CN114432254B - 一种硝苯地平控释片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硝苯地平控释片，该控释片包含缓控释片芯和肠溶包衣层，其中缓控释片芯包括硝苯地平、缓控释骨架材料、填充剂和润滑剂，缓控释骨架材料包括高亲水性凝胶聚合物和低亲水性凝胶聚合物。该控释片可使药物以接近恒定的速度释放，获得平稳的血药浓度，实现与使用渗透泵技术的市售硝苯地平控释片的生物等效，且生产工艺简单，产品质量可控，适于工业化大生产。

Description

一种硝苯地平控释片
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种硝苯地平控释片。
背景技术
硝苯地平属于钙离子拮抗剂类药物，钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩耦联中的关键物质。钙拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺失足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心输出量减少，同时血管松弛，外周血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌做功量和耗氧量。钙拮抗剂在临床上除抗心绞痛外，还有抗心率失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性心脏病的重要药物。
固体缓控释制剂因为用药方便、药物释放平稳、血药浓度波动小、副作用发生率低等特点越来越受到重视。其中渗透泵片以其独特的释药特征受到广泛的关注，成为控释制剂的代表。它能在一定时间范围内以零级特征释药，释药不易受体内环境，例如介质、pH值、胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性好，可以用于多种不同的药物。
目前市售的硝苯地平控释片(Procardia XL)采用渗透泵技术，可使药物以接近恒定的速度释放，从而维持平稳的血药浓度。但是由于渗透泵系统相对复杂，操作工艺复杂、对设备要求高，不利于大生产。另外，由于药物延长释放及药物外壳的不溶性，可能会引起胃肠道的刺激甚至堵塞，因此仍亟需一种与Procardia XL制剂生物等效但制备工艺相对简单的非渗透泵型硝苯地平控释片。
目前尚未见与市售渗透泵型控释片Procardia XL的生物等效，但制备工艺简单，产品质量可控的硝苯地平控释片相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种与市售渗透泵型控释片Procardia XL的生物等效，制备工艺简单，产品质量可控的硝苯地平控释片。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种硝苯地平控释片，所述控释片包含缓控释片芯和肠溶包衣层，所述缓控释片芯包括硝苯地平、缓控释骨架材料、填充剂和润滑剂，所述缓控释骨架材料包括高亲水性凝胶聚合物和低亲水性凝胶聚合物，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于15％，12小时释放在35％-70％，24小时释放大于80％。
优选的，所述硝苯地平占缓控释片芯重量的5％-40％。更优选的，所述硝苯地平占缓控释片芯重量的8％-35％。进一步优选的，所述硝苯地平占缓控释片芯重量的10％-30％。
优选的，所述缓控释骨架材料占缓控释片芯重量的10％-50％。更优选的，所述缓控释骨架材料占缓控释片芯重量的15％-45％。进一步优选的，所述缓控释骨架材料占缓控释片芯重量的20％-40％。
优选的，所述高亲水性凝胶聚合物选自羟乙基纤维素、海藻酸钠或聚氧乙烯中的一种或多种。更优选的，所述高亲水性凝胶聚合物选自羟乙基纤维素或聚氧乙烯中的一种或多种。进一步优选的，所述高亲水性凝胶聚合物为羟乙基纤维素。
优选的，所述羟乙基纤维素为羟乙基纤维素250HX，所述海藻酸钠为海藻酸钠HVCR，所述聚氧乙烯为聚氧乙烯WSR301。
优选的，所述高亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的5％-30％。更优选的，所述高亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的8％-25％。进一步优选的，所述高亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的10％-20％。
优选的，所述低亲水性凝胶聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素中的一种或多种。更优选的，所述低亲水性凝胶聚合物选自羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。进一步优选的，所述低亲水性凝胶聚合物为羟丙基甲基纤维素。
优选的，所述低亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的5％-30％。更优选的，所述低亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的8％-25％。进一步优选的，所述低亲水性凝胶聚合物占缓控释片芯重量的10％-20％。
优选的，所述高亲水性凝胶聚合物与低亲水性凝胶聚合物的重量比为1:4-4:1。更优选的，所述高亲水性凝胶聚合物与低亲水性凝胶聚合物的重量比为1:3-3:1。进一步优选的，所述高亲水性凝胶聚合物与低亲水性凝胶聚合物的重量比为1:2-2:1。
优选的，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或甘露醇中的一种或多种。更优选的，所述填充剂选自乳糖或微晶纤维素中的一种或多种。进一步优选的，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物。
优选的，所述填充剂占缓控释片芯重量的20％-70％。更优选的，所述填充剂占缓控释片芯重量的25％-65％。进一步优选的，所述填充剂占缓控释片芯重量的30％-60％。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或胶体二氧化硅中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉中的一种或多种。进一步优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，所述润滑剂占缓控释片芯重量的0.1％-3％。更优选的，所述润滑剂占缓控释片芯重量的0.3％-2％。进一步优选的，所述润滑剂占缓控释片芯重量的0.5％-1％。
优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、29.5％乳糖、10％羟丙基甲基纤维素、10％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、19.5％乳糖、10％羟丙基甲基纤维素、20％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、19.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、10％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、9.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、20％羟乙基纤维素和0.5％硬脂酸镁。
优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、19.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、10％海藻酸钠和0.5％硬脂酸镁。
优选的，所述控释片中的缓控释片芯包括以下重量百分比的组分：30％硝苯地平、20％微晶纤维素、19.5％乳糖、20％羟丙基甲基纤维素、10％聚氧乙烯和0.5％硬脂酸镁。
优选的，所述肠溶包衣层包含肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂。
优选的，所述肠溶包衣层占缓控释片芯重量的2％-10％。更优选的，所述肠溶包衣层占缓控释片芯重量的4％-8％。进一步优选的，所述肠溶包衣层占缓控释片芯重量的6％。
优选的，所述肠溶包衣材料为甲基丙烯酸共聚物。更优选的，所述肠溶包衣材料为Eudragit L100。
优选的，所述肠溶包衣材料占缓控释片芯重量的2％-5％。更优选的，所述肠溶包衣材料占缓控释片芯重量的3％-4％。进一步优选的，所述肠溶包衣材料占缓控释片芯重量的3.5％。
优选的，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯中的一种或多种。更优选的，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯或邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种。进一步优选的，所述增塑剂为枸橼酸三乙酯。
优选的，所述增塑剂占缓控释片芯重量的0.3％-1％。更优选的，所述增塑剂占缓控释片芯重量的0.5％-0.8％。进一步优选的，所述增塑剂占缓控释片芯重量的0.7％。
优选的，所述抗粘剂选自滑石粉、胶体二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或多种。更优选的，所述抗粘剂选自滑石粉或胶体二氧化硅中的一种或多种。进一步优选的，所述抗粘剂为滑石粉。
优选的，所述抗粘剂占缓控释片芯重量的1％-3％。更优选的，所述抗粘剂占缓控释片芯重量的1.5％-2％。进一步优选的，所述抗粘剂占缓控释片芯重量的1.8％。
优选的，所述肠溶包衣层包含以下占缓控释片芯重量百分比的组分：3.5％Eudragit L100、0.7％枸橼酸三乙酯和1.8％滑石粉。
优选的，所述控释片进一步包含颜色包衣层。
优选的，所述颜色包衣层为欧巴代。更优选的，所述颜色包衣层为欧巴代85G。
优选的，所述颜色包衣层占缓控释片芯重量的2％-10％。更优选的，所述颜色包衣层占缓控释片芯重量的4％-8％。进一步优选的，所述颜色包衣层占缓控释片芯重量的6％。
优选的，所述颜色包衣层为占缓控释片芯重量6％的欧巴代85G。
优选的，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于12％，12小时释放在38％-68％，24小时释放大于83％。
更优选的，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于10％，12小时释放在40％-65％，24小时释放大于85％。
进一步优选的，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于8％，12小时释放在45％-60％，24小时释放大于90％。
优选的，所述药物溶出度按照桨法测定。
更优选的，所述桨法在100rpm，900ml含有0.5％十二烷基硫酸钠的pH 6.8磷酸盐缓冲液条件下测定。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子f2大于50。更优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子f2大于60。进一步优选的，硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子f2大于70。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL在空腹条件下生物等效。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL在空腹条件下的Cmax比值在80.00％-115.00％之间。更优选的，Cmax比值在85.00％-110.00％之间。进一步优选的，Cmax比值在90.00％-105.00％之间。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL在空腹条件下的Cmax的90％置信区间在80.00％-125.00％之间。更优选的，Cmax的90％置信区间在85.00％-120.00％之间。进一步优选的，Cmax的90％置信区间在90.00％-115.00％之间。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL在空腹条件下的AUC0-t比值在80.00％-110.00％之间。更优选的，AUC0-t比值在85.00％-105.00％之间。进一步优选的，AUC0-t比值在90.00％-100.00％之间。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL在空腹条件下的AUC0-t的90％置信区间在80.00％-120.00％之间。更优选的，AUC0-t的90％置信区间在85.00％-115.00％之间。进一步优选的，AUC0-t的90％置信区间在90.00％-110.00％之间。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL在空腹条件下的AUC0-inf比值在80.00％-100.00％之间。更优选的，AUC0-inf比值在85.00％-100.00％之间。进一步优选的，AUC0-inf比值在90.00％-100.00％之间。
优选的，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL在空腹条件下的AUC0-inf的90％置信区间在80.00％-120.00％之间。更优选的，AUC0-inf的90％置信区间在85.00％-115.00％之间。进一步优选的，AUC0-inf的90％置信区间在90.00％-110.00％之间。
优选的，所述控释片中硝苯地平的单位剂量为30mg-90mg。更优选的，所述控释片中硝苯地平的单位剂量为30mg、60mg或90mg。
优选的，所述控释片中缓控释片芯的重量为200-400mg。更优选的，所述控释片中缓控释片芯的重量为250-350mg。进一步优选的，所述控释片中缓控释片芯的重量为300mg。
优选的，所述控释片中肠溶包衣层的重量为10-30mg。更优选的，所述控释片中肠溶包衣层的重量为15-20mg。进一步优选的，所述控释片中肠溶包衣层的重量为18mg。
优选的，所述控释片中颜色包衣层的重量为10-30mg。更优选的，所述控释片中颜色包衣层的重量为15-20mg。进一步优选的，所述控释片中颜色包衣层的重量为18mg。
本发明第二方面提供上述硝苯地平控释片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将硝苯地平、缓控释骨架材料和填充剂用水作为制粒溶剂通过流化床制成缓控释颗粒；
(2)将所述含有硝苯地平的缓控释颗粒进行粉碎整粒，加入润滑剂混合得到终混物；
(3)将步骤(2)得到的终混物进行压片，得到硝苯地平缓控释片芯；
(4)将步骤(3)得到的硝苯地平缓控释片芯依次进行肠溶包衣和颜色包衣，即得硝苯地平控释片。
本发明第三方面提供上述硝苯地平控释片在制备治疗高血压或心绞痛的药物中的应用。
优选的，所述心绞痛为变异型心绞痛、不稳定型心绞痛或慢性稳定型心绞痛。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明意外发现，使用由高亲水性凝胶聚合物和低亲水性凝胶聚合物组成的缓控释骨架材料制备得到的硝苯地平控释片，可使药物以接近恒定的速度释放，获得平稳的血药浓度，实现与使用渗透泵技术的市售硝苯地平控释片(Procardia XL)的生物等效。
2、渗透泵系统相对复杂，操作工艺复杂、对设备要求高，生产较为困难。与之相比，本发明的硝苯地平控释片生产工艺简单，生产过程不需要使用丙酮作为包衣液溶剂，绿色环保，产品质量可控，适于工业化大生产。
附图说明
图1为本发明对比例1-2和市售制剂Procardia XL在空腹条件下的平均血药浓度-时间曲线图；
图2为本发明实施例3和市售制剂Procardia XL在空腹和餐后条件下的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
试验例1、本发明硝苯地平控释片体内生物等效性试验
1、试验处方
1.1、控释片处方
实施例1-6的处方如下表所示，各组分含量单位mg/片。
Figure BDA0003445147940000071
对比例1-2的处方如下表所示，各组分含量单位mg/片。
Figure BDA0003445147940000072
1.2、控释片制备方法
(1)将硝苯地平、缓控释骨架材料和填充剂用水作为制粒溶剂通过流化床制成缓控释颗粒；
(2)将所述含有硝苯地平的缓控释颗粒进行粉碎整粒，加入润滑剂混合得到终混物；
(3)将步骤(2)得到的终混物进行压片，得到硝苯地平缓控释片芯；
(4)将步骤(3)得到的硝苯地平缓控释片芯依次进行肠溶包衣和颜色包衣，即得硝苯地平控释片。
2、试验方法
将所有受试者分为2组，采用随机、开放、交叉方式开展下述实施例和对比例的空腹及餐后试验。
空腹试验：每个周期在开始口服1片规格为90mg的硝苯地平控释片(实施例3或对比例1-2)或Procardia XL，给药前(120分钟内)和给药后1、2、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、24、30、36、42、48、60及72小时进行药代动力学血样采集，每次采集约4mL(给药前取样8mL)，计算实施例3和对比例1-2在空腹条件下的各类药动学参数。
餐后试验：每个周期在开始食用高脂肪高热量早餐后的第30分钟口服1片规格为90mg的硝苯地平控释片(实施例3)或Procardia XL，给药前(120分钟内)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、10、12、14、16、20、24、36及48小时进行药代动力学血样采集，每次采集约4mL(给药前取样8mL)，计算实施例3在餐后条件下的各类药动学参数。
3、试验结果
以市售制剂Procardia XL作为对照，对比例1和2与市售制剂在空腹条件下的药动学参数如下表1所示，平均血药浓度-时间曲线如附图1所示。
表1本发明对比例1-2片剂与市售制剂体内药动学参数比较
Figure BDA0003445147940000081
以市售制剂Procardia XL作为对照，实施例3与市售制剂在空腹和餐后条件下的药动学参数如下表2所示，平均血药浓度-时间曲线如附图2所示。
表2本发明实施例3片剂与市售制剂体内药动学参数比较
Figure BDA0003445147940000082
由上表1的药物动力学参数可以看出，本发明对比例1和2的药动学参数平均值和90％置信区间超出限度范围，说明仅使用羟丙基甲基纤维素作为低亲水性凝胶聚合物制备的硝苯地平控释片无法实现与市售制剂Procardia XL的生物等效。由上表2可以看出，本发明实施例3与市售制剂Procardia XL生物等效，证实将高亲水性的凝胶聚合物(例如羟乙基纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠)与低亲水性的凝胶聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)的组合物作为缓控释骨架材料可以使本发明的硝苯地平控释片呈现与市售渗透泵制剂相似的体内释放效果。
试验例2、本发明硝苯地平控释片体外释放度试验
1、试验方法
分别取实施例1-6制备得到的硝苯地平控释片，按照下述方法测定体外溶出度：桨法(应用沉降篮)；溶出介质：900mL含0.5％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液；转速：100rpm；溶出介质温度：37℃±0.5℃；分别在2h、4h、8h、12h、16h和24h取样，取样体积为10mL。按照下述高效液相色谱条件测定药物含量：色谱柱：4.6mmx7.5cm，3.5um packagingL60；流速：1mL/min；检测器：紫外380nm；进样体积：20μL；柱温：45℃。计算各实施例在不同取样点时的硝苯地平释放度。
2、试验结果
本发明实施例1-6的硝苯地平控释片在各时间点的体外释放度如下表3所示。
表3本发明硝苯地平控释片体外释放度(％)
时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 ProcardiaXL
2h 9 3 5 3 7 4 1
4h 21 12 14 9 18 11 11
8h 42 29 34 25 39 28 31
12h 61 46 53 42 59 45 51
16h 78 63 71 58 76 62 69
24h 97 89 94 86 98 93 97
相似因子f2 53 66 76 55 59 67 —
从上表3可以看出，本发明实施例1-6与市售制剂ProcardiaXL的体外释放度相似因子f2均大于50，证实本发明的实施例与市售制剂ProcardiaXL的体外释放行为相似。
试验例3、单位剂量对硝苯地平控释片体外释放度影响试验
1、试验处方
1.1、控释片处方
在实施例3(单位剂量90mg)处方的基础上调整活性药物和填充剂的用量，确定低剂量片剂实施例7(30mg)和实施例8(60mg)的处方，实施例7和8的处方如下表，验证三个不同剂量规格的体外释放度均与市售制剂Procardia XL的相似性。
Figure BDA0003445147940000101
(2)控释片制备方法
实施例7-8的制备方法同试验例1。
2、试验方法
实施例7-8的溶出度测定方法同试验例2。
3、试验结果
本发明实施例7-8的硝苯地平控释片在各时间点的体外释放度如下表4所示。
表4本发明不同单位剂量硝苯地平控释片体外释放度(％)
Figure BDA0003445147940000102
从上表4可以看出，本发明实施例7-8与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子f2均大于50，结合试验例2中实施例3与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子f2大于50的结果，证实本发明的硝苯地平控释片3个规格(30mg、60mg和90mg)均与市售制剂Procardia XL的体外释放行为相似。

Claims (5)

1.一种硝苯地平控释片，其特征在于，所述控释片包含缓控释片芯和肠溶包衣层，所述缓控释片芯包括硝苯地平、缓控释骨架材料、填充剂和润滑剂，所述缓控释骨架材料包括高亲水性凝胶聚合物和低亲水性凝胶聚合物，所述控释片的药物溶出度在2小时释放小于15%，12小时释放在35%-70%，24小时释放大于80%；所述高亲水性凝胶聚合物为羟乙基纤维素或聚氧乙烯，所述低亲水性凝胶聚合物为羟丙基甲基纤维素；所述缓控释骨架材料占缓控释片芯重量的20%-40%，所述高亲水性凝胶聚合物与低亲水性凝胶聚合物的重量比为1:2；所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL的体外释放度相似因子f2大于60。
2.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述肠溶包衣层包含肠溶包衣材料、增塑剂和抗粘剂。
3.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述硝苯地平控释片与市售制剂Procardia XL生物等效。
4.根据权利要求1-3任一项所述硝苯地平控释片的制备方法，其包括以下步骤：
（1）将硝苯地平、缓控释骨架材料和填充剂用水作为制粒溶剂通过流化床制成缓控释颗粒；
（2）将所述含有硝苯地平的缓控释颗粒进行粉碎整粒，加入润滑剂混合得到终混物；
（3）将步骤（2）得到的终混物进行压片，得到硝苯地平缓控释片芯；
（4）将步骤（3）得到的硝苯地平缓控释片芯依次进行肠溶包衣和颜色包衣，即得硝苯地平控释片。
5.权利要求1-3任一项所述的硝苯地平控释片在制备治疗高血压或心绞痛的药物中的应用。
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