CN102000018A - 一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用。它需要解决的技术问题是，克服塞来昔布原料药难粉碎，不容易制备固体口服制剂的不足。本发明分散物，是一种含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物，固体分散物中塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶0.5~10。其制备方法是，或者将固体聚乙二醇在加热条件下融化，加入塞来昔布，溶解得到澄清溶液，或者将固体聚乙二醇与塞来昔布一起混合加热，熔融得到澄清溶液，然后快速冷却后得到固体分散物。该固体分散物粉碎后，可以制备成各种口服制剂。

Description

一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种类风湿性关节炎治疗药，具体是含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib)是辉瑞公司1999年上市的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎的药物，进口药商品名撐骼州釘。具有如下结构：

塞来昔布由于晶体结构的原因，理化性质很差。主要表现在：在水中不溶，堆密度低，易粘结，可压性差。塞来昔布在水中不溶，以未粉碎粉末装胶囊，口服吸收时很慢。世界专利WO0032189(中国专利CN99802185.7)报道将塞来昔布原料药粉碎到D₉₀200祄以下，优选1~10祄，最优选5~7祄时，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。世界专利WO 0141760(CN00805974.8)进一步揭示，当塞来昔布粉碎到1祄以下，可进一步提高其最高血液浓度(C_max)，缩短达到最高血液浓度的时间(T_max)。揭示塞来昔布与其它原料药一样，颗粒度越小，吸收越快。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时，易粘附在管壁上或粘结成团，难以微粉。用气流粉碎机粉碎七次，D₉₀仍然大于10祄。另外，由于塞来昔布易粘结，当塞来昔布用来压片时，容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分离，不仅使药片含量均匀度达不到要求，而且影响吸收。

从晶型的角度对塞来昔布也进行了很多研究。非溶剂化的新晶型如WO0142222揭示的晶型1和2，WO2006051340揭示的晶型N，或不稳定，或对理化性质没有太大的改善。溶剂化物如WO0390731，WO 0309122及WO2005014546等揭示的DMF、DMSO及NMP共结晶物，虽然可以改善塞来昔布的理化性质，主要是提高了塞来昔布的堆密度，但是，制成这种晶型，一会增加工序，增加成本。二，也使患者服用了不必要的DMF、DMSO或NMP等化学溶媒，长期服用对人体会产生一定的伤害。

为提高塞来昔布的吸收，世界专利WO 0178724将塞来昔布溶入液体聚乙二醇组成药物组合物，该药物组合物的剂型为软胶囊。随后发现塞来昔布在该体系中并不稳定，又加入了能清除自由基的抗氧化剂(WO 2002102376，CN1292746C)。软胶囊剂型存在两个问题：1、内容物为液体，原料药溶于液体中，易分解变质，不稳定。2、软胶囊囊壁易破裂，难以携带保存。3、对溶液总量有限制，如超过1.0ml，吞服有困难。因此，软胶囊对原料药的溶解度有要求，塞来昔布是低溶解度物质，此种剂型限制了其制成大剂量药丸；而制成大剂量药丸，在治疗某些疾病时，有时是必须的。

发明内容

发明概述

发明人意外发现，在加热时，塞来昔布在固体聚乙二醇中的溶解度明显增大，1g聚乙二醇可溶解1.25g塞来昔布。该溶解物快速冷却后形成固体分散物，化学性质稳定，有关物质不会增加。其中，塞来昔布无需粉碎，也不必制成特殊晶型，可方便用来制备药物口服制剂。

发明详述

本发明需要解决的技术问题是，克服塞来昔布原料药难粉碎，不容易制备固体口服制剂的不足，提供一种包含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物，方便用于制备塞来昔布的固体口服制剂。

本发明需要解决的第二个问题是，开发一种制备包含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物的制备方法。

本发明需要解决的第三个技术问题是，开发含塞来昔布的固体分散物在制备口服制剂中的应用。

本发明的含塞来昔布的固体分散物，其特征是一种含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物，固体分散物中塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶0.5~10，优选为1∶1~5，最优选为1∶1~2。

在本发明提供的固体分散物中聚乙二醇为平均分子量大于1500的固体聚乙二醇，优选平均分子量大于2000的固体聚乙二醇，最优选平均分子量大于4000的固体聚乙二醇。

在固体分散物中，塞来昔布处分子分散状态。

本发明的含塞来昔布的固体分散物的制备方法，其特征在于，或者将固体聚乙二醇在加热条件下融化，加入塞来昔布，溶解得到澄清溶液，或者将固体聚乙二醇与塞来昔布一起混合加热，熔融得到澄清溶液，然后快速冷却后得到固体分散物；所述的塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶0.5~10，优选为1∶1~5，最优选为1∶1~2。其中固体聚乙二醇平均分子量大于1500，优选平均分子量大于2000，最优选平均分子量大于4000；所述的加热温度不低于固体聚乙二醇的熔融温度，优选温度比熔融温度高10~30℃。

上述制备方法中，加热时间与单位时间提供的热量及所需制备的固体分散物的量有关，应保证让塞来昔布完全溶于固体聚乙二醇熔融物，得到澄清溶液。但得到澄清溶液后即可停止加热。

上述制备方法中，冷却速度与制冷量和所需制备的固体分散物的量有关，应尽可能地快，以避免塞来昔布在未固化前结晶析出。快速冷却的方法很多，如实验室将共融物倒在室温的钢板上或在搅拌下用冰水冷却等方法，工业化生产中可以采用盐水、氟里昂分段冷凝等方法。

本发明的含塞来昔布的固体分散物在制备口服制剂中的应用，其特征在于将含塞来昔布的固体分散物，粉碎，粒度为100~1000μm，制成固体口服制剂；每个口服制剂单位中塞来昔布的含量为10mg~1000mg，优选50mg~500mg。所述的口服制剂的剂型选自素片，薄膜包衣片，肠溶片，胃溶片，丸剂，颗粒剂或硬胶囊。

在本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂中，除了含固体聚乙二醇的塞来昔布固体分散物外，优选根据剂型加入稀释剂(填充剂)和/或崩解剂和/或粘合剂和/或润滑剂和/或抗氧剂和/或吸附剂和/或矫味剂等；还可以加入吸附剂和/或矫味剂等。

上述辅料根据不同的剂型可以都加，也可以选择一种或几种加，也可以都不加。

稀释剂(填充剂)可以选自：粉状纤维素、微晶纤维素、乳糖(无水乳糖或一水乳糖)、淀粉、可直接压片淀粉、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硫酸氢钙、碳酸钙等。优选具有适宜的流动性和可压性的稀释剂，最优选微晶纤维素和乳糖。稀释剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。稀释剂在药物组合物中重量比为5％~99％，优选10％~85％，最优选20％~80％。

崩解剂可以选自：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、藻酸钠、树胶等。优选交联的羧甲基纤维素钠和交联的聚维酮。崩解剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。崩解剂在药物组合物中重量比为0.2％~30％，优选0.2％~15％，最优选0.2％~10％。

粘合剂可以选自：阿拉伯胶、蔗糖、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，优选聚乙烯吡咯烷酮，如PVP K30等。粘合剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。粘合剂在药物组合物中重量比为0.2％~30％，优选0.5％~15％，最优选0.5％~8％。

润滑剂可以选自：硬脂酸盐、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠、优选硬脂酸镁。润滑剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。润滑剂在药物组合物中重量比为0.1％~10％，优选0.2％~8％，最优选0.2％~5％。

抗氧剂可以选自：维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、没食子酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯等，优选没食子酸丙酯。抗氧剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。抗氧剂在药物组合物中重量比为0.01％~10％，优选0.01％~5％，最优选0.01％~2％。

本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂，可用一般的固体制剂制备工艺制备，如将该固体分散物，粉碎，过筛。或压片或装胶囊或装小包装袋得到。如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购预配的包衣料如欧巴代包衣料。

本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂，制备工艺优选为，将固体分散物粉碎，过筛。与稀释剂和/或崩解剂和/或粘合剂和/或润滑剂等混合制粒。或压片或装胶囊或装小包装袋得到。如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购预配的包衣料如欧巴代包衣料。

本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂，制备工艺最优选为，将固体分散物，粉碎，过筛。与稀释剂，崩解剂，粘合剂、抗氧剂、润滑剂等混合制粒。或压片或装胶囊或装小包装袋得到。如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购预配的包衣料如欧巴代包衣料。

本发明制备方法简单；得到的含塞来昔布的固体分散物，塞来昔布处分子分散状态，易吸收(在溶出度试验和生物利用度试验中均得到了证实，表现为溶出快，Tmax小，AUC大)；化学性质稳定(在稳定性试验中得到了证实)；制成固体口服制剂不仅携带储存不易破碎，且可根据需要扩大剂量。

附图说明

图1是含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物的粉末X-衍射图。

具体实施方式

下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。应当理解，下述实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制。

1、固体分散物

实施例1固体分散物A的制备

将固体聚乙二醇PEG4000 200克，加热至70~80℃融化，加入塞来昔布50克，溶解得澄清溶液，倒在室温的钢板上快速冷却充分固化后，得含固体聚乙二醇的塞来昔布固体分散物A。

实施例2固体分散物B的制备

将PEG6000 200克，塞来昔布100克混合，加热融化，得澄清溶液，倒在室温的钢板上快速冷却充分固化后，得含固体聚乙二醇的塞来昔布固体分散物B。

实施例3固体分散物C的制备

将PEG6000120克，PEG4000 120克，加热融化，加入塞来昔布200克，溶解得澄清溶液，搅拌下用冰水冷却充分固化后，得含固体聚乙二醇的塞来昔布固体分散物C。

2、口服制剂的制备

实施例4含塞来昔布50mg的胶囊

将固体分散物A粉碎，过80目筛与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁混合，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布50mg的胶囊。

实施例5含塞来昔布50mg的胶囊

将固体分散物B粉碎，过80目筛，与微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布100mg的胶囊。

实施例8含塞来昔布200mg的胶囊

将固体分散物C440克，粉碎，过80目筛，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。

实施例9含塞来昔布100mg的素片

将固体分散物B粉碎，过80目筛，与微晶纤维素、半量交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁及另半量交联羧甲基纤维素钠混合，压制成片重为500mg的素片，即得含塞来昔布100mg的素片。

实施例10含塞来昔布50mg的薄膜包衣片

将固体分散物A粉碎，过80目筛，与一水乳糖、半量羧甲基淀粉钠、维生素E混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁及另半量羧甲基淀粉钠混合，压制成片重为500mg的梭形素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布50mg的包衣片。

实施例11含塞来昔布100mg的薄膜包衣片

将固体分散物粉碎，过80目筛B，与微晶纤维素、一水乳糖、半量交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁及另半量交联聚维酮混合，压制成片重为500mg的梭形素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布100mg的包衣片。

实施例12含塞来昔布100mg的薄膜包衣片

将固体分散物B粉碎，过80目筛，与微晶纤维素、一水乳糖、半量交联聚维酮、叔丁基羟基甲苯混合，用淀粉作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁及另半量交联聚维酮混合，压制成片重为500mg的梭形素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布100mg的包衣片。

实施例13含塞来昔布200mg的薄膜包衣片

将固体分散物C粉碎，过80目筛，与微晶纤维素、半量交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁及另半量交联羧甲基纤维素钠混合，压制成片重为700mg的囊形素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布200mg的包衣片。

实施例14含塞来昔布200mg的薄膜包衣片

将固体分散物C粉碎，过80目筛，与一水乳糖、半量羧甲基淀粉钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁及另半量羧甲基淀粉钠混合，压制成片重为700mg的囊形素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布200mg的包衣片。

实施例15含塞来昔布300mg的颗粒剂

将固体分散物C粉碎，过80目筛，与微晶纤维素RC、一水乳糖、交联聚维酮、叔丁基羟基茴香醚混合，用淀粉作浆，制粒，烘干，分装成1200mg一包，得含塞来昔布300mg的颗粒剂。

实施例16含塞来昔布900mg的颗粒剂

将固体分散物C粉碎，过80目筛，与微晶纤维素RC、乳糖、交联聚维酮、没食子酸乙酯混合，用淀粉作浆，制粒，烘干，分装成3600mg一包，得含塞来昔布300mg的颗粒剂。

参考实施例1

用未粉碎的塞来昔布原料药制备，依下法制备含塞来昔布100mg的胶囊

将塞来昔布(未粉碎)、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布100mg的胶囊。

参考实施例2

按世界专利WO 0032189(中国专利CN99802185.7)，将塞来昔布原料药粉碎至7靘以下，依下法制备含塞来昔布100mg的胶囊

将塞来昔布粉碎，测D₉₀为4.7靘，与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合，用聚乙烯吡咯烷酮作浆，制粒，烘干，加入硬脂酸镁混合，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布50mg的胶囊。

3、粉末X-衍射

仪器型号：日本理学D/max-3B型X射线衍射仪

测定方法：分别取固体分散物A、B、C适量，在Cu靶、电压45kv、电流40mA的条件下，记录粉末X衍射图谱，未见塞来昔布明显吸收峰，说明所得固体分散物中没有塞来昔布晶体，只有塞来昔布和固体聚乙二醇无定形共融物，说明塞来昔布在固体聚乙二醇中是以分子状态分散的。典型图谱见附图1。

4、体外溶出试验

照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定第二法，以1.0％十二烷基硫酸钠/0.04MNa₃PO₄ 1000ml为溶出溶液，转速为每分钟50转，依法测定参考实施例1、参考实施例2、实施例7，实施例11产品的溶出。在5、10、15、30、45和60分钟时，取各杯中溶液10ml，滤过。取续滤液1ml用溶出溶液稀释25倍作供试品溶液；另取塞来昔布对照品适量，定量稀释成每1ml中含0.008mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在243nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量。

表1溶出度对比试验结果

由上可见，本发明药物组合物(实施例4和实施例7)的溶出，明显优于原料药不粉碎，配方不加固体聚乙二醇的塞来昔布药物组合物(参考实施例1)，优于原料药粉碎至7靘以下，配方不加固体聚乙二醇的塞来昔布药物组合物(参考实施例2)。

5、稳定性试验

5.1加速试验

5.1.1方法和结果

将实施例4和实施例7产品，用铝塑内包，外包铝箔袋，放入恒温恒湿箱(恒温40℃±1℃，恒温RH75％±2.5％)，连续放置6个月，于第1、2、3、6个月末取样观察测定，结果见表2。

表2加速试验结果

5.1.2结论

本发明药物组合物，经加速试验6个月，各项指标基本未变，药物组合物稳定。

5.2长期试验

5.2.1方法和结果

将实施例4和实施例7产品，用铝塑内包，外包铝箔袋，放入恒温恒湿箱(恒温25℃±1℃，恒温RH60％±2.5％)，连续放置12个月，于第3、6、9、12个月末取样观察测定，结果见表3。

表3长期试验结果

5.2.2结论

本发明药物组合物经恒温恒湿试验12个月，各项指标基本未变，药物组合物稳定性较好。

6、生物利用度试验

12只雄性的Beilge狗，每三只一组，分别给予10mg/kg参考实施例1、10mg/kg参考实施例2、10mg/kg实施例7和10mg/kg实施例11产品一颗。在给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、5、8和24小时收集静脉血。通过离心从血液中分离出血浆，然后通过高效液相色谱测定血浆浓度，得到药动学参数如下：

表4生物利用度试验结果

由上可见，本发明药物组合物(实施例7和实施例11)达到最大血液浓度时间(T_max)，

明显快于制剂配方不加固体聚乙二醇的塞来昔布药物组合物(参考实施例1和参考实施例2)，塞来昔布最大血液浓度(C_max)和生物利用度(AUC)前两者也明显高于后两者。

结论

从药物组合物三项主要指标溶出度、稳定性和生物利用度分析，本发明药物组合物明显优于原料药不粉碎，配方不加固体聚乙二醇的塞来昔布药物组合物(参考实施例1)，甚至优于原料药粉碎至7靘以下，配方不加固体聚乙二醇的塞来昔布药物组合物(参考实施例2)。

Claims (10)

1.一种含塞来昔布的固体分散物，其特征是一种含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物，固体分散物中塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶0.5~10。

2.根据权利要求1所述的含塞来昔布的固体分散物，其特征在于所述的塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶1~5。

3.根据权利要求1或2所述的含塞来昔布的固体分散物，其特征在于所述的聚乙二醇平均分子量大于4000。

4.一种含塞来昔布的固体分散物的制备方法，其特征在于，或者将固体聚乙二醇在加热条件下融化，加入塞来昔布，溶解得到澄清溶液，或者将固体聚乙二醇与塞来昔布一起混合加热，熔融得到澄清溶液，然后快速冷却后得到固体分散物；所述的塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶0.5~10。

5.根据权利要求4的所述的含塞来昔布的固体分散物的制备方法，其特征在于所述的塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶1~5。

6.根据权利要求4或5所述的含塞来昔布的固体分散物的制备方法，其特征在于所述的聚乙二醇平均分子量大于1500。

7.根据权利要求6所述的含塞来昔布的固体分散物的制备方法，其特征在于所述的聚乙二醇平均分子量大于4000。

8.一种如权利要求1-3任一含塞来昔布的固体分散物在制备口服制剂中的应用，其特征在于将含塞来昔布的固体分散物，制成口服固体制剂。

9.根据权利要求8的含塞来昔布的固体分散物在制备口服制剂中的应用，其特征在于每个制剂单位中塞来昔布的含量为10mg~1000mg；所述的口服制剂的剂型选自素片，薄膜包衣片，肠溶片，胃溶片，丸剂，颗粒剂或硬胶囊。

10.根据权利要求9所述的含塞来昔布的固体分散物在制备口服制剂中的应用，其特征在于每个口服制剂单位中塞来昔布的含量为50mg~500mg。

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