硫黄および窒素からそれぞれ独立に選択される1〜4ヘテロ原子を含み、環状ユニットが、任意に置換してもよい5〜10環原子を含み;但し、Lは、−O−O−または−O−S−を含まず;
Qは、
であり、ここで、Lは、Qの11−Nに結合し;
R2は、HまたはFであり;
R5は、アミノ糖類残基であり;さらに
R6は、Hまたは(1〜6C)アルキルであり;さらに
(a)Aは、A752のO4′への水素結合供与、G748のO6への水素結合供与、およびG748のN1からの水素結合受容からなる群より選択される細菌リボソーム中の水素結合相互作用を形成でき;または
(b)Qの3−ケト基は、U2609との水素結合相互作用を形成でき;または
(c)Qのアミノ糖類は、A2059との水素結合相互作用を形成でき;または
(d)Qのアミノ糖類は、G2505との水素結合相互作用を形成でき;または
(a)、(b)、(c)、および(d)のいずれかの組み合わせであり;さらに
A−L−は、4−[4−(3−アミノフェニル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチルまたは4−[4−(6−アミノピリジン−2−イル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチル、以外である。
A−L−Q (I)
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩であり、
式中、
A. 化合物が、大腸菌23Sリボソーム部位中でモデル化される場合、または
B. 化合物が、大腸菌23Sリボソーム部位中で共結晶化される場合、
Aは、A752のO4′への水素結合供与、G748のO6への水素結合供与、およびG748のN1からの水素受容からなる群の内の1つまたは複数の水素結合相互作用の形成ができる成分であり;または
C. 黄色ブドウ球菌N315リボソームのRNAフットプリント法において、化合物が、テリスロマイシンよりも大きな程度でCMCTによる修飾からU2609を保護する、または
D. 黄色ブドウ球菌N315リボソームのRNAフットプリント法において、化合物が、テリスロマイシンよりも大きな程度でDMSを使ったA2059のメチル化を遮断する、または
E. 黄色ブドウ球菌N315リボソームのRNAフットプリント法において、化合物が、テリスロマイシンよりも大きな程度でケトキサールを使った修飾からG2505を保護する、または
A、B、C、DおよびEのいずれかの組み合わせであり;
Lは、任意に置換してもよいメチレン、O、S、任意に置換してもよいNH、ビニレンからなる群より選択される1つまたは複数のユニット、および二価の単環式もしくは二環式炭素環もしくは芳香環またはO、SおよびNから選択される1〜4ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロ環もしくはヘテロ芳香環を含む連結鎖であり、環は、5〜10環原子を含み、1つまたは複数の置換基を含んでもよく、但し、Lは、−O−O−または−O−S−成分を含まず;
Qは、
であり、ここで、Lは、Qの11−Nに結合し;
R2は、HまたはFであり;
R5は、アミノ糖類残基であり;さらに
R6は、Hまたは(1〜6C)アルキルであり;さらに
A−L−は、Qの11−Nに結合した4−[4−(3−アミノフェニル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチルまたは4−[4−(6−アミノピリジン−2−イル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチル、以外である。
3. 文節1Aまたは1Bの化合物であって、Aが、A752のO4′への水素結合供与、およびG748のO6への水素結合供与からなる群より選択される水素結合相互作用を形成できる化合物。
4. 文節1Aまたは1Bの化合物であって、(a)Aが、A752のO4′への水素結合供与、G748のO6への水素結合供与、およびG748のN1からの水素結合受容からなる群より選択される水素結合相互作用を形成でき;および
(b)Qの3−ケト基が、U2609との水素結合相互作用を形成でき;および
(c)Qのアミノ糖類が、A2059との水素結合相互作用を形成でき;および
(d)Qのアミノ糖類が、G2505との水素結合相互作用を形成できる化合物。
5. 文節1Aまたは1Bの化合物であって、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、少なくとも約9原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖は、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい化合物。
6. 文節1Aまたは1Bの化合物であって、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、少なくとも約10原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖は、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい化合物。
7. 文節1Aまたは1Bの化合物であって、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、約10原子または約11原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖は、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい化合物。
8. 文節1Aまたは1Bの化合物であって、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、約10原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖は、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい化合物。
9. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、窒素または酸素である化合物または塩。
10. 文節9の化合物または塩であって、Aがヘテロ環を含み、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、ヘテロ環の原子である化合物または塩。
11. 文節10の化合物または塩であって、O、SおよびNから選択される1〜4ヘテロ原子を含むヘテロ環が単環式または二環式ヘテロ芳香環であり、その環が1つまたは複数の置換基を有してもよい化合物または塩。
12. 文節9の化合物または塩であって、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、アミノまたはヒドロキシ基の一部である化合物または塩。
13. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、モデルのA752のO4′、G748のO6、およびG748のN1の内の少なくとも1つの原子の5〜0.5Å以内にある化合物または塩。
14. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、R2が Fである化合物または塩。
15. 文節14の化合物または塩であって、2−フルオロ基が、モデルのC2611のグリコシド結合(原子N1)の5〜0.5Åにある化合物または塩。
16. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、R5がデソサミニルである化合物または塩。
17. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、R6がメチルである化合物または塩。
18. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、R11がHである化合物または塩。
19. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、Lが、−Xa−Yb−Zc−であり、式中X、YおよびZが二価の成分であり;
それぞれ、a、bおよびcは、独立に、0または1であり、但し、a、bおよびcの少なくとも1つが1であり;
Xが、CH2RaRb、O、SまたはNRcであり;
Yが、O、SおよびNから選択される1〜4ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式芳香環または単環式もしくは二環式ヘテロ芳香環であり、その環が1つまたは複数の置換基を有してもよく;
Zが、−(CH2)m−であり、式中、mが1、2、3または4であり、1つまたは複数のメチレンユニットが1つまたは2つのメチル基を有してもよく、さらにメチレンユニットがO、SまたはNRdで置換されてもよく;さらに
それぞれRa、Rb、RcおよびRdが、独立にHまたはCH3である化合物または塩。
20. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、Aが、1−インドリル以外のインドリルである化合物または塩。
21. 文節20の化合物または塩であって、Aが3−インドリルである化合物または塩。
22. 前出の文節1A〜19のいずれかの化合物または塩であって、Aが3−アミノフェニルである化合物または塩。
23. 前出の文節1A〜19のいずれかの化合物または塩であって、前出の文節1A−19のいずれかの化合物または塩であって、Aが6−アミノピリジン−2−イルである化合物または塩。
24. 前出の文節1A〜19のいずれかの化合物または塩であって、Aが3−ヒドロキシフェニルである化合物または塩。
25. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、aが0である化合物または塩。
26. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、aが1である化合物または塩。
27. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、XがCH2である化合物または塩。
28. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、XがOである化合物または塩。
29. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、bが1である化合物または塩。
30. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、Yがメタフェニレンである化合物または塩。
31. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、Yが二価の5員ヘテロ芳香環残基であり、そこでの結合が1、3−(または等価位置)関係にある化合物または塩。
32. 文節31の化合物または塩であって、Yが、どちらかの向きの[1、2、3]トリアゾール−1、4−ジイルである化合物または塩。
33. 文節32の化合物または塩であって、Yが[1、2、3]トリアゾール−1、4−ジイルであり、Zがそれの1−位置に結合している化合物または塩。
34. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、cが1である化合物または塩。
35. 文節34の化合物または塩であって、Zが、−(CH2)4−、−(CH2)3−O−、−(CH2)4−(CH2)3−NH−、−(CH2)3−、−(CH2)2−O−、−(CH2)2−NH−、または−(CH2)2−である化合物または塩。
36. 文節35の化合物または塩であって、Zが、−(CH2)4−または−(CH2)3−である化合物または塩。
37. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、それぞれbおよびcが1である化合物または塩。
38. 文節37の化合物または塩であってaが0である化合物または塩。
39. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、それぞれa、bおよびcが1である化合物または塩。
40. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、A−X−Y−が、4−(インドール−3−イル−メチル)[1、2、3]トリアゾール−1−イルである化合物または塩。
41. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、A−L−が、4−[4−(インドール−3−イル−メチル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチルである化合物または塩。
42. 前出の文節のいずれかの化合物または塩であって、大腸菌23Sリボソーム部位が、大腸菌23Sリボソームを有するCEM−101複合体のX線座標により決定される化合物または塩。
43. 文節1Aまたは1Bの化合物であって、
44. 前出の文節1A〜43のいずれかに記載の式(I)の薬剤を含み、少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤をさらに含む医薬組成物。
45. 細菌性感染症、原虫感染症、または細菌性感染症もしくは原虫感染症に関連する傷害の治療方法であって、治療有効量の前出の文節1A〜43のいずれかに記載の式(I)の薬剤を、それを必要としている対象に投与するステップを含む方法。
46. 細菌性感染症、原虫感染症、または細菌性感染症もしくは原虫感染症に関連する傷害の治療のための前出の文節1A〜43のいずれかに記載の式(I)の薬剤の使用。
47. 細菌性感染症、原虫感染症、または細菌性感染症もしくは原虫感染症に関連する傷害の治療用薬物の製造のための、前出の文節1A〜43のいずれかに記載の式(I)の薬剤の使用。
48. 対象が、哺乳動物、魚類、鳥類または爬虫類である文節45〜47のいずれかの方法または使用。
49. 対象が、哺乳動物である文節48の方法または使用。
50. 対象が、ヒトである文節49の方法または使用。
材料および方法
実施例:抗生物質、リボソーム、および試薬。CEM−101、CEM−103、テリスロマイシン、および[14C]CEM−101(53mCi/mmol)を、Moravek Biochemicals、Inc.で合成した。エリスロマイシンおよびアジスロマイシンをSigmaから入手した。[14C]エリスロマイシン(48.8mCi/mmol)をPerkinElmerから入手した。
大抵の化学薬品は、Fisher ScientificまたはSigmaから入手した。
環状DNA用大腸菌転写−翻訳(TnT)S30抽出物システム(Promega、Cat.No.L1020)を使って、抗生物質の細菌タンパク質合成に与える影響を評価した。96ウエル円錐底プレートを使って、10μLの最終容量で実験を行った。S30抽出物(3μL)を1μLの水または抗生物質溶液を合わせて、プレートのウエルに分注し、25 ℃で5分間プレインキュベートした。1μLのpBESTluc(登録商標)DNA(0.7μg)、1μLの1mMアミノ酸混合物、および4μLのS30プレミックスを含む翻訳混合物(6μL)を加えることにより反応を開始した。反応物を20℃で40分間インキュベートし、その後、氷上に置いた。別の96ウエルプレートに、150μLのBright−Glo希釈試薬(Promega、Cat.No.E266A)を分注し、1.5μLの翻訳反応液と混合し;30μLの得られた溶液を、30μLのBright−Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega、Cat.No.E2610)と96ウエルwhite−wallプレート(PerkinElmer、Cat.No.6005290)中で混合した。発光をTopCount Scintillation and Luminescence Counter(PerkinElmer)で測定した。
a.エリスロマイシンA9−オキシム(1)の合成。エリスロマイシン A(15g、20.4mmol)、NH2OH.HCl(7.3g、105mmol)およびトリエチルアミン(7g、69mmol)のMeOH(23mL)中混合物を、一晩加熱還流した。反応の間に白色固体が生成した。反応混合物を小容量に濃縮した。得られた残渣に、混合物のpHが約10〜11になるまで、0℃で希釈NH4OH水溶液を添加した。この処理の間に、混合物から追加の固形物が析出した。混合物を濾過し、集めた固形物を水で洗浄し、減圧下乾燥して、14.2gの(1)を93%収率で粒状固体として得た。得られた(1)のTLC分析(DCM:MeOH:NH4OH=90:10:1)は、低い位置のスポットの極わずかな混入物を示し、これはZ−異性体に帰属された。得られた(1)の質量分析は、主要ピークとして、目的の生成物の分子量(Mw:749)のピークを示した。生成物の1H−NMR分析は、目的の(1)と目的の(1)のHCl塩の混合物であることを示した。粗生成物を精製しないで、次のステップの反応用として使用した。
Claims (50)
- 式I、
A−L−Q (I)
の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
式中:
Aは、水素結合形成基であり;
Lは、任意に置換してもよいメチレン、O、S、任意に置換してもよいNH、スルホニル、ビニレンからなる群より選択される1つまたは複数のユニット、および二価の単環式および二環式炭素環および芳香環、ならびに単環式および二環式ヘテロ環およびヘテロ芳香環からなる群より選択される環状ユニットを含む二価の連結基であり、単環式および二環式ヘテロ環およびヘテロ芳香環は、酸素、硫黄および窒素からそれぞれ独立に選択される1〜4ヘテロ原子を含み、環状ユニットは、任意に置換してもよい5〜10環原子を含み;但し、Lは、−O−O−または−O−S−を含まず;
Qは、
であり、ここで、Lは、Qの11−Nに結合し;
R2は、HまたはFであり;
R5は、アミノ糖類残基であり;および
R6は、Hまたは(1〜6C)アルキルであり;さらに
(a)Aは、A752のO4′への水素結合供与、G748のO6への水素結合供与、およびG748のN1からの水素結合受容からなる群より選択される細菌リボソーム中の水素結合相互作用を形成でき;または
(b)Qの3−ケト基は、U2609との水素結合相互作用を形成でき;または
(c)Qのアミノ糖類は、A2059との水素結合相互作用を形成でき;または
(d)Qのアミノ糖類は、G2505との水素結合相互作用を形成でき;または
(a)、(b)、(c)、および(d)のいずれかの組み合わせであり;さらに
A−L−は、4−[4−(3−アミノフェニル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチルまたは4−[4−(6−アミノピリジン−2−イル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチル、以外である。 - Aが、A752のO4′への水素結合供与、G748のO6への水素結合供与、およびG748のN1からの水素結合受容からなる群より選択される水素結合相互作用を形成できる請求項1に記載の化合物。
- Aが、A752のO4′への水素結合供与、およびG748のO6への水素結合供与からなる群より選択される水素結合相互作用を形成できる請求項1に記載の化合物。
- (a)Aが、A752のO4′への水素結合供与、G748のO6への水素結合供与、およびG748のN1からの水素結合受容からなる群より選択される水素結合相互作用を形成でき;および
(b)Qの3−ケト基が、U2609との水素結合相互作用を形成でき;および
(c)Qのアミノ糖類が、A2059との水素結合相互作用を形成でき;および
(d)Qのアミノ糖類が、G2505との水素結合相互作用を形成できる請求項1に記載の化合物。 - 水素結合供与または受容に関与するAの原子が、少なくとも約9原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖が、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい請求項1に記載の化合物。
- 水素結合供与または受容に関与するAの原子が、少なくとも約10原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖が、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい請求項1に記載の化合物。
- 水素結合供与または受容に関与するAの原子が、約10または約11原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖が、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい請求項1に記載の化合物。
- 水素結合供与または受容に関与するAの原子が、約10原子の鎖によりQの11−Nに連結され、その鎖が、任意選択で、1つまたは複数の環状基中に含まれていてもよい請求項1に記載の化合物。
- 水素結合供与または受容に関与するAの原子が、窒素または酸素である請求項1に記載の化合物。
- Aがヘテロ環を含み、水素結合供与または受容に関与するAの原子が、ヘテロ環の原子である請求項9に記載の化合物または塩。
- ヘテロ環が、O、SおよびNから選択される1〜4ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ芳香環であり、その環が1つまたは複数の置換基を有してもよい請求項10に記載の化合物または塩。
- 水素結合供与または受容に関与するAの原子が、アミノまたはヒドロキシ基の一部である請求項9に記載の化合物または塩。
- 水素結合供与または受容に関与するAの原子が、モデルのA752のO4′、G748のO6、およびG748のN1の内の少なくとも1つの原子の5〜0.5Å以内にある請求項1に記載の化合物または塩。
- R2が Fである請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 2−フルオロ基が、モデルのC2611のグリコシド結合(原子N1)の5〜0.5Å以内にある請求項14に記載の化合物または塩。
- R5がデソサミニルである請求項1に記載の化合物または塩。
- R6がメチルである請求項1に記載の化合物または塩。
- R11がHである請求項1に記載の化合物または塩。
- Lが、−Xa−Yb−Zc−であり、式中、X、YおよびZが、二価の成分であり;
それぞれ、a、bおよびcが、独立に0または1であり、但し、a、bおよびcの少なくとも1つが1であり;
Xが、CH2RaRb、O、SまたはNRcであり;
Yが、O、SおよびNから選択される1〜4ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式芳香環または単環式もしくは二環式ヘテロ芳香環であり、その環が、1つまたは複数の置換基を有してもよく;
Zが、−(CH2)m−であり、式中、mは、1、2、3または4であり、また、1つまたは複数のメチレンユニットが、1つまたは2つのメチル基を有してもよく、メチレンユニットが、O、SまたはNRdにより置換されてもよく;さらに
それぞれRa、Rb、RcおよびRdが、独立にHまたはCH3である請求項1に記載の化合物または塩。 - Aが、1−インドリル以外のインドリルである請求項1または19に記載の化合物または塩。
- Aが、3−インドリルである請求項20に記載の化合物または塩。
- Aが、3−アミノフェニルである請求項1または19に記載の化合物または塩。
- Aが、6−アミノピリジン−2−イルである請求項1または19に記載の化合物または塩。
- Aが、3−ヒドロキシフェニルである請求項1または19に記載の化合物または塩。
- aが0である請求項19に記載の化合物または塩。
- a が 1である請求項19に記載の化合物または塩。
- XがCH2である請求項19に記載の化合物または塩。
- XがOである請求項19に記載の化合物または塩。
- bが1である請求項19に記載の化合物または塩。
- Yがメタ−フェニレンである請求項19に記載の化合物または塩。
- Yが、二価の5員ヘテロ芳香環残基であり、そこでの結合が、1、3−(または等価位置)関係にある請求項19に記載の化合物または塩。
- Yが、どちらかの向きの[1、2、3]トリアゾール−1、4−ジイルである請求項31に記載の化合物または塩。
- Yが、[1、2、3]トリアゾール−1、4−ジイルであり、Zがそれの1−位置に結合している請求項32に記載の化合物または塩。
- cが1である請求項19に記載の化合物または塩。
- Zが、−(CH2)4−、−(CH2)3−O−、−(CH2)4−(CH2)3−NH−、−(CH2)3−、−(CH2)2−O−、−(CH2)2−NH−、または−(CH2)2−である請求項34に記載の化合物または塩。
- Zが、−(CH2)4−または−(CH2)3−である請求項35に記載の化合物または塩。
- それぞれbおよびcが1である請求項19に記載の化合物または塩。
- aが0である請求項37に記載の化合物または塩。
- それぞれa、bおよびcが1である請求項19に記載の化合物または塩。
- A−X−Y−が、4−(インドール−3−イル−メチル)[1、2、3]トリアゾール−1−イルである請求項19に記載の化合物または塩。
- A−L−が、4−[4−(インドール−3−イル−メチル)[1、2、3]トリアゾール−1−イル]ブチルである請求項1に記載の化合物または塩。
- 大腸菌23Sリボソーム部位が、CEM−101と大腸菌23Sリボソームの複合体のX線座標により決定される請求項1に記載の化合物または塩。
- 請求項1または19に記載の式(I)の薬剤を含み、少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤をさらに含む医薬組成物
- 細菌性感染症、原虫感染症または細菌性感染症もしくは原虫感染症に関連する傷害の治療方法であって、請求項1に記載の治療有効量の式(I)の薬剤を、それを必要としている対象に投与するステップを含む方法。
- 細菌性感染症、原虫感染症、または細菌性感染症もしくは原虫感染症に関連する傷害の治療のための請求項1に記載の式(I)の薬剤の使用。
- 細菌性感染症、原虫感染症、または細菌性感染症もしくは原虫感染症に関連する傷害の治療用薬物の製造のための請求項1に記載の式(I)の薬剤の使用。
- 対象が、哺乳動物、魚類、鳥類、または爬虫類である請求項45〜47のいずれか1項の方法または使用。
- 対象が哺乳動物である請求項48に記載の方法または使用。
- 対象がヒトである請求項49に記載の方法または使用。
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