CN101418026A - 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，在pH7.0～11.0和初始浓度为80～200g·L－1阿奇霉素有机溶液中，加入无机钠盐和溶析剂，结晶温度控制在10～90℃，搅拌转速控制在10～1000r·min－1，采用溶析盐析协同方式结晶，结晶完全后抽滤，溶析剂反复洗涤，真空干燥。本发明通过对制备条件的调控达到阿奇霉素晶型稳定制备和粒度可控。利用本发明的结晶工艺得到的阿奇霉素晶型具有稳定性好、纯度高(纯度达99％以上)、颗粒大小均匀、光泽度好、吸湿性弱等优点。
Description
技术领域
本发明属于结晶技术领域，具体涉及一种阿奇霉素的结晶工艺。
背景技术
阿奇霉素作为第二代红霉素类产品，是第一个半合成氮杂十五元环大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素保留了红霉素的优点，而且抗菌谱进一步扩大，对沙眼衣原体的抗菌作用突出且组织浓度高。阿奇霉素由于具有半衰期长、给药次数少、疗程较短、不良反应发生率低等优势，在国际抗感染药物市场上一直是炙手可热的品种。美国FDA抗感染咨询委员会将它推荐为用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染的药物，在性传播疾病发病率越来越高的今天，也就意味着有更加广阔的市场前景。
随着多晶型对药物溶出度及生物利用度影响的发现，药物多晶型的研究受到了国内外的高度重视。欧洲专利EP298650和美国专利US4512359分别对阿奇霉素二水化合物晶型和非化学计量水化合物晶型进行了鉴别；中国专利申请CN1114960A，CN1161971A，CN1780847A涉及到十六种由于溶剂化引起的不同晶型；国际专利WO00/32203，欧洲专利EP984020分别对乙醇溶剂化物和异丙醇溶剂化物进行了鉴别。总的来说，其研究的角度主要集中在晶型鉴别上，对阿奇霉素晶型制备方法和制备过程研究较少。
目前阿奇霉素常见制备方法主要为纯水萃取或冷却方法，缺乏对制备过程的控制以及制备方法的优化研究，这样导致了晶型的稳定性不高，纯度较低，粒度分布波动较大，吸湿性较强，无法满足医药行业对阿奇霉素多晶型的要求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，通过对制备条件的控制，可得到晶型单一、粒度可控的阿奇霉素晶体，且可有效的改善晶体的吸湿性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，在pH7.0～11.0和初始浓度为80～200g·L-1阿奇霉素有机溶液中，加入无机钠盐和溶析剂，结晶温度控制在10～90℃，搅拌转速控制在10～1000r·min-1，采用溶析盐析协同方式结晶，结晶完全后抽滤，溶析剂反复洗涤，真空干燥。
其中，阿奇霉素有机溶液中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇或丙二醇。
其中，pH范围优选9.0～10.0。
其中，所述的无机钠盐为氯化钠、醋酸钠、碳酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸二氢钠中的任意一种或两种以上钠盐的混合物，加入质量为阿奇霉素质量的1～10％。
其中，所述的溶析剂为水，加入体积为阿奇霉素有机溶液体积的1～10倍。
上述溶析剂的加入方式优选流加，每小时流加体积为阿奇霉素有机溶液初始体积的1～30％，优选3～20％。
其中，结晶温度优选控制在10～50℃。
其中，搅拌转速优选控制在100～600r·min-1。
其中，所述的真空干燥为真空且干燥剂存在的条件下，干燥温度为30～60℃，烘干时间为3～10小时。干燥剂为硅胶、无水氯化钙、无水硝酸镁、碱石灰和五氧化二磷中的任意一种或两种以上的混合物。
通过本发明方法，采用不同的有机溶剂，可得到不同的晶型，实现阿奇霉素晶体晶型可控，见表1。
表1 有机溶剂与晶型的对应关系表
通过本发明方法，可实现阿奇霉素晶体粒度可控。在阿奇霉素晶型制备过程中，影响阿奇霉素晶体粒度分布的因素主要有阿奇霉素有机溶液初始浓度(C)，结晶温度(T)、搅拌速率(R)、pH值及溶析剂纯水的流加速率(A)。通过对这些因素的控制，达到粒度的可控，具体控制参数和结果见表2。
表2 工艺参数和粒度参数对应表
有益效果：本发明的阿奇霉素结晶工艺与现有工艺相比具有的优势如下：
1、无机钠盐的加入有效的改善了晶面对粒子的吸附能，使得晶面吸附具有选择性，目的晶面生长充分，定向晶型的稳定形成，且较单一。同时无机盐进入分子晶格，破坏分子间相互作用力，晶体颗粒分散良好，不易包团，所得晶型吸湿性得到了明显的改善。
2、溶析剂加入方式采用流加，能够使晶体获得合适的成核生长推动力，晶体均衡生长，晶体外观规则，颗粒大小均匀。
3、通过对制备条件的调控，调节了溶液的流场状态和能量状态，极大的改善了晶体成核，生长的微环境，实现晶型稳定制备(即晶型单一)和粒度可控。
总之，利用本发明的结晶工艺得到的阿奇霉素，各种晶型具有稳定性好、纯度高(纯度达99％以上)、颗粒大小均匀、光泽度好、吸湿性弱等优点。
附图说明
图1a为按照CN1780847A中实施例2的制备方法得到的阿奇霉素晶型粒度分布图。
图1b为本发明实施例1得到的阿奇霉素晶型粒度分布图。
由图1a和1b对比可知本发明得到的阿奇霉素晶型粒度分布均匀。
图2a为按照CN1780847A中实施例2的制备方法得到的阿奇霉素晶型扫描电镜(SEM)图。
图2b为本发明实施例1得到阿奇霉素晶型扫描电镜(SEM)图。
由图2a和2b对比可知本发明得到的阿奇霉素晶型外观规则。
具体实施方式：
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
将20g无定性阿奇霉素原料溶解到170mL无水乙醇中，调节pH值至10.0，定容至200mL后置入1000mL三口烧瓶中，恒温水浴40℃，搅拌速度控制为500r·min-1，加入阿奇霉素质量的2％的氯化钠。接着开始缓慢流加纯水，流速控制每小时流加量为20％阿奇霉素有机溶液初始体积，稍浑浊，停流加养晶2小时后，继续保持相同的流加速度继续流加直至流加完500mL纯水，抽滤，真空、干燥剂无水氯化钙存在下，40℃烘干4小时。最终得到的阿奇霉素晶型稳定性较好(晶胞参数见表3)，外观规则，晶型纯度为99％，主粒度为40.3μm，分布宽度为21.5μm，含水量为2.2％。
实施例2：
将24g无定性阿奇霉素原料溶解到170mL乙二醇中，调节pH值至11.0，定容至200mL后置入1000mL三口烧瓶中，恒温水浴20℃，搅拌速度控制在300r·min-1，添加阿奇霉素质量的2％的醋酸钠。接着开始缓慢流加纯水，流速控制每小时流加量为15％阿奇霉素有机溶液初始体积，稍浑浊，停流加养晶2小时后，继续保持相同的流加速度继续流加直至流加完500mL纯水，抽滤，真空、干燥剂硅胶存在下，40℃烘干5小时。最终得到的阿奇霉素晶型(晶胞参数见表3)，外观规则，晶型纯度为99％，主粒度为72μm，分布宽度为44.2μm，含水量为3.2％。
实施例3：
将30g无定性阿奇霉素原料溶解到170mL四氢呋喃中，调节pH值至8.0，定容至200mL后置入1000mL三口烧瓶中，恒温水浴30℃，搅拌速度控制在500r·min-1，添加阿奇霉素质量的2％的氯化钠。接着开始缓慢流加纯水，流速控制每小时流加量为15％阿奇霉素有机溶液初始体积，稍浑浊，停流加养晶2小时后，继续保持相同的流加速度继续流加直至流加完500mL纯水，抽滤，真空、干燥剂无水硝酸镁存在下，40℃烘干8小时。最终得到的阿奇霉素晶型(晶胞参数见表3)，外观规则，晶型纯度为99％，主粒度为32.4μm，分布宽度为20.2μm，含水量为1.7％。
实施例4：
将24g无定性阿奇霉素原料溶解到170mL正丙醇中，调节pH值至8.0，定容至200mL后置入1000mL三口烧瓶中，恒温水浴50℃，搅拌速度控制在400r·min-1，添加阿奇霉素质量的2％的醋酸钠。接着开始缓慢流加纯水，流速控制每小时流加量为10％阿奇霉素有机溶液初始体积，稍浑浊，停流加养晶2小时后，继续保持相同的流加速度继续流加直至流加完500mL纯水，抽滤，真空、干燥剂五氧化二磷存在下，40℃烘干4小时。最终得到的阿奇霉素晶型(晶胞参数见表3)，外观规则，晶型纯度为99％，主粒度为58μm，分布宽度为72.2μm，含水量为2.6％。
实施例5：
将40g无定性阿奇霉素原料溶解到170mL异丙醇中，调节pH值至9.0，定容至200mL后置入1000mL三口烧瓶中，恒温水浴40℃，搅拌速度控制在200r·min-1，添加阿奇霉素质量的2％的醋酸钠。接着开始缓慢流加纯水，流速控制每小时流加量为12％阿奇霉素有机溶液初始体积，稍浑浊，停流加养晶2小时后，继续保持相同的流加速度继续流加直至流加完500mL纯水，抽滤，真空、干燥剂碱石灰存在下，40℃烘干4小时。最终得到的阿奇霉素晶型(晶胞参数见表3)，外观规则，晶型纯度为99％，主粒度为90.5μm，分布宽度为38.2μm，含水量为3.1％。
实施例6：
将20g无定性阿奇霉素原料溶解到170mL丙二醇中，调节pH值至7.0，定容至200mL后置入1000mL三口烧瓶中，恒温水浴20℃，搅拌速度控制在150r·min-1，添加阿奇霉素质量的2％的醋酸钠。接着开始缓慢流加纯水，流速控制每小时流加量为5％阿奇霉素有机溶液初始体积，稍浑浊，停流加养晶2小时后，继续保持相同的流加速度继续流加直至流加完500mL纯水，抽滤，真空、干燥剂五氧化二磷存在下，40℃烘干4小时。最终得到的阿奇霉素晶型(晶胞参数见表3)，外观规则，晶型纯度为99％，主粒度为168μm，分布宽度为64.2μm，含水量为3％。
表3 实施例得到的阿奇霉素晶型的晶胞参数
Claims (13)
1、一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是在pH7.0～11.0和初始浓度为80～200g·L-1阿奇霉素有机溶液中，加入无机钠盐和溶析剂，结晶温度控制在10～90℃，搅拌转速控制在10～1000r·min-1，采用溶析盐析协同方式结晶，结晶完全后抽滤，溶析剂反复洗涤，真空干燥。
2、根据权利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是阿奇霉素有机溶液中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇或丙二醇。
3、根据权利要求2所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是通过使用不同的有机溶剂来控制阿奇霉素的晶型。
4、根据权利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是pH范围为9.0～10.0。
5、根据权利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是所述的无机钠盐为氯化钠、醋酸钠、碳酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸二氢钠中的任意一种或两种以上钠盐的混合物，加入质量为阿奇霉素质量的1～10％。
6、根据权利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是所述的溶析剂为水，加入体积为阿奇霉素有机溶液体积的1～10倍。
7、根据权利要求1或6所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是溶析剂的加入方式为流加，每小时流加体积为阿奇霉素有机溶液初始体积的1～30％。
8、根据权利要求7所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是溶析剂每小时流加体积为阿奇霉素有机溶液初始体积的3～20％
9、根据权利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是结晶温度控制在10～50℃。
10、根据权利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是搅拌转速控制在100～600r·min-1。
11、根据权利要求7所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是通过控制阿奇霉素有机溶液初始浓度、结晶温度、搅拌速率、pH值及溶析剂的流加速率来控制阿奇霉素晶体的粒度。
12、根据权利要求1所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是所述的真空干燥为真空且干燥剂存在的条件下，干燥温度为30～60℃，烘干时间为3～10小时。
13、根据权利要求12所述的晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺，其特征是所述的干燥剂为硅胶、无水氯化钙、无水硝酸镁、碱石灰和五氧化二磷中的任意一种或两种以上的混合物。
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