CN114191403A - 一种苦参素片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苦参素片及其制备方法，包含苦参素、缓释材料、葡聚糖、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂与药学上可接受的辅料，所述苦参素的粒径为100μm≤D90≤150μm，所述苦参素、缓释材料和葡聚糖的质量比为1:0.05‑0.1:0.1‑0.2，所述助流剂与润滑剂的质量比为1‑4:1。本发明的产品其释药稳定长效，在压片过程中无粘冲，裂片等现象，含量均匀度合格，产品质量合格稳定，工艺操作简单，宜于商业规模化生产，有较大的应用价值。

Description

一种苦参素片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别的涉及一种苦参素片及其制备方法。

背景技术

苦参素(氧化苦参碱，Oxymatrine)是从中药苦参(Sophora flavescens)中提取的生物碱，含98％以上的氧化苦参碱和极少量的氧化槐果碱，氧化苦参碱的化学式为C₁₅H₂₄N₂O₂，分子量为264，无色结晶，易溶于水，苦参素结构式为：

研究表明，苦参素具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、改善肝功能及防止肝纤维化、降低转氨酶，提高机体免疫力等作用，患者服用苦参素后，体内被感染细胞内的乙肝病毒复制水平(基因定量检测)、慢性乙肝患者谷丙转氨酶和胆红素恢复正常率分别达到81.6％和69.9％。由于苦参素对于慢性肝炎具有显著的治疗效果，所以已成为我国抗病毒性肝炎的一线药物，目前，国内，包括广东逸舒制药股份有限公司在内，已有多家企业生产苦参素。

目前，苦参素剂型有片剂、胶囊、注射剂和分散片。苦参素水溶性极好，不容易控制释药速率，因此，这些普通制剂在服药初期一段时间内，血药浓度很低，此后快速释放，使体内血药浓度突然身高，出现一个明显的峰值，从而增强药物的毒副反应。苦参素吸湿性强，流动性差，容易软化，在压片过程中容易产生粘冲现象，且存在压制得到的片芯硬度差问题。此外，苦参素由于自身苦感强烈，因此口感差，患者顺应性低。

中国专利ZL03112629.4于2003.06.25公开了一种苦参素口服缓释制剂，其特征在于，苦参素：亲水性凝胶骨架基质、溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质的比例为1∶0.15-4。该方法制备得到的苦参素制剂，解决了水溶性苦参素的骨架片普遍存在的前期释放快难以有效缓释的问题。

中国专利ZL201610141872.9于2016.07.20公开了一种苦参素渗透泵控释片，其特征在于，所述苦参素渗透泵控释片由素片和包裹在所述素片外的防潮保护膜组成，所述素片由片芯和包裹在所述片芯外的半透膜组成，所述半透膜上设置有一个释药孔。该方法制备得到的苦参素制剂，在20小时内均保持良好的零级释药，最终累计释放量均超过70％，部分最终累计释放量超过80％。

目前，为了克服苦参素释药不稳的缺点，现有技术大多以制备成缓释制剂为主，但此类缓释制剂技术要求较高，且由于苦参素吸湿性强，容易软化，在长时间的制备过程中容易产生粘冲等现象，缓释材料与苦参素之间存在含量均匀度问题，容易导致前期释放较快，后续释放不完全。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种苦参素片，其含量均匀度高，释放平稳，可压性好，时间压片无松片，裂片及粘冲等现象，且无苦感，患者顺应性高，适宜规模化大生产。

为达到上述目的，本发明通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，获得了如下技术方案：一种苦参素片，其特征在于，该制剂包含苦参素、缓释材料、葡聚糖、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂与药学上可接受的辅料，所述苦参素的粒径为100μm≤D90≤150μm，所述苦参素、缓释材料和葡聚糖的质量比为1:0.05-0.1:0.1-0.2，所述助流剂与润滑剂的质量比为1-4:1。

本发明中，苦参素、缓释材料和葡聚糖是实现技术效果的重要技术关键。现有的苦参素缓释片大多以羟丙基甲基纤维素为亲水凝胶材料生产骨架型缓释片，但是，由于苦参素本身具有高溶解性，高渗透性，其存在溶散过快或崩塌，导致缓释作用降低，药物释放过快，容易出现突释现象的问题。现有技术一般通过增加缓释材料的使用量来解决突释问题，但缓释材料的过度使用，容易产生前期释放困难，释药后期释放不完全的问题。本发明通过加入与苦参素、缓释材料一定质量比的阻滞剂葡聚糖，能够使释药过程平稳进行，避免了突释现象的产生，提高最终释放量，同时保证了苦参素长时间稳定性考察中的释放性能。优选的，所述苦参素、缓释材料和葡聚糖的质量比为1:0.05-0.1:0.1-0.2，更优选的，所述苦参素、缓释材料和葡聚糖的质量比为1:0.06-0.09:0.12-0.18，最优选的，所述苦参素、缓释材料和葡聚糖的质量比为1:0.06:0.15。优选的，所述缓释材料为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素，更优选的，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素。

本发明中，苦参素原料的粒径是实现技术效果的重要技术关键。一般情况下，随着粒径的减小，其粒度细微均匀，比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，改善了药物的溶出度。苦参素水溶性极好，适当增加其粒径，可控制其溶出性能，从而达到长时间平稳释放的效果，但是，粒径过大，不利于与辅料之间的混合，制剂混合均匀度较差，且影响后续释放。因此，合适的粒径大小，以及与缓释材料和葡聚糖的合适质量比，在减少缓释材料使用的同时，可进一步保证其平稳释放效果。优选的所述苦参素的粒径为100μm≤D90≤150μm，更优选的，所述苦参素的粒径为120μm≤D90≤130μm。

本发明中，所述助流剂和润滑剂的种类以及比例是实现技术效果的重要技术关键。发明人发现，苦参素由于吸湿性强，因此原料容易软化，压制过程容易产生粘冲现象，造成压制所得的片芯硬度不够。发明人通过调整优化助流剂与润滑剂的比例，解决苦参素在压片过程中产生的软化，粘冲现象，从而使压制所得的片芯保持合适的硬度，达到平缓释药的效果。优选的，所述助流剂与润滑剂的质量比为1-4:1，更优选的，所述助流剂与润滑剂的质量比为1.5-3:1，最优选的，助流剂与润滑剂的质量比为2:1。优选的，所述助流剂为滑石粉或微粉硅胶的一种或两种以上的混合物，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸钙的一种或两种以上的混合物，更优选的，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。

本发明中，处方的选择是实现技术效果的关键因素之一。具体的，辅料用量的增多有利于增加可压性以及降低粘冲的可能性，但辅料用量的增多会导致药片重量偏大，不利于患者服用。如无特别说明，本发明制剂处方中的有效成分用量均以苦参素计，优选的，所述填充剂为乳糖、无水乳糖或磷酸二氢钙的一种或两种以上的混合物，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠一种或两种以上的混合物。更优选的，所述填充剂为无水乳糖，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

进一步地，所述苦参素与填充剂的质量比为1:0.2-0.5，所述苦参素与助流剂的质量比为1:0.01-0.08，所述苦参素与润滑剂的质量比为1:0.01-0.02，所述苦参素与崩解剂的质量比为1:0.05-0.15。更进一步地，所述苦参素与填充剂的质量比为1:0.375，所述苦参素与助流剂的质量比为1:0.03，所述苦参素与润滑剂的质量比为1:0.015，所述苦参素与崩解剂的质量比为1:0.09。

本发明还提供了一种苦参素片，具体的包含以下组分：

名称	用量mg/片
		苦参素(D90＝120-130μm)	200.00
羟丙基甲基纤维素	12.00
		葡聚糖	30.00
无水乳糖	75.00
		微粉硅胶	6.00
硬脂富马酸钠	3.00
		交联羧甲基纤维素钠	18.00

本发明的第二个目的在于提供一种前述苦参素片的制备方法，所述方法包含如下步骤：

1)将苦参素研磨至粒径D90为120-130μm，得苦参素粉体；

2)将缓释材料、葡聚糖、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过100-150目筛，备用；

3)将过筛后的助流剂加入到步骤1)所得苦参素粉体中，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得苦参素分散体；

4)向步骤3)所得苦参素分散体中加入过筛后的缓释材料、葡聚糖，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得混合物料A；

5)向步骤4)所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以400-600r/min的速度搅拌8-12min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1)本发明提供的一种苦参素片，其释药稳定长效，前期释药平稳，后期释药完全，且放置长时间后，仍具备稳定释药的性能。

2)本发明提供的一种苦参素片，在压片过程中无粘冲，裂片等现象，含量均匀度合格，产品质量合格稳定。

3)本发明工艺操作简单，宜于商业规模化生产，有较大的应用价值。

在本发明中，如非特指所有的量为质量单位，所有的原料均可以从市场购得。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

实施例1苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝120-130μm)	200.00
羟丙基甲基纤维素	12.00
		葡聚糖	30.00
无水乳糖	75.00
		微粉硅胶	6.00
硬脂富马酸钠	3.00
		交联羧甲基纤维素钠	18.00

制备方法：

1)将苦参素研磨至粒径D90为120-130μm，得苦参素粉体；

2)将羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂富马酸钠分别粉碎，过100-150目筛，备用；

3)将过筛后的微粉硅胶加入到步骤1)所得苦参素粉体中，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得苦参素分散体；

4)向步骤3)所得苦参素分散体中加入过筛后的羟丙基甲基纤维素、葡聚糖，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得混合物料A；

5)向步骤4)所得混合物料A中加入过筛后的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠以400-600r/min的速度搅拌8-12min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。

实施例2苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

制备方法如实施例1。

实施例3苦参素片的制备1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝110-120μm)	200.00
羟乙基纤维素	18.00
		葡聚糖	36.00
磷酸二氢钙	100.00
		微粉硅胶	16.00
硬脂酸镁	4.00
		交联聚维酮	30.00

制备方法如实施例1。

实施例4苦参素片的制备1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝100-110μm)	200.00
羟丙基纤维素	10.00
		葡聚糖	20.00
无水乳糖	50.00
		滑石粉	3.60

制备方法如实施例1。

实施例5苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝130-140μm)	200.00
羟丙基甲基纤维素	20.00
		葡聚糖	40.00
无水乳糖	90.00
		滑石粉	10.80
硬脂酸镁	3.60
		交联羧甲基纤维素钠	24.00

制备方法如实施例1。

对比例1苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝60-70μm)	200.00
羟丙基甲基纤维素	8.00
		葡聚糖	16.00
无水乳糖	30.00
		微粉硅胶	0.80
硬脂富马酸钠	1.60
		交联羧甲基纤维素钠	8.00

制备方法如实施例1，对比例1处方中，缓释材料，葡聚糖等辅料用量偏少，且苦参素原料粒径偏小。

对比例2苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝155-165μm)	200.00
羟丙基甲基纤维素	24.00
		葡聚糖	44.00
无水乳糖	100.00
		微粉硅胶	24.00
硬脂酸镁	5.00
		交联羧甲基纤维素钠	40.00

制备方法如实施例1，对比例2处方中，缓释材料，葡聚糖等辅料用量偏多，且苦参素原料粒径偏大。

对比例3苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝120-130μm)	200.00
羟丙基甲基纤维素	12.00
		无水乳糖	75.00
微粉硅胶	6.00
		硬脂富马酸钠	3.00
交联羧甲基纤维素钠	18.00

制备方法如实施例1，对比例3处方与实施例1处方相比，对比例3处方中不含有葡聚糖。

对比例4苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

制备方法如实施例1，对比例4处方与实施例1处方相比，对比例3处方中阻滞剂选用聚乙烯吡咯烷酮。

对比例5苦参素片的制备

1000片所述苦参素片的处方组成

名称	用量(g)
		苦参素(D90＝120-130μm)	200.00
羟丙基甲基纤维素	12.00
		葡聚糖	30.00
无水乳糖	75.00
		微粉硅胶	6.00
聚乙二醇4000	3.00
		交联羧甲基纤维素钠	18.00

制备方法如实施例1，对比例5处方与实施例1处方相比，润滑剂为聚乙二醇4000。

实施例6

取实施例1-5和对比例1-5制备的苦参素素片，进行质量考察，结果如下：

表1苦参素片质量考察

从上述结果看，实施例1-5和对比例1-5制备的苦参素片，形状上均为除去包衣后显白色或类白色片，但对比例1，在压片过程中，出现了部分粘冲现象，分析可知，对比例1中助流剂和润滑剂用量偏少，苦参素吸湿性极好，压片过程中由于粉体与冲头在相对高压下有相对较长的接触时间，并在冲头温度较高时粘附在冲头表面，在压片进行一段时间时出现粘冲现象。进一步，对比例1和对比例5含量均匀度超出标准，分析可知，对比例1中助流剂比例远少于润滑剂，因此不能达到最佳的均匀效果，而对比例5中，采用的润滑剂为聚乙二醇4000，并非本方案中优选的润滑剂，因此，不能与助流剂形成有效的基质，从而解决制剂均匀度不高的问题。实施例1-5为本方案中的优选方案，且实施例1中各种参数，包括辅料的种类以及比例等，皆为最优选，如采用更加合适的硬脂富马酸钠作为润滑剂，使混料时不易出现过润滑现象，所得片剂具有更佳的可压性，以上条件的整体结合，使得苦参素片在制备过程中可达到最优。

实施例7

取实施例1-5、对比例2-4制备的苦参素片，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版0931)，采用溶出度测定法第二法的装置，加水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经1、2、6、9、12、16、20和24小时，各取溶液5ml(同时补充相同温度、相同体积的溶剂)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取氧化苦参碱对照品适量，用水制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液.照含量测定项下的方法，取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放量。结果见表2。

表2各组苦参素片释放度测定结果

根据表2的释放度测定结果可知，实施例1-5制备的苦参素片可在20h内完全释放，且释放过程中并不存在前期释药快，后期释药缓慢的现象，可实现药物的稳定恒速释放，而对比例2中，由于苦参素原料粒径过大，且缓释材料以及葡聚糖用量过多，多重因素结合下，导致在24h内无法完全释放，24h释放量仅达82.4％，无法满足临床用药的需要。对比例3中，由于缺少阻滞剂葡聚糖，因此，在释药初期出现突释情况，而后续由于缓释材料的用量偏少问题，缓释时间减少。对比例4中，采用聚乙烯吡咯烷酮与羟丙基甲基纤维素构成混合骨架，虽然一定程度上可减缓药物突释，但整体而言，释药初期仍存在突释情况，且缓释材料用量偏少问题，导致缓释时间相对减少。实施例1-5为本方案中的优选方案，且实施例1中各种参数，包括辅料的种类以及比例等，皆为最优选，如苦参素，缓释材料以及葡聚糖处于适当的比例，且配合合适粒径的苦参素原料，以上条件的整体结合，使得药物的释放呈线性稳定恒速释放。

实施例8

将实施例1-5的苦参素片剂经铝塑泡罩包装后放置于温度40℃±2℃，RH75％±5％条件下进行考察，分别于1月、2月、3月和6月末取样并进行性状、溶出度、有关物质和含量的变化，并对6月后的苦参素片剂进行释放度测定，试验结果见表3和表4。

表3苦参素片性状、溶出度、有关物质和含量考察结果

表4 6月后各组苦参素片释放度测定结果

从表3以看出，本发明实施例样品在40℃±2℃，75％±5％条件下放置6个月，与0月比较，有关物质略有增加，其他各项指标均无显著变化，说明本品经铝塑泡罩包装后，经40℃±2℃，75％±5％条件下放置6个月较稳定。实施例1中各种参数，包括辅料的种类以及比例等，皆为最优选，如苦参素，缓释材料以及葡聚糖处于适当的比例，且配合合适粒径的苦参素原料，以上条件的整体结合，使得所得的苦参素片，既无粘冲，又可保证了其溶出性能及稳定性，综合达到最优。

从表4以看出，本发明实施例样品，经铝塑泡罩包装后，经40℃±2℃，75％±5％条件下放置6个月后，仍具有一定的平稳释药性能，进一步的，实施例1的方案制备所得的苦参素片，仍具有线性的平稳释药性能。

综上所述，本方案制备的苦参素片，释药稳定长效，前期释药平稳，后期释药完全，且放置长时间后，依然具备稳定释药的性能，在压片过程中无粘冲，裂片等现象，质量合格稳定，又可保证了其溶出性能及稳定性。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种苦参素片，其特征在于包含苦参素、缓释材料、葡聚糖、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂与药学上可接受的辅料，所述苦参素的粒径为100μm≤D90≤150μm，所述苦参素、缓释材料和葡聚糖的质量比为1:0.05-0.1:0.1-0.2，所述助流剂与润滑剂的质量比为1-4:1。

2.根据权利要求1所述的苦参素片，其特征在于，所述苦参素的粒径为120μm≤D90≤130μm，所述苦参素、缓释材料、葡聚糖的质量比为1:0.06-0.09:0.12-0.18，所述助流剂与润滑剂的质量比为1.5-3:1。

3.根据权利要求2所述的苦参素片，其特征在于，所述苦参素、缓释材料、葡聚糖的质量比1:0.06:0.15，所述助流剂与润滑剂的质量比为2:1。

4.根据权利要求1所述的苦参素片，其特征在于，所述缓释材料为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素，所述助流剂为滑石粉或微粉硅胶的一种或两种以上的混合物，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸钙的一种或两种以上的混合物，所述填充剂为乳糖、无水乳糖或磷酸二氢钙的一种或两种以上的混合物，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠一种或两种以上的混合物。

5.根据权利要求4所述的苦参素片，其特征在于，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂富马酸钠，所述填充剂为无水乳糖，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

6.根据权利要求1所述的苦参素片，其特征在于，所述苦参素与填充剂的质量比为1:0.2-0.5，所述苦参素与助流剂的质量比为1:0.01-0.08，所述苦参素与润滑剂的质量比为1:0.01-0.02，所述苦参素与崩解剂的质量比为1:0.05-0.15。

7.根据权利要求6所述的苦参素片，其特征在于，所述苦参素与填充剂的质量比为1:0.375，所述苦参素与助流剂的质量比为1:0.03，所述苦参素与润滑剂的质量比为1:0.015，所述苦参素与崩解剂的质量比为1:0.09。

8.一种苦参素片，其特征在于包含以下组分:

9.根据权利要求1-8所述的苦参素片的制备方法，其特征在于包括如下步骤:

1)将苦参素研磨至粒径D90为120-130μm，得苦参素粉体；

2)将缓释材料、葡聚糖、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂分别粉碎，过100-150目筛，备用；

3)将过筛后的助流剂加入到步骤1)所得苦参素粉体中，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得苦参素分散体；

4)向步骤3)所得苦参素分散体中加入过筛后的缓释材料、葡聚糖，以300-500r/min的速度搅拌10-15min，得混合物料A；

5)向步骤4)所得混合物料A中加入过筛后的填充剂、崩解剂、润滑剂，以400-600r/min的速度搅拌8-12min，得混合物料B，将混合物料B用Φ8.5mm浅凹冲模压片，即得。