ES2261006A1 - Pellet multicapa de liberacion controlada de metilfenidato. - Google Patents
Pellet multicapa de liberacion controlada de metilfenidato.Info
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Abstract
Pellet multicapa de liberación controlada de metilfenidato. La presente invención se refiere a un tipo de pellet multicapa de liberación controlada de metilfenidato que no necesita ser combinado con otro tipo de pellet, y que permite el mantenimiento de unos niveles terapéuticos en plasma durante 12 horas con una sola toma al día, evitando las tomas repetidas a lo largo del día. El pellet multicapa de liberación controlada comprende un núcleo inerte, una primera capa que contiene metilfenidato y un sistema tamponante ácido, una capa protectora, una capa de etilcelulosa, que cumple la función de controlar la liberación sostenida de la mayor parte del metilfenidato, y una segunda capa de metilfenidato, que es la responsable de la liberación inmediata del mismo antes de la primera hora después de la administración. Eventualmente, el pellet multicapa puede tener una cubierta externa para protegerlo de la erosión durante la manipulación.
Description
Pellet multicapa de liberación controlada de
metilfenidato.
La presente invención se refiere a un tipo de
pellet multicapa de liberación controlada de metilfenidato que
permite la administración de una sola dosis al día.
El metilfenidato es un derivado piperidínico con
actividad estimulante del sistema nervioso central y la
respiración, que se está comercializando actualmente en forma de
clorhidrato para el tratamiento del trastorno de déficit de atención
con hiperactividad en niños.
El metilfenidato es absorbido inmediatamente en
el tracto gastrointestinal, siendo la duración de la acción de 3 a
6 horas. Es por ello que para mantener unos niveles terapéuticos en
plasma se requiere la administración de 5 a 10 mg, dos ó tres veces
al día. Este hecho constituye un inconveniente, especialmente en
niños en edad escolar, debido a la repetición de las tomas durante
el día.
La administración de dosis excesivamente altas
puede provocar efectos secundarios, debido a la liberación
inmediata del metilfenidato.
Este tipo de dosificación de varias dosis al día
ha quedado superado con la administración de formas de liberación
controlada de 20 mg de metilfenidato a lo largo de 8 horas, con lo
que se consigue mantener los niveles en plasma con una sola toma al
día.
En la patente norteamericana US6344215B1 se
describe que se ha logrado mejorar la eficacia del preparado
administrando 20 mg de metilfenidato en forma de cápsulas de
gelatina, rellenas en su interior con dos tipos diferentes de
pellets: un grupo de liberación inmediata (30%) conteniendo 6 mg de
principio activo, y otro grupo de liberación prolongada (70%)
conteniendo un total de 14 mg de metilfenidato. De esta manera se
consigue, al mismo tiempo, una acción rápida y una acción de efecto
prolongado de 12 horas, permitiendo la administración de una sola
toma al día.
La preparación de cápsulas de gelatina
conteniendo los dos tipos de pellets diferentes complica los
procesos de producción y de dosificación.
En la solicitud de patente
WO-A1-9903471 se describen
explícitamente preparados con dos tipos de pellets diferenciados y
se enuncia la posibilidad alternativa de pellets multicapa en los
que la capa más interna, que contiene el metilfenidato para la
liberación prolongada, está recubierta con una capa de polímero de
metacrilato de amonio y, encima de ella, se encuentra una nueva capa
que contiene el metilfenidato para la liberación inmediata. Sin
embargo, la citada solicitud de patente no describe explícitamente
ninguna realización concreta de pellets multicapa.
Según se describe en Padmanabhan, Analytical
Profiles of Drugs Substances, 10:433-497
(1981), el metilfenidato se hidroliza en condiciones no ácidas a
ácido ritalínico, prácticamente inactivo. Por tanto, cuando se
libera el metilfenidato en el intestino, a un pH superior a 5, se
reduce su actividad terapéutica, ya que el metilfenidato se
encuentra en un medio que ocasiona su hidrólisis.
Existe pues la necesidad de disponer de una forma
alternativa de liberación controlada de metilfenidato, que permita
la administración de una sola toma al día con efecto prolongado
durante 12 horas, que simplifique los procesos de producción y de
dosificación, y que presente una mejor estabilidad frente a valores
de pH no ácidos.
Los autores de la presente invención han
descubierto un tipo de pellet multicapa de liberación controlada de
metilfenidato que no necesita ser combinado con otro tipo de pellet
y que permite la administración de una sola toma al día,
simplificando los procesos de producción y de dosificación, y
presentando una mejor estabilidad frente a valores de pH no
ácidos.
El objeto de la presente invención es un tipo de
pellet multicapa de liberación controlada de metilfenidato que no
necesita ser combinado con otro tipo de pellets y que es más
estable frente a valores de pH no ácidos.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de pellets multicapa de
liberación controlada de metilfenidato.
También forman parte del objeto de la presente
invención formas farmacéuticas que contienen dichos pellets
multicapa.
El pellet multicapa de liberación controlada de
metilfenidato objeto de la invención se caracteriza porque
comprende:
- -
- un núcleo inerte,
- -
- una primera capa activa que comprende entre el 65% y el 75% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena, un plastificante y un sistema tamponante ácido ajustado a un valor de pH comprendido entre 4 y 5,
- -
- una capa protectora,
- -
- una capa de etilcelulosa plastificada, y
- -
- una segunda capa activa que comprende entre el 25% y el 35% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena, y un plastificante,
de manera que la proporción
ponderal entre el metilfenidato presente en la primera capa activa
y la etilcelulosa esté comprendida entre 1,40:1 y
1,90:1.
Según otra característica de la invención, el
pellet multicapa de liberación controlada de metilfenidato
comprende además una cubierta externa.
A menos que se especifique lo contrario, en esta
descripción el término metilfenidato se emplea de forma amplia e
incluye a sus sales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo
el clorhidrato de metilfenidato.
En la preparación del pellet multicapa objeto de
esta invención se emplean a diferentes niveles sustancias
filmógenas y sustancias plastificantes. Para evitar repeticiones a
lo largo de esta descripción se definen en este punto las sustancias
filmógenas y los plastificantes que se pueden utilizar para
realizar el objeto de la invención.
Una sustancia filmógena es una sustancia capaz de
formar una película y se emplea para adherir una nueva capa sobre
un sustrato ya existente. La sustancia filmógena puede
seleccionarse entre: la polivinilpirrolidona, el polioxietileno, el
polioxipropileno, la hidroxipropilmetilcelulosa, y la
hidroxipropilcelulosa o mezclas de los mismos.
Un plastificante es una sustancia que se
acostumbra a emplear para mejorar las propiedades mecánicas de la
película formada por una sustancia de tipo polimérico.
El plastificante se puede seleccionar entre:
polietilenglicol, polipropilenglicol, triacetina, citrato de
tributilo, sebacato de dibutilo, triglicéridos de ácidos grasos de
cadena media, aceite de ricino, ácidos grasos de cadena larga o
mezclas de los mismos.
El contenido de plastificante puede estar
comprendido entre el 3% y el 30% en peso, y más típicamente entre
el 10% y el 25% en peso sobre el peso de sustancia filmógena.
También se pueden emplear productos comerciales
que comprenden conjuntamente sustancias filmógenas y
plastificantes. Un ejemplo de dichos productos es OPADRY CLEAR,
comercializado por la compañía COLORCON, que consiste en una
formulación de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 400 y
polietilenglicol 6000. La hidroxipropilmetilcelulosa actúa como
sustancia filmógena y la mezcla de polietilenglicoles como
plastificante.
El pellet multicapa de liberación controlada de
metilfenidato objeto de la invención comprende un núcleo inerte
sobre el que se van depositando las diferentes capas.
Por núcleo inerte se entiende un núcleo química y
farmacéuticamente inerte que no interaccione con el metilfenidato y
no afecte a su estabilidad en la formulación.
El núcleo inerte puede estar constituido por
cualquiera de los materiales que conoce el experto en la materia,
como son por ejemplo: la sacarosa, el almidón, la celulosa
microcristalina, o mezclas de ellos. Preferiblemente se emplea la
celulosa microcristalina.
De forma preferida, los núcleos inertes que se
pueden emplear para realizar la invención tienen un diámetro
comprendido entre 700 y 1000 micras.
La celulosa microcristalina se encuentra
disponible en el mercado en forma de distintas fracciones según la
granulometría de las partículas, por ejemplo, bajo la denominación
CELLETS, comercializada por la empresa PHARMATRANS SANAQ.
Un ejemplo de la misma es el producto CELLETS 700
cuyas partículas de celulosa microcristalina tienen un diámetro
entre 700 y 1000 micras, con la particularidad de que como mínimo el
96% de las partículas cumplen la especificación.
Sobre el núcleo inerte se deposita una primera
capa activa que comprende una parte del metilfenidato, el sistema
tamponante ácido, una sustancia filmógena y un plastificante.
El metilfenidato presente en la primera capa está
comprendido entre el 65% y el 75% en peso del total de
metilfenidato presente en el pellet, preferiblemente alrededor del
70% en peso.
Por cada 100 g de núcleos inertes se dosifican
para esta primera capa activa entre 17 y 21 g de clorhidrato de
metilfenidato.
El clorhidrato de metilfenidato presente en esta
primera capa activa es el que se liberará de forma sostenida.
El sistema tamponante ácido que se incorpora en
esta capa estabiliza el metilfenidato en medios cuyo pH no sea
ácido, por ejemplo, cuando penetra el líquido alcalino intestinal
al interior del pellet, evitando la hidrólisis prematura del
metilfenidato a ácido ritalínico, que es un metabolito prácticamente
inactivo.
El sistema tamponante ácido puede estar
constituido, por ejemplo, por un ácido orgánico combinado con una
base orgánica fisiológicamente aceptable, o una mezcla de
hidrógenofosfatos alcalinos. Preferiblemente, el sistema tamponante
ácido se selecciona del grupo: mezcla de ácido cítrico y citrato,
mezcla de ácido cítrico y glicina, mezcla del ácido glutámico y
glicina, mezcla de fosfato monosódico y fosfato disódico, mezcla de
fosfato monopotásico y fosfato dipotásico. De manera especialmente
preferida el sistema tamponante ácido está constituido por una
mezcla de ácido cítrico y glicina.
El ácido cítrico se puede emplear tanto en su
forma anhidra como en su forma monohidratada.
La proporción entre los componentes del sistema
tamponarte ácido se diseña, mediante fórmulas y/o tablas bien
conocidas por el experto en la materia, para conseguir un sistema
tamponante ácido ajustado a un valor de pH comprendido entre 4 y
5.
Por ejemplo, en el caso concreto del sistema
tamponante ácido constituido por ácido cítrico y glicina, la
proporción ponderal entre el ácido cítrico monohidrato y la glicina
es aproximadamente 1:2.
La cantidad de sistema tamponante que se
incorpora en esta primera capa activa del pellet multicapa es al
menos la adecuada para que la disolución acuosa de principio
activo, sustancia filmógena y plastificante presente un valor de pH
comprendido entre 4 y 5.
El sistema tamponante ácido que comprende ácido
cítrico, además de estabilizar el metilfenidato frente a valores de
pH no ácidos, también puede actuar como secuestrante de metales
pesados, que eventualmente pudieran estar presentes en la
composición.
La capa de metilfenidato y sistema tamponante
ácido se adhiere sobre el núcleo inerte mediante el empleo de una
sustancia filmógena y plastificante, tal como ya se han definido
anteriormente.
La cantidad de sustancia filmógena presente en
esta capa es el requerido para obtener un recubrimiento completo
del núcleo inerte. Por lo general, resulta suficiente emplear entre
5 y 7 g de sustancia filmógena por cada 100 g de núcleos
inertes.
Preferiblemente, la sustancia filmógena empleada
es la hidroxipropilmetilcelulosa.
La sustancia filmógena se combina con un
plastificante para mejorar la adhesividad sobre el núcleo inerte y
conseguir un recubrimiento completo y homogéneo del mismo.
Como plastificante se emplea preferiblemente el
polietilenglicol. Más preferiblemente, se emplea como plastificante
una mezcla de polietilenglicol 400 y polietilenglicol 6000.
También se puede emplear una formulación
comercial de una sustancia filmógena combinada con plastificantes,
como OPADRY CLEAR.
Esta capa protectora cumple la función de aislar
el metilfenidato del medio alcalino que proporciona la capa de
etilcelulosa que se aplica a continuación, ya que la etilcelulosa
se comercializa habitualmente en forma de una dispersión acuosa
alcalina.
La capa protectora, que no contiene
metilfenidato, se deposita sobre la primera capa de
metilfenidato.
La capa protectora comprende una sustancia
filmógena y un plastificante.
La cantidad de sustancia filmógena y
plastificante presentes en esta capa protectora es la necesaria
para recubrir completamente la primera capa activa. Por lo general,
se pueden aplicar entre 2 y 3 g de capa protectora por cada 100 g de
núcleos inertes.
Preferiblemente la sustancia filmógena es
hidroxipropilmetilcelulosa, y el plastificante es una mezcla de
polietilenglicol 400 y polietilenglicol 6000.
Como fuente de sustancia filmógena y
plastificantes se puede emplear también el producto comercial
formulado denominado OPADRY CLEAR, ya mencionado anteriormente.
La capa de etilcelulosa plastificada cumple la
función de regular la liberación del metilfenidato permitiendo que
la mayor parte del mismo se libere de forma sostenida a lo largo de
12 horas.
La proporción ponderal entre el metilfenidato
presente en la primera capa activa y la etilcelulosa está
comprendida entre 1,40:1 y 1,90:1, preferiblemente, entre 1,50:1 y
1,80:1.
La capa de etilcelulosa está plastificada para
que pueda formar una película flexible y cubrir más homogéneamente
la superficie de la capa subyacente sobre la que se aplica.
La capa de etilcelulosa plastificada se puede
obtener mediante la aplicación de una dispersión de etilcelulosa a
la que se añade un plastificante, o bien se puede emplear una
dispersión de etilcelulosa plastificada comercial, que ya contiene
el plastificante.
En el caso de emplear una dispersión de
etilcelulosa ya plastificada, se puede utilizar el producto
denominado SURELEASE de la compañía COLORCON, que consiste en una
dispersión acuosa amoniaca!, a pH alcalino, de etilcelulosa
plastificada con triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y
ácido oleico. Dicho producto se puede emplear directamente o
diluido con agua para la deposición de la capa de etilcelulosa
sobre la capa protectora.
Sobre la capa de etilcelulosa responsable de la
liberación sostenida del metilfenidato, se aplica una segunda capa
de metilfenidato que contiene una proporción menor de principio
activo para ser liberado de forma inmediata, es decir, antes de la
primera hora después de la administración.
En este caso, no es necesario interponer una capa
protectora entre la capa de etilcelulosa y la segunda capa de
metilfenidato, ya que, mediante el secado a que se someten los
pellets después de la incorporación de una nueva capa, se ha
eliminado el amoníaco presente en la dispersión acuosa de
etilcelulosa. Por ello, una vez seca, la capa de etilcelulosa no
presenta reacción alcalina
La segunda capa de metilfenidato que se aplica
sobre la capa de etilcelulosa comprende el metilfenidato, una
sustancia filmógena y un plastificante.
Como ya se ha indicado, el contenido de
metilfenidato presente en esta segunda capa activa está comprendido
entre el 25 y el 35% en peso respecto del peso total de
metilfenidato presente en el pellet, preferiblemente alrededor del
30% en peso.
En esta segunda capa activa se dosifican entre 7
y 9 g de clorhidrato de metilfenidato por cada 100 g de núcleos
inertes,
Para adherir el metilfenidato sobre la capa
inferior de etilcelulosa se emplea una sustancia filmógena,
preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa, que se modifica con
plastificantes para mejorar las propiedades de la película que
forma.
Como plastificante resulta preferido el
polietilenglicol. De manera más preferible, el plastificante es una
mezcla de polietilenglicol 400 y polietilenglicol 6000.
También se puede emplear el producto comercial
formulado OPADRY CLEAR, ya mencionado anteriormente.
Por lo general, el contenido de OPADRY CLEAR en
esta capa puede estar comprendido entre 2,5 y 3,5 g por cada 100 g
de núcleos inertes.
El pellet multicapa objeto de la invención
eventualmente puede estar provisto de una cubierta externa que lo
proteja de las erosiones durante los procesos de producción y
dosificación. Dicha cubierta externa comprende una sustancia
filmógena, pigmentos y, un plastificante.
El dióxido de titanio es el pigmento preferido, y
se adhiere sobre la segunda capa de metilfenidato mediante el
empleo de una sustancia filmógena combinada con plastificantes,
resultando preferido el empleo del producto OPADRY WHITE,
comercializado por la empresa COLORCON, que consiste en una
formulación de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 400,
polietilenglicol 6000 y dióxido de titanio.
El pellet multicapa de liberación controlada de
metilfenidato objeto de la invención puede formar parte de formas
de administración farmacéutica que permitan el uso de pellets, como
son por ejemplo las cápsulas de gelatina dura o los
comprimidos.
En el caso de las cápsulas se dosifican los
pellets multicapa de modo que cada cápsula contenga la dosis
establecida de metilfenidato para poder mantener los niveles
terapéuticos de metilfenidato en plasma.
En el caso concreto del clorhidrato de
metilfenidato, las cápsulas pueden contener entre 10 mg y 40 mg de
dicho principio activo, preferiblemente 20 mg.
También forma parte del objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de pellets multicapa de
liberación sostenida de metilfenidato, que comprende las siguientes
etapas:
- -
- se recubren los núcleos inertes con una primera capa activa mediante la aplicación de una disolución acuosa que comprende entre el 65% y el 75% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena, un plastificante y un sistema tamponante ácido ajustado a un valor de pH comprendido entre 4 y 5,
- -
- se aplica una capa protectora,
- -
- se deposita una capa de etilcelulosa plastificada, de manera que la proporción ponderal entre el metilfenidato presente en la primera capa activa y la etilcelulosa esté comprendida entre 1,40:1 y 1,90:1, y
- -
- se aplica a continuación una segunda capa activa que comprende entre el 25% y el 35% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena y un plastificante.
El procedimiento para la preparación de pellets
multicapa de liberación sostenida de metilfenidato según la
invención, comprende además una etapa en la que se recubre el
pellet formado en las etapas anteriores con una cubierta
externa.
Todo el proceso de obtención de los pellets
multicapa se realiza en un aparato de lecho fluido del tipo
Würster.
Sobre los núcleos inertes secos se aplica una
primera capa de metilfenidato mediante la dosificación de una
disolución acuosa que comprende: metilfenidato, sustancia filmógena
y plastificantes, ajustada a un valor de pH comprendido entre 4 y 5
con el sistema tamponante. Seguidamente los pellets se someten a un
proceso de secado para evaporar el agua que se ha incorporado al
dosificar la disolución.
A continuación, se procede a dosificar una
disolución acuosa de sustancia filmógena y plastificante, para
generar una capa protectora sobre la primera capa de metilfenidato.
Finalizada la dosificación de la disolución, los pellets se secan
para que se evapore el agua que se ha incorporado con la misma.
Seguidamente, sobre los pellets secos se aplica
una dispersión acuosa de etilcelulosa, que comprende
plastificantes, de manera que la proporción ponderal entre el
metilfenidato presente en la primera capa activa y la etilcelulosa
esté comprendida entre 1,40:1 y 1,90:1, y luego se secan los
pellets para que se evapore el agua y el amoníaco, que proviene de
la dispersión acuosa alcalina de etilcelulosa.
Los pellets secos se recubren con la segunda capa
activa de liberación inmediata mediante la aplicación de una
disolución acuosa de metilfenidato, sustancia filmógena y
plastificante.
El procedimiento de preparación de la composición
de liberación controlada de metilfenidato puede comprender
eventualmente una etapa de aplicación de una cubierta externa.
La aplicación de una cubierta externa se realiza
mediante la dosificación de una dispersión acuosa de sustancia
filmógena, pigmentos, y plastificantes, seguida de un secado.
Una vez finalizada la aplicación de todas las
capas, los pellets se mantienen al menos 2 horas a una temperatura
entre 50ºC y 70ºC, con el fin de favorecer la coalescencia de la
capa de etilcelulosa y la consolidación de las distintas capas del
pellet. De este modo se evitan eventuales porosidades en las capas
del pellet que pudieran dificultar el perfil de liberación
requerido para el mantenimiento de niveles terapéuticos en plasma
de metilfenidato.
Los pellets se pueden dosificar en cápsulas de
gelatina dura a razón de 10 mg a 40 mg de clorhidrato de
metilfenidato por cápsula, preferiblemente, 20 mg.
Los pellets obtenidos según el procedimiento de
la invención se pueden utilizar para la preparación de medicamentos
para el tratamiento del trastorno de déficit de atención, del
trastorno del déficit de atención con hiperactividad, del trastorno
del comportamiento, para el tratamiento de la depresión leve y de la
narcolepsia.
El pellet multicapa objeto de la invención, que
comprende una capa activa de liberación inmediata y una capa activa
de liberación sostenida, es adecuado para una liberación controlada
de metilfenidato, manteniendo los niveles terapéuticos de
metilfenidato en plasma con una sola toma al día, sin necesidad de
estar combinado con otro tipo diferente de pellet. Asimismo se
asegura la estabilidad del principio activo frente a medios de pH
no ácido mediante un sistema tamponante ácido incorporado a la capa
de principio activo responsable de prolongar la liberación de
metilfenidato hasta las 12 horas después de la administración.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen
a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación
detallada de realizaciones concretas dentro de la invención.
Ejemplos 1 a
4
En un secador de lecho fluido del tipo Würster se
introducen 1.800 g de pellets de celulosa microcristalina (CELLETS
700) y se calientan a 60ºC durante 120 minutos. Finalizado este
período de tiempo se enfrían hasta los 45ºC.
Sobre los pellets secos se aplica una primera
capa de metilfenidato mediante la dosificación de una solución
tamponada del clorhidrato de metilfenidato que se ha preparado
disolviendo en 2.125 g de agua desionizada los siguientes
componentes: 344 g de clorhidrato de metilfenidato, 131,3 g de
OPADRY CLEAR, y se ajusta a un pH comprendido entre 4 y 5 mediante
la adición de 8,3 g de ácido cítrico monohidrato y 16,9 g de
glicina.
La solución tamponada del clorhidrato de
metilfenidato se dosifica a razón de 9 g/min. La temperatura de
entrada del aire es de 65ºC y el producto se mantiene a la
temperatura de 45ºC. La presión de pulverización es de 15,9 Pa.
Estas condiciones se mantienen en cada una de las aplicaciones
posteriores.
Una vez se ha secado la primera capa de
metilfenidato, se procede a la aplicación de una capa protectora de
OPADRY CLEAR mediante la dosificación de una disolución de 46 g de
OPADRY CLEAR en 925 g de agua desionizada.
Después de secar la capa protectora de OPADRY
CLEAR, se aplica una capa de etilcelulosa plastificada mediante la
dosificación de 1.126,4 g de una dispersión acuosa de SURELEASE,
que corresponde a una proporción ponderal entre el metilfenidato
presente en la primera capa activa y la etilcelulosa de 1,63:1.
Una vez se ha secado la capa de etilcelulosa, se
aplica una segunda capa de metilfenidato mediante la dosificación
de una solución preparada disolviendo 147,4 g de clorhidrato de
metilfenidato y 56,3 g de OPADRY CLEAR en 1.105,8 g de agua
desionizada.
Después de aplicar todas las capas, los pellets
se someten a un secado a una temperatura de 60ºC durante 2
horas.
Los pellets obtenidos se dosifican a razón de 115
mg por cada cápsula de gelatina dura, para obtener la dosis de 20
mg de clorhidrato de metilfenidato. En el caso de desear otras
dosis de clorhidrato de metilfenidato, se dosifican las cantidades
correspondientes de pellets por cápsula.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en este
ejemplo, pero empleando distintas proporciones ponderales entre el
metilfenidato presente en la primera capa activa y la etilcelulosa,
se han preparado los Ejemplos 2 a 4 de pellets de liberación
controlada de metilfenidato, que se muestran en la Tabla 1:
| Ejemplo | Proporción ponderal |
| 2 | 1,65 |
| 3 | 1,52 |
| 4 | 1,41 |
El perfil de liberación controlada de
metilfenidato de los pellets multicapa se determina siguiendo las
directrices del ensayo de disolución para formas sólidas de
dosificación descritas en la página 194 de la European
Pharmacopoeia, Fourth Edition (2001).
El clorhidrato de metilfenidato se determina
mediante la técnica analítica de cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) mediante unas condiciones experimentales que
pueden ser establecidas por el experto en la materia de forma
rutinaria.
Los perfiles de liberación de metilfenidato
correspondientes a los Ejemplos 1 a 4, expresados como % en peso de
metilfenidato liberado a un tiempo determinado, se muestran en la
Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (horas) | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 | Ejemplo 4 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 33,8 | 35,83 | 34,50 | 30,95 |
| 2 | 40,8 | 48,54 | 37,93 | 34,64 |
| 4 | 63,7 | 70,07 | 50,52 | 39,32 |
| 8 | 91,9 | 90,87 | 79,63 | 64,84 |
| 12 | 104,1 | 99,01 | 95,72 | 83,24 |
Se puede comprobar que en los cuatro ejemplos
correspondientes a realizaciones de la invención se consigue una
liberación controlada de metilfenidato que se prolonga al menos
durante 12 horas.
Los pellets del Ejemplo 1, objeto de la
invención, se dosifican en cápsulas de gelatina dura y éstas se
acondicionan en un blíster. Éste se mantiene durante 6 meses a
25ºC, después de este período de tiempo se determina nuevamente el
perfil de liberación de metilfenidato.
En la Tabla 3 se presentan los perfiles de
liberación de metilfenidato obtenidos en el momento inicial y al
cabo de 6 meses para los pellets del Ejemplo 1, expresados como %
en peso de metilfenidato liberado a un tiempo determinado:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Ejemplo 1 | Ejemplo 1 |
| (horas) | Tiempo 0 | 6 meses |
| 0 | 0 | 0 |
| 1 | 33,8 | 36,1 |
| 2 | 40,8 | 46,4 |
| 4 | 63,7 | 68,6 |
| 8 | 91,9 | 92,1 |
| 12 | 104,1 | 99,2 |
El factor de similitud entre el perfil de
liberación de metilfenidato a los 6 meses y el perfil de liberación
en el momento inicial es superior al 68%, indicando que los dos
perfiles de liberación son similares.
Tras los seis meses de estabilidad, los pellets
multicapa objeto de la invención continúan siendo adecuados para el
mantenimiento de niveles terapéuticos en plasma durante 12 horas y
administrar una sola dosis al día.
\newpage
Ejemplo comparativo
1
Siguiendo el procedimiento descrito en los
Ejemplos 1 a 4, se preparan pellets de liberación controlada de
metilfenidato que contienen una proporción ponderal entre el
metilfenidato presente en la primera capa activa y la etilcelulosa
igual a 2,19, que no está dentro del objeto de la presente
invención. En la Tabla 4 se presenta el perfil de liberación de
metilfenidato para estos pellets, expresado como % en peso de
metilfenidato liberado a un tiempo determinado:
| Tiempo (horas) | Ejemplo comparativo 1 |
| 0 | 0 |
| 1 | 37,55 |
| 2 | 54,45 |
| 4 | 82,05 |
| 8 | 100,49 |
| 12 | 103,84 |
Se puede observar que a las 8 horas ya se ha
producido la liberación completa del metilfenidato presente en los
pellets, por lo que dichos pellets no son adecuados para poder
administrar una sola dosis al día.
Claims (23)
1. Pellet multicapa de liberación controlada de
metilfenidato caracterizado porque comprende:
- -
- un núcleo inerte,
- -
- una primera capa activa que comprende entre el 65% y el 75% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena, un plastificante y un sistema tamponante ácido ajustado a un valor de pH comprendido entre 4 y 5,
- -
- una capa protectora,
- -
- una capa de etilcelulosa plastificada, y
- -
- una segunda capa activa que comprende entre el 25% y el 35% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena, y un plastificante,
de manera que la proporción
ponderal entre el metilfenidato presente en la primera capa activa
y la etilcelulosa esté comprendida entre 1,40:1 y
1,90:1.
2. Pellet multicapa de liberación controlada de
metilfenidato según la reivindicación 1, caracterizado
porque además comprende una cubierta externa.
3. Pellet multicapa según las reivindicaciones 1
ó 2 caracterizado porque la proporción ponderal entre el
metilfenidato presente en la primera capa activa y la etilcelulosa
está comprendida entre 1,50:1 y 1,80:1.
4. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque el núcleo inerte
es de celulosa microcristalina.
5. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el núcleo inerte
tiene un diámetro comprendido entre 700 y 1000 micras.
6. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la primera capa
activa contiene el 70% en peso del total del metilfenidato presente
en el pellet.
7. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la primera
capa activa la sustancia filmógena es hidroxipropilmetilcelulosa, y
el plastificante es una mezcla de polietilenglicol 400 y
polietilenglicol 6000.
8. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el sistema
tamponante ácido se selecciona del grupo: mezcla de ácido cítrico y
citrato, mezcla de ácido cítrico y glicina, mezcla del ácido
glutámico y glicina, mezcla de fosfato monosódico y fosfato
disódico, mezcla de fosfato monopotásico y fosfato dipotásico.
9. Pellet multicapa según la reivindicación 8
caracterizado porque el sistema tamponante ácido es una
mezcla de ácido cítrico y glicina.
10. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la capa
protectora comprende una sustancia filmógena.
11. Pellet multicapa según la reivindicación 10,
caracterizado porque la sustancia filmógena es
hidroxipropilmetilcelulosa.
12. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la capa
protectora comprende además un plastificante.
13. Pellet multicapa según la reivindicación 12,
caracterizado porque el plastificante es una mezcla de
polietilenglicol 400 y polietilenglicol 6000.
14. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la segunda
capa activa contiene el 30% en peso del total del metilfenidato
presente en el pellet.
15. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque en la segunda
capa activa la sustancia filmógena es hidroxipropilmetilcelulosa, y
el plastificante es una mezcla de polietilenglicol 400 y
polietilenglicol 6000.
\newpage
16. Pellet multicapa según las una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 15, caracterizado porque está
recubierto con una capa externa que comprende una sustancia
filmógena, pigmentos y un plastificante.
17. Pellet multicapa según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque en la capa
externa la sustancia filmógena es hidroxipropilmetilcellulosa, el
pigmento es dióxido de titanio y el plastificante es una mezcla de
polietilenglicol 400 y polietilenglicol 6000.
18. Un procedimiento para la preparación de
pellets multicapa de liberación controlada de metilfenidato
definidos por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17,
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
- -
- se recubren los núcleos inertes con una primera capa activa mediante la aplicación y posterior secado de una disolución acuosa que comprende entre el 65% y el 75% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena, un plastificante y un sistema tamponante ácido ajustado a un valor de pH comprendido entre 4 y 5,
- -
- se aplica una capa protectora,
- -
- se deposita una capa de etilcelulosa plastificada, de manera que la proporción ponderal entre el metilfenidato presente en la primera capa activa y la etilcelulosa esté comprendida entre 1,40:1 y 1,90:1, y
- -
- se aplica a continuación una segunda capa activa que comprende entre el 25% y el 35% en peso del metilfenidato total, una sustancia filmógena y un plastificante.
19. Procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque además comprende una etapa en la que se
recubre el pellet formado en las etapas anteriores con una cubierta
externa.
20. Una forma farmacéutica que contiene los
pellets multicapa definidos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19.
21. Una forma farmacéutica según la
reivindicación 20, caracterizada porque es una cápsula.
22. Una forma farmacéutica según las
reivindicaciones 20 o 21, caracterizada porque contiene una
dosis de clorhidrato de metilfenidato comprendida entre 10 y 40
mg.
23. Una forma farmacéutica según la
reivindicación 22, caracterizada porque contiene una dosis
de 20 mg de clorhidrato de metilfenidato.
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