CN1634245A

CN1634245A - 血塞通制剂及其制备方法

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Publication number: CN1634245A
Application number: CN 200410040775
Authority: CN
Inventors: 于文勇
Original assignee: Yunyanxichuang Medicinal Science And Technology Development Co Ltd Guiyang C
Current assignee: Yunyanxichuang Medicinal Science And Technology Development Co Ltd Guiyang C
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2005-07-06

Abstract

本发明是一种血塞通制剂及其制备方法，它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的总皂甙加适量赋形剂制成的制剂；与现有技术相比，本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂对于心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等具有有效的治疗效果。

Description

血塞通制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种血塞通制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，还可引发心、脑、肾等器官的损伤，引起如脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等疾病，严重威胁人类的健康和生命，据报告，近年来的发病率有逐年增高趋势，而且中、青年患者不断增加。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究工作，也提供了一些治疗的产品；如：血塞通片、血塞通胶囊、血塞通颗粒，但是这些剂型落后，产品质量不理想，剂型品种不丰富，适用人群范围窄，更重要的是产品生物利用度、药物稳定性不佳；血塞通注射液安全性、稳定性不够理想，过敏反应多；鉴于这些情况，寻找一种治疗效果理想，质量稳定可控的有效治疗药物制剂就成了人们急需解决的事情。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种血塞通制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了生物利用度低的问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。

本发明是这样构成的：它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的总皂甙加适量赋形剂制成的制剂。本发明所述的制剂包括：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说：所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸、滴丸、凝胶剂。

本发明所述的血塞通制剂的制备方法：取三七总皂苷10～150g，加适量辅料，再制成1000粒或片不同的制剂。具体的说：分散片剂这样制备：取三七总皂苷，加入与药粉比例为2∶1的可压性淀粉混合均匀，用4％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，通过2号筛制粒，在50～60℃鼓风干燥，干粒再过3号筛整粒，加入与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠，混合，压片，然后包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m³/h，进风温度50℃，床体温度40℃，雾化压力0.20MPa，喷液速率5mL/min，即得。

本发明所述制剂中的微丸剂这样制备：取三七总皂苷，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间6min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m³/h，进风温度50℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得。

本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取三七总皂苷，粉碎成粗粉，加85％乙醇热浸提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠状，干燥至干浸膏，再按浸膏∶基质＝1∶1，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。

本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备：取三七总皂苷，加入PEG4000∶PEG4000＝1∶1的混合基质中，药物与基质的配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度75℃，滴制温度80℃，冷却温度1～5℃，滴距12cm，冷却柱长25cm，即得。

与现有技术相比，本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂对于心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等具有有效的治疗效果。

实验例1：成型工艺研究

(1)分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

①辅料筛选

辅料处方1 处方2 处方3 处方4

用量(药物∶辅料)

乳糖 - - 2∶1 3∶1

可压性淀粉 3∶1 2∶1 1∶1 -

羧甲基淀粉钠 - 1∶1 2∶1 3∶1

交联聚乙烯吡咯烷酮 3∶1 - 1∶1 -

交联羧甲基纤维素钠 - - 2∶1 3∶1

聚乙烯吡咯烷酮 - - 1∶1 2∶1

结果表明，最佳工艺条件为加入与药粉比例为2∶1的可压性淀粉、加入与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠，混合，压片。

②包衣工艺

组别进风温度℃ 喷雾压力Mpa 喷液速率mL/min 包衣效果

1 45 0.15 5 一般，有许多黏连

2 45 0.15 10 较好，微丸有很少量黏连

3 45 0.20 5 一般，有许多黏连

4 45 0.20 10 较好，微丸有很少量黏连

5 50 0.15 5 一般，有许多黏连

6 50 0.15 10 一般，有许多黏连

7 50 0.20 5 良好，微丸之间不黏连

8 50 0.20 10 较好，微丸有很少量黏连

结果表明，最佳工艺为进风温度50℃，雾化压力0.20Mpa，喷液速率5mL/min。

(2)微丸剂成型工艺研究

①制备工艺：本实验测定微丸的平面临界角，即将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。

组别挤出转速r·min^-1 滚圆转速r·min^-1 滚圆时间min 2φ/°

1 100 500 2 36.5

2 100 800 4 37.8

3 100 1000 6 25.5

4 200 500 4 36.2

5 200 800 6 39.8

6 200 1000 2 38.6

7 300 500 6 37.4

8 300 800 2 31.8

9 300 1000 4 29.7

结果表明，最佳工艺为挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间6min。

②包衣工艺

组别进风温度℃ 喷雾压力Mpa 喷液速率mL/min 包衣效果

1 50 0.15 10 一般，有许多黏连

2 50 0.15 15 良好，微丸之间不黏连

3 50 0.20 10 一般，有许多黏连

4 50 0.20 15 较好，微丸有很少量黏连

5 55 0.15 10 一般，有许多黏连

6 55 0.15 15 一般，有许多黏连

7 55 0.20 10 较好，微丸有很少量黏连

8 55 0.20 15 较好，微丸有很少量黏连

结果表明，最佳工艺为进风温度50℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min。

实验例2：对比实验

(1)崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

组别崩解时间

血塞通胶囊 25min

血塞通片 28min

本发明微丸 2.30min

(2)释放度实验：人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取三七总皂苷片、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定总皂苷的含量，计算释放累积百分率。

释放累积百分率％

血塞通颗粒本发明分散片

5min 5.34 83.12

10min 42.28 92.15

20min 65.51 95.42

30min 68.87 96.95

40min 77.48 98.53

50min 87.30 100.00

60min 88.66 100.10

90min 91.50 102.10

结果表明，本发明制剂性能良好。

实验例3：药效学实验

(1)对大鼠实验性心肌缺血的保护作用

SD大鼠40只，wt，175±24g，雌雄兼用，随机分组，麻醉固定，联接好心电图电极，记录一段正常的导联心电图，然后分别给予不同制剂的溶液(4mg/kg，iP)或生理盐水(5ml/kg，iP)。15min后，每只大鼠均舌下iV垂体后叶素(0.5U/kg)造成大鼠心肌缺血模型，在6小时后断颈取血，开胸取心，以供收集血清及制备心肌匀浆用。测定血清及心肌匀浆上清液中MDA，结果分别表示为nmol/ml及nmol/mg心肌湿重。治疗组心肌及血清中MDA水平明显低于对照组，表明本发明可对抗垂体后叶素所致的大鼠心肌损伤。

① 对急性心肌缺血大鼠MDA生成的影响

心肌(nmol/mg湿重) 血清(nmol/ml)

对照组 4.46±0.31 2.30±0.45

颗粒剂组 3.89±1.20 1.99±0.25

片剂组 3.95±0.38 1.95±0.33

微丸剂组 3.34±0.58 1.80±2.14

分散片剂组 3.21±0.30 1.76±0.21

And对急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性的影响，大鼠注射垂体后叶素6小时后断颈取血，制备血清，分别用固定时间比色法和2，4——二硝基苯肼显色法测定血清中LDH及2-HBD。

② 对急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性影响

LDH(u/100ml) D-HBD(nu/ml)

对照组 230.15±86.01 300.26±50.12

胶囊剂组 138.27±19.13 161.27±12.35

滴丸剂组 126.03±21.13 143.01±11.64

软胶囊剂组 128.16±9.14 141.05±10.32

结果表明，本发明制剂对大鼠实验性心肌缺血具有良好的保护作用，疗效不低于颗粒剂、片剂、胶囊剂。

(2)对大鼠慢性肝损伤的作用

健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为6组：正常对照组、CCl₄模型组、本发明分散片剂组、本发明软胶囊剂组、本发明滴丸剂组、本发明微丸剂组。采用CCl₄制备大鼠肝纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第1天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg；正常对照组、CCl₄模型组给予等量的0.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。

各组大鼠肝功能变化(x±s)

组别 n ALT(IU/L) Glb(ρB/g/L) Alb(ρB/g/L)

正常组 10 37.55±5.31 24.80±1.41 35.12±0.61

模型组 9 118.60±52.01 31.76±3.55 27.80±4.93

分散片剂组 11 60.20±11.35 25.44±1.85 33.05±2.67

软胶囊剂组 11 59.50±10.11 25.67±2.50 34.12±1.23

滴丸剂组 10 58.12±8.15 25.15±3.40 35.13±6.34

微丸剂组 9 58.24±24.11 25.02±2.43 34.02±3.20

结果表明，本发明制剂治疗肝炎效果良好。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：取三七总皂苷10g，加入与药粉比例为2∶1的可压性淀粉、与药粉比例为2∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用4％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，通过2号筛制粒，在50～60℃鼓风干燥，干粒再过3号筛整粒，加入与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠、加入与药粉比例为1∶1的甜菊素，混合，压片，然后包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m³/h，进风温度50℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率5mL/min，制成1000片，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。

本发明的实施例2：取三七总皂苷150g，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速300r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间4min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m³/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.2MPa，喷液速率10mL/min，制成1000粒，即得微丸。

本发明的实施例3：取三七总皂苷100g，粉碎成粗粉，加85％乙醇热浸提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠状，干燥至干浸膏，再按浸膏∶基质＝1∶1，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，制成1000粒，即得软胶囊。

本发明的实施例4：取三七总皂苷50g，加入PEG4000∶PEG4000＝1∶1的混合基质中，药物与基质的配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度75℃，滴制温度80℃，冷却温度1～5℃，滴距12cm，冷却柱长25cm，制成1000粒，即得滴丸剂。

本发明的实施例5：取三七总皂苷30g，干燥、粉碎，制粒，压片，即得片剂。

本发明的实施例6：取三七总皂苷40g，加入乙醇制粒，即得颗粒剂。

本发明的实施例7：取三七总皂苷60g，加入乙醇制粒，装胶囊，得胶囊剂。

本发明的实施例8：取三七总皂苷70g，加入注射用水、糖浆，即得口服液。

本发明的实施例9：取三七总皂苷80g，加入卡波姆，搅匀，即得凝胶剂。

本发明的实施例10：取三七总皂苷120.0g，加入微晶纤维素，制粒，压片，即得口崩片。

Claims

1、一种血塞通制剂，其特征在于：它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的总皂甙加适量赋形剂制成的制剂。

2、按照权利要求1所述的血塞通制剂，其特征在于：所述的制剂包括：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。

3、按照权利要求1或2所述的血塞通制剂，其特征在于：所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸、滴丸或凝胶剂。

4、如权利要求1～3中任意一项所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：取三七总皂苷10～150g，加适量辅料，再制成1000粒或片等不同的制剂。

5、按照权利要求4所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的分散片剂这样制备：取三七总皂苷，加入与药粉比例为2∶1的可压性淀粉混合均匀，用4％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，通过2号筛制粒，在50～60℃鼓风干燥，干粒再过3号筛整粒，加入与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠，混合，压片，然后包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m³/h，进风温度50℃，床体温度40℃，雾化压力0.20MPa，喷液速率5mL/min，即得。

6、按照权利要求4所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的微丸剂这样制备：取三七总皂苷，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间6min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m³/h，进风温度50℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，即得。

7、按照权利要求4所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取三七总皂苷，粉碎成粗粉，加85％乙醇热浸提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠状，干燥至干浸膏，再按浸膏∶基质＝1∶1，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。

8、按照权利要求4所述的血塞通制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的滴丸剂这样制备：取三七总皂苷，加入PEG4000∶PEG4000＝1∶1的混合基质中，药物与基质的配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度75℃，滴制温度80℃，冷却温度1～5℃，滴距12cm，冷却柱长25cm，即得。