CN1546023A - 苦参碱缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苦参碱缓释片及其制备方法。苦参碱缓释片基本含有苦参碱和缓释骨架材料，其中苦参碱∶缓释骨架材料＝1∶0.12－3.3。其制备方法简单，将各种材料按比例配料，按片剂制备方法制备即可。按此方法制得的苦参碱缓释片的释放速率达到药用缓释制剂要求，它与现有的剂型相比，具有缓释作用，使病人服用后维持较长的释放和吸收时间，可避免血药浓度的“峰谷”现象，又能维持治疗疾病所应有的血药浓度和时间，每日服药1－2次即可，因而可降低副作用和保证疗效。而且因其服药次数少，使用方便，适合需要长期用药的患者。
Description
技术领域
本发明涉及一种苦参碱缓释片及其制备方法。
背景技术
苦参碱为中药材苦参的主要有效成份之一，后来主要在豆科植物苦豆子中提取。苦参碱最初在临床上用于妇科炎症、白细胞减少、哮喘等病，主要的剂型为注射剂和栓剂。后来苦参碱在临床上用于乙型肝炎的治疗取得了好的疗效，临床研究显示了苦参碱对乙型肝炎患者HBsAg、HBeAg有较高的转阴率和较好的降酶作用，药理学研究显示了对肝炎模型动物有效。
苦参碱用于治疗乙型肝炎已有注射剂产品，口服的普通制剂在临床上的应用已有资料报道。由于乙型肝炎患者需要长时间用药治疗，注射剂长期使用会给患者带来不便和痛苦，口服的普通制剂在服药后血药浓度会出现“峰谷”现象，使副作用增加，疗效降低，每日需服药三次。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种用于治疗乙型肝炎的药物——苦参碱缓释片。
本发明的另一目的在于提供了一种适用于工业化生产的苦参碱缓释片的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种苦参碱缓释片，其特征在于：它基本含有苦参碱和缓释骨架材料，其中苦参碱∶缓释骨架材料＝1∶0.12-3.3。
上述缓释骨架材料为亲水凝胶缓释骨架材料、溶蚀性缓释骨架材料、水不溶性缓释骨架材料的一种或一种以上的任意组合。
上述亲水凝胶缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆(Carbomer)的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为苦参碱量的0.25-3倍；上述溶蚀性缓释骨架材料为硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为苦参碱量的0.01-0.3倍；上述水不溶性缓释骨架材料为乙基纤维素或/和玉米朊，且其加入量为苦参碱量的0.01-1.5倍。
所述苦参碱缓释片中加有润滑剂或/和附加剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为所述苦参碱缓释片总量的0.5％-5％；所述附加剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为苦参碱量的0.05-0.3倍。
本发明中的羟丙基甲基纤维素在苦参碱缓释片中起着主要的缓释作用，研究结果是，选用甲氧基含量为19.0-24.0，羟丙氧基含量为4.0-12.0的羟丙基甲基纤维素，粘度在较大范围内发生变化对缓释效果的影响不大，其粘度范围在4000-15000mPa·s(毫帕斯卡·秒)之间均可达到实用的要求，在适宜的选用配方的情况下，粘度最高可达100000mPa·s；聚乙二醇的分子量可在1000-10000之间选择。
本发明最佳的组方是：它由苦参碱、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或/和玉米朊、聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂组成，其中苦参碱∶羟丙基甲基纤维素∶乙基纤维素或/和玉米朊∶聚乙烯吡咯烷酮的比例为1∶0.5-1∶0.01-0.07∶0.06-0.2，润滑剂为适量。
本发明的另一目的是这样实现的：一种苦参碱缓释片的制备方法，其特征在于：将上述各种材料按比例配料，按片剂方法制成缓释片。
具体地说，是将苦参碱、溶蚀性缓释骨架材料、附加剂和亲水凝胶缓释骨架材料碾磨混合均匀，加入润滑剂后直接压片或干法制粒后加入润滑剂压片或先加入常用粘合剂制粒、干燥，加入润滑剂后压片。
或是先将苦参碱、溶蚀性缓释骨架材料和附加剂先共同碾磨混合均匀，再与亲水凝胶缓释骨架材料混合均匀，加入润滑剂后直接压片或干法制粒后加入润滑剂压片或先加入常用粘合剂制粒、干燥，加入润滑剂后压片。这种制备方法之所以将硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇这些不易分散的成分，先与苦参碱及附加剂共同碾磨混合后，再与亲水凝胶缓释骨架材料混合，加润滑剂压片，可使物料容易混合，减少所用缓释材料的用量，改善释放曲线，从而消除了上述物质因粘性强而在压片时出现的粘冲现象。
或是将苦参碱、所述附加剂中的水溶性成份如聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和水不溶性缓释骨架材料的乙醇溶液混合均匀，加入亲水凝胶缓释骨架材料混合制粒，干燥，加入润滑剂压片得成品。
或是将苦参碱、所述附加剂中的水溶性成份如聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和水不溶性缓释骨架材料的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥，粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料混合，加入润滑剂直接压片或先干法制粒后再加入润滑剂压片。采用这种制备方法，可以减少水不溶性缓释骨架材料的用量，使释放曲线平滑、色泽均匀、不变色。
或是将苦参碱、水不溶性缓释骨架材料和附加剂和润滑剂混合均匀，压片得成品。
当然本发明所得的产品，或采用包衣材料包衣或不包衣。
本发明研究得出：如果将乙基纤维素用乙醇溶解后与苦参碱混合，少量乙基纤维素就可产生较强的缓释作用，在用量相同的情况下，粘度增加会使缓释作用有一定的增加，与所列附加剂中的水溶性成份如聚乙烯吡咯烷酮、乳糖共同使用能改善释放曲线和使苦参碱释放完全。本发明采用了粘度为30-150mPa·s的乙基纤维素。本发明还研究认为玉米朊有相同的现象。
本发明研究得出：如果将苦参碱与亲水凝胶缓释材料共同混合，压片，就可以得到具缓释作用的缓释片，只是缓释时间较短；当再加有溶蚀性缓释骨架材料或/和水不溶性缓释骨架材料后可明显提高缓释效果；如果再加有附加剂后可更好地改善释放曲线和更适用于工业化生产的工艺条件。
本发明分别采用了直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片。当然采用直接压片和干法制粒压片制备得到的产品色泽均匀，光洁，不变色，而湿法制粒压片得到的产品有发黄、色泽不均匀的现象，但仍能达到本发明所述的缓释效果。
药物释放度试验显示，本发明所述苦参碱缓释片的释放速率达到药用缓释制剂要求，它与现有的剂型相比，具有缓释作用，使病人服用后维持较长的释放和吸收时间，可避免血药浓度的“峰谷”现象，又能维持治疗疾病所应有的血药浓度和时间，每日服药1-2次即可，因而可降低副作用和保证疗效。而且因其服药次数少，使用方便，适合需要长期用药的患者。
药效学试验显示，在四氯化碳和D-氨基半乳糖诱导的急性肝损伤模型中，本发明所述缓释片可明显降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性，减轻肝脏的病理性损伤，其药效比苦参碱普通制剂的持续时间更长。而在鸭乙肝病毒感染的麻鸭模型中，本发明所述的缓释片可显著降低麻鸭血清中的HBV-DNA含量，表明所述缓释片对乙型肝炎病毒引起的肝损伤有良好的治疗作用。
本发明所述产品的制备方法简便，使用的辅料易得，经济，在一定范围内有多种配方和工艺可供选择，适用于工业化生产。
附图说明
图1普通苦参碱胶囊释放曲线
图2实施例1所得产品的释放曲线
图3实施例2所得产品的释放曲线
图4实施例3所得产品的释放曲线
图5实施例4所得产品的释放曲线
图6实施例5所得产品的释放曲线
图7实施例6所得产品的释放曲线
图8实施例7所得产品的释放曲线
图9-1实施例8所得产品的释放曲线
图9-2实施例8所得产品的释放曲线
图9-3实施例8所得产品的释放曲线
图10实施例9所得产品的释放曲线
图11-1实施例10所得产品的释放曲线
图11-2实施例10所得产品的释放曲线
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步的详细阐述。
本实验的释放度测定依照中华人民共和国药典2000版二部附录XD第一法测定。
实施例1：
配方： 苦参碱 30g，
羟丙基甲基纤维素 23g，
硬脂酸镁 0.5g
制法：将以上物料共同混合均匀，直接压制成片。其中羟丙基甲基纤维素分别采用粘度为4000mPa.s、15000mPa.s、100000mPa.s，共制备3批，各100片。经过释放度测定，其结果显示不同粘度的羟丙基甲基纤维素对释放曲线影响不大。释放曲线见图2。
实施例2：
配方： 苦参碱 30g
乙基纤维素 3.5g
聚乙烯吡咯烷酮 5g
硬脂酸镁 0.4g
制法：将乙基纤维素用乙醇溶解，加苦参碱、聚乙烯吡咯烷酮混合溶解，真空干燥，粉碎，加硬脂酸镁压制成片。其中乙基纤维素分别采用粘度为30mPa.s、60mPa.s、100mPa.s、150mPa.s，共制备4批，各100片。经过释放度测定，其结果显示不同粘度的乙基纤维素对释放曲线影响不大。释放曲线见图3。
实例3：
配方： 苦参碱 30g
羟丙基甲基纤维素 20g
聚乙烯吡咯烷酮 2g
乙基纤维素 1.2g
硬脂酸镁 0.5g
制法：将乙基纤维素用乙醇溶解，与苦参碱、聚乙烯吡咯烷酮混合，真空干燥，粉碎，加入羟丙基甲基纤维素混合均匀，加硬脂酸镁混合，压片得成品。其中乙基纤维素分别采用粘度为30mPa.s、60mPa.s、100mPa.s、150mPa.s，共制备4批，各100片。经过释放度测定，结果显示乙基纤维素具有较强的缓释作用，不同粘度的乙基纤维素对释放曲线影响较小，释放曲线见图4。
实例4：
配方： 苦参碱 30g
羟丙基甲基纤维素 20g
硬脂酸 1.5g
乳糖 4g
硬脂酸镁 0.55g
制法：将苦参碱、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、乳糖共同碾磨混合均匀，加入硬脂酸镁后直接压片或干法制粒加入硬脂酸镁后压片，共制成100片。释放曲线见图5。
实例5：
配方： 苦参碱 30g
羟丙基甲基纤维素 20g
硬脂酸 1.5g
乳糖 4g
硬脂酸镁 0.55g
制法：将苦参碱、硬脂酸、乳糖先碾磨混合均匀，再加羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入润滑剂后直接压片或干法制粒加入润滑剂后压片或用85％乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。共制备3批，各100片。试验结果显示，将苦参碱、硬脂酸、乳糖先碾磨混合，使混合更均匀，硬脂酸的用量少；采用直接压片或干法制粒压片或用85％乙醇制粒压片的释放曲线基本相同，但湿法制粒有变色现象。释放曲线见图6。
实例6：
配方： 苦参碱 30g
羟丙基甲基纤维素 20g
聚乙烯吡咯烷酮 2g
乙基纤维素 0.9g
硬脂酸镁 0.5g
制法1：将乙基纤维素用乙醇溶解，与苦参碱、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，真空干燥，粉碎，与羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁后直接压片或干法制粒后加入硬脂酸镁压片，共制2批，各100片。
制法2：将乙基纤维素用乙醇溶解，与苦参碱、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素混合均匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁后压片，制成100片。
试验显示，以上方法制备的缓释曲线基本相同，但采用湿法制粒的缓释片有发黄，色泽不均匀的现象。释放曲线见图7。
实例7：
配方： 苦参碱 30g
乙基纤维素 26g
聚乙二醇 5g
硬脂酸镁 0.4g
制法：将以上物料混合均匀，压制成100片。释放曲线见图8。
实例8：
配方见表：(单位：克)
| 配 | 苦参 | HPMC | EC | 玉米 | PVP | 乳糖 | 微晶 | 硬脂 | 备注 |
| 8-a | 30 | 10 | 2 | - | 6 | - | 3 | 0.51 | 释放曲线见图9-1 |
| 8-b | 30 | 19 | 0.9 | - | 3 | - | - | 0.5 | |
| 8-c | 30 | 19.5 | 0.6 | - | 3 | - | - | 0.5 | |
| 8-d | 30 | 18 | - | 1.2 | 3 | - | - | 0.5 | |
| 8-e | 30 | 14 | 0.3 | - | - | 9 | - | 0.5 | 释放曲线见图9-2 |
| 8-f | 30 | 18 | 0.9 | - | 3 | 5 | - | 0.55 | |
| 8-g | 30 | 18 | - | 0.9 | 3 | - | 5 | 0.55 | |
| 8-h | 15 | 12.8 | 0.45 | - | 1.5 | - | - | 0.30 | 释放曲线见图9-3 |
| 8-i | 15 | 12.9 | 0.3 | - | 1.5 | - | - | 0.30 | |
| 8-j | 15 | 12.7 | - | 0.6 | 1.5 | - | - | 0.30 |
注：HPMC为羟丙基甲基纤维素；EC为乙基纤维素；PVP为聚乙烯吡咯烷酮。
制法：将乙基纤维素或玉米朊用乙醇溶解，与苦参碱、聚乙烯吡咯烷酮(或乳糖)混合均匀，真空干燥，粉碎，与其它附加剂混合均匀，加入硬脂酸镁直接压片或干法制粒后加入硬脂酸镁压片，制成100片。
实例9：
配方见表：(单位：克)
| 配方 | 苦参碱 | HPMC | 硬脂酸 | 十八醇 | PEG | PVP | 乳糖 | 微晶纤维素 | 硬脂酸镁 | 二氧化硅 | 备注 |
| 9-a | 30 | 20 | 1.5 | - | 1 | - | - | - | - | - | 释放曲线见图10 |
| 9-b | 30 | 17.5 | 1.5 | - | 2 | - | 4 | - | - | 2.5 | |
| 9-c | 30 | 20 | 1.5 | - | - | 1 | - | - | 0.5 | - | |
| 9-d | 30 | 16 | 1.5 | - | - | 1 | - | 4 | 0.5 | 1 | |
| 9-e | 30 | 19.5 | - | 2 | - | 1 | - | - | 0.5 | - | |
| 9-f | 15 | 25 | 0.8 | - | - | - | 4 | - | - | 1 | |
| 9-g | 15 | 30 | - | 0.7 | 0.2 | - | 5 | - | 0.5 | - | |
| 9-h | 15 | 40 | 0.8 | - | - | - | 3 | 2 | - | 1.5 |
注：PEG为聚乙二醇
制法：将除硬脂酸镁以外的物料充分碾磨混合均匀，加硬脂酸镁混合后直接压片，或干法制粒，加硬脂酸镁压片。压制成100片。
实例10：
配方见表：(单位：克)
| 配方 | 苦参碱 | EC | HPMC | CMC-Na | 卡波姆 | PVP | 乳糖 | 微晶纤维素 | 硬脂酸镁 | 备注 |
| 10-a | 30 | 0.9 | 12.6 | 10 | - | 1 | - | - | 0.5 | 释放曲线见图11-1 |
| 10-b | 30 | 0.9 | 10.6 | 8 | - | - | 4 | - | 0.5 | |
| 10-c | 30 | 0.9 | 10.6 | 7 | - | 1 | - | 4 | 0.5 | |
| 10-d | 30 | 0.9 | 8 | 10 | - | 1 | - | - | 0.4 | |
| 10-e | 15 | 0.3 | 15 | 16 | - | 3 | - | - | 0.6 | |
| 10-f | 30 | 0.9 | 17.6 | - | 5 | 1 | - | - | 0.5 | 释放曲线见图11-2 |
| 6-g | 30 | 0.9 | 14.6 | - | 4 | - | 4 | - | 0.5 | |
| 10-h | 30 | 0.9 | 17.6 | - | 4 | 1 | - | 4 | 0.5 | |
| 10-i | 30 | 0.9 | 8 | - | 4 | 1 | 4 | - | 0.4 | |
| 10-j | 15 | 0.3 | 15 | - | 8 | 4 | - | - | 0.6 |
注：CMC-Na为羧甲基纤维素钠
制法：将乙基纤维素用乙醇溶解，与苦参碱、聚乙烯吡咯烷酮(或乳糖)混合均匀，真空干燥，粉碎，与其它物料混合均匀，压制成100片。
Claims (12)
1、一种苦参碱缓释片，其特征在于：它基本含有苦参碱和缓释骨架材料，其中苦参碱∶缓释骨架材料＝1∶0.12-3.3。
2、如权利要求1所述的苦参碱缓释片，其特征在于：所述缓释骨架材料为亲水凝胶缓释骨架材料、溶蚀性缓释骨架材料、水不溶性缓释骨架材料的一种或一种以上的任意组合。
3、如权利要求2所述的苦参碱缓释片，其特征在于：所述亲水凝胶缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为苦参碱量的0.25-3倍；所述溶蚀性缓释骨架材料为硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为苦参碱量的0.01-0.3倍；所述水不溶性缓释骨架材料为乙基纤维素或/和玉米朊，且其加入量为苦参碱量的0.01-1.5倍。
4、如权利要求1、2或3所述的苦参碱缓释片，其特征在于：所述苦参碱缓释片中加有润滑剂或/和附加剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为所述苦参碱缓释片总量的0.5％-5％；所述附加剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的一种或一种以上的任意组合，且其加入量为苦参碱量的0.05-0.3倍。
5、如权利要求4所述的苦参碱缓释片，其特征在于：它由苦参碱、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或/和玉米朊、聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂组成，其中苦参碱∶羟丙基甲基纤维素∶乙基纤维素或/和玉米朊∶聚乙烯吡咯烷酮的比例为1∶0.5-1∶0.01-0.07∶0.06-0.2，润滑剂为适量。
6、如权利要求3所述的苦参碱缓释片，其特征在于：所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基含量为19.0-24.0，羟丙氧基含量为4.0-12.0，粘度范围在4000-15000毫帕斯卡·秒；聚乙二醇的分子量在1000-10000之间选择。
7、如权利要求1-6所述的任何一种苦参碱缓释片的制备方法，其特征在于：将所述各种材料按比例配料，按片剂制备方法制成缓释片。
8、如权利要求7述的一种苦参碱缓释片的制备方法，其特征在于：将苦参碱、溶蚀性缓释骨架材料、附加剂和亲水凝胶缓释骨架材料碾磨混合均匀，加入润滑剂后直接压片或干法制粒，加入润滑剂后压片或先加入常用粘合剂制粒、干燥，再加入润滑剂压片。
9、如权利要求7述的一种苦参碱缓释片的制备方法，其特征在于：先将苦参碱、溶蚀性缓释骨架材料和附加剂共同碾磨混合后，再与亲水凝胶缓释骨架材料混合，加入润滑剂后直接压片或干法制粒，加入润滑剂后压片或先加入常用粘合剂制粒、干燥，再加入润滑剂压片。
10、如权利要求7所述的一种苦参碱缓释片的制备方法，其特征在于：将苦参碱、附加剂和水不溶性缓释骨架材料的乙醇溶液混合均匀，加入亲水凝胶缓释骨架材料混合制粒，干燥，加润滑剂，压片得成品。
11、如权利要求7所述的一种苦参碱缓释片的制备方法，其特征在于：将苦参碱、所述附加剂中的水溶性成份和水不溶性缓释骨架材料的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥，粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料混合，加入润滑剂直接压片或干法制粒后再加入润滑剂压片得成品。
12、如权利要求7所述的一种苦参碱缓释片的制备方法，其特征在于：将苦参碱、水不溶性缓释骨架材料和附加剂和润滑剂混合均匀，压片得成品。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
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