WO2011106858A1 - Forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas - Google Patents

Forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas Download PDF

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WO2011106858A1
WO2011106858A1 PCT/BR2011/000054 BR2011000054W WO2011106858A1 WO 2011106858 A1 WO2011106858 A1 WO 2011106858A1 BR 2011000054 W BR2011000054 W BR 2011000054W WO 2011106858 A1 WO2011106858 A1 WO 2011106858A1
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water
florfenicol
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concentration
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PCT/BR2011/000054
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José Maciel RODRIGUES JR.
Karla De Melo Lima
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Nanocore Biotecnologia S.A.
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    • G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
    • G01N2013/006—Dissolution of tablets or the like

Definitions

  • the present invention relates to stable immediate dissolving solid pharmaceutical compositions capable of inhibiting or eliminating an infectious process caused by bacteria in warm-blooded animals and aquatic species such as fish and crustaceans.
  • the invention relates to the composition of formulations containing antibiotics to be administered by different routes for treating bacterial infections in warm-blooded and aquatic animals.
  • the formulation may be intended for human and animal use.
  • antibiotics to treat infections is of great economic relevance and impact on human and animal health. In farmed animals it is of great importance to prevent and treat different types of infections in warm-blooded animals, whether in cattle, goats, sheep, poultry and pigs, and also for the treatment of companion animals such as cats, dogs and horses and also in psychology and shrimp farming. The use of antibiotic therapy wins. even more important in cases of infections for which there are no prophylactic methods.
  • these products may be administered directly to individuals via pharmaceutical forms or may be added to food or drinking water, notably in poultry and pork production.
  • the use of this practice has been increasingly important for animals in confinement where the incidence of respiratory diseases is more common.
  • the main causative agents of infectious respiratory diseases in these production species are Pasteurella, Haemophilus, Streptococcus, Bordetella, Salmonella, Actinobacillus and also Mycoplasma.
  • chemotherapeutic agents are intended to fight infection which, among other symptoms, result in local and systemic inflammatory processes, damage to the lung tissue, fever and generalized morbidity with reduced immune response and, consequently, association with other infections notably of origin. making the introduction of antibiotic treatment a priority.
  • antibiotics are aminocyclitols (spectinomycin-apramycin); aminoglycosides (gentamicin and neomycin), beta-lactams (penicillins, amoxicillin, ceftiofur and cefarin), fluoroquinolones (enrofloxacin, ciprofloxacin and danofloxacin); lincosamides (lincomycin, clindamycin and pirlimycin), macrolides (erythromycin, tilmicosin, tylosin), - sulfonamides (combined or not); tetracyclines (tetracycline, chlortetracycline and oxytetracycline) and amphenicols (florfenicol and thiamphenicol).
  • aminocyclitols spectinomycin-apramycin
  • aminoglycosides gentamicin and neomycin
  • beta-lactams penicillins,
  • Florfenicol for example, has low solubility in water (about 1.2 mg / mL), low wettability and, in contact with water, floats on the surface of the liquid and does not completely solubilize. Only about 20% of the drug solubilizes in water without the addition of surfactants.
  • amphenicol derivatives which include chloramphenicol, thiamphenicol and florfenicol derivatives
  • PCT / EP2004 / 008587 claims suspensions of florfenicol in its micronized form.
  • US Patents 5,082,863, WO 2004/110494, WO 03028648, FR 07 09197, WO 2006/067138 describe liquid pharmaceutical compositions. for dilution in drinking water or ready to use injectable route.
  • WO2009 / 061780 describes the association of florfenicol with polyvinylpyrrolidone (PVP) which is a hygroscopic product that enables the solubilization of florfenicol within 15 minutes when added to water.
  • PVP plays an important role in the formulation because, in its absence, only about 40% of the drug solubilizes in water. Regardless of the concentration of the drug, PVP and the proposed diluent, solubilization is only completed within 15 minutes, which makes application difficult if we consider that in practice dissolution volumes are such as the use of water tanks with volumes over 1,000 liters.
  • PVP is diluted with water and the solution is used for wetting the granulate which requires a drying process at 50 ° C for 3 hours.
  • EP1480622 describes an immediate release composition of water-insoluble drugs, including florfenicol, necessarily containing maltodextrin and a mixture of high and low molecular weight polyethylene glycols.
  • a solid product dispensed as a soluble fluid powder, which may be diluted at the time of use in drinking water or, alternatively, may be added to the food in solid form which, upon ingestion, will be rapidly solubilized in the gastrointestinal tract. allowing effective absorption by the body.
  • the present invention describes a water-soluble solid product without the addition of PVP or water during the production process containing an amphenicol derivative or mixture thereof which, in contact with water, promotes the solubility of amphenicol in just a minute. More than 90% of the drug immediately solubilizes when found in a concentration of up to 10% w / w in the formula. (less than one minute) and over 90% up to 3 minutes at 25% w / w concentration.
  • the obtaining process is simple without intermediate processes requiring exposure of the product to high temperatures, without the addition of water for wetting and without the need for expensive formulation processes such as using fluidized granulation beds.
  • the product is obtained dryly by simple physical mixing of the constituents.
  • a solid, water-soluble formulation which may be added directly to the warm-blooded animal drinking water or may also be added to the feed at the time of treatment or may further be added to the feed during the pelletizing process. .
  • the formulation may be previously dissolved in water and dispensed as a solution for dilution in drinking water.
  • the present invention describes formulations in the form of a water soluble fluid powder composed of an amphenicol derivative in a concentration ranging from 1% to 50% w / w, preferably in a range of 10% to 25% w / w, composed of a diluent which may be lactose as well as low molecular weight polyethylene glycol (PEG 400) and a polysorbate group surfactant such as Tween and, alternatively, an aid to increase the flowability of the powder.
  • a diluent which may be lactose as well as low molecular weight polyethylene glycol (PEG 400) and a polysorbate group surfactant such as Tween and, alternatively, an aid to increase the flowability of the powder.
  • PEG 400 low molecular weight polyethylene glycol
  • Tween polysorbate group surfactant
  • Figure 1 shows the chemical structure of amphenicols and their main derivatives of clinical interest in the fight against bacterial infections.
  • Figure 2 shows the structure florfenicol chemistry.
  • Figure 3 illustrates the dissolution profile of florfenicol from different preparations in water.
  • compositions containing antibiotics have been developed for the treatment of infections in warm-blooded animals for human or animal use, preferably for the treatment of respiratory infections, in humans or for production animals, in the latter case to be added in drinking water or food.
  • the pharmaceutical composition for the treatment of infections in warm-blooded animals, object of the present invention comprises:
  • a co-solvent which should also act as a wetting agent comprised of the polyalcohol group, preferably of the low molecular weight polyethylene glycol group at a concentration of from 0.1 to 10%, preferably from 2 to 4%;
  • a polysorbate group surfactant at a concentration of from 0.1 to 10%, preferably from 3 to 7%. More preferably, in order to obtain a product with improved flowability, one may further add:
  • the optional flow-rate adjuvant is preferably colloidal silica dioxide.
  • composition has good flowability and can be used in solid pharmaceutical form known in the art and also in liquid form for dilution or sterile powder for dilution at the time of use.
  • the constituents can be mixed in one step.
  • florfenicol was mixed with lactose and aerosil until complete homogenization, then the powders were moistened by slowly adding the granulating solution containing Tween and PEG 400 and mixing until complete homogenization.
  • the final product can be calibrated using sieves and can be packaged in plastic or glass or paper or aluminized packaging.
  • this formulation may be added to protein concentrates such as fish feed in pelletized or granular form.
  • the constituents can be mixed in one step.
  • florfenicol was mixed with lactose and aerosil until complete homogenization, then powders were moistened by slowly adding the granulating solution containing Tween and PEG 400 and mixing until complete homogenization.
  • the final product can be calibrated using sieves and can be packaged in plastic or glass or paper or aluminized packaging.
  • this formulation may be added — to protein concentrates such as fish feed in pelletized or granular form.
  • the constituents can be mixed in one step.
  • florfenicol was mixed with lactose and aerosil until complete homogenization, then the powders were moistened by slowly adding the granulating solution containing Tween and PEG 400 and mixing until complete homogenization. and can be packaged in plastic or glass or paper or aluminized packaging.
  • this formulation can be added to the concentrated protein such as, for example, "fish feed in pelletized or granulated form.
  • the constituents can be mixed in one step.
  • florfenicol was mixed with lactose and aerosil until complete homogenization, then the powders were moistened by slowly adding the granulating solution containing Tween and PEG 400 and mixing until complete homogenization.
  • the final product can be calibrated using sieves and can be packaged in plastic or glass or paper or aluminized packaging.
  • this formulation may be added to protein concentrates such as fish feed in pelletized or granular form.
  • the dissolution test was performed to obtain the final florfenioo.1 concentration of 0.02 mg / ml in water and to determine the ideal concentration of the drug in the preparation. For this purpose 3 formulations were prepared at concentrations of 10, 25 and 50%, respectively. For the dissolution test, 200 mg, 80 mg and 40 mg of the formulations of florfenicol 10% soluble powder, florfenicol 25% soluble powder and florfenicol 50% soluble powder, respectively, were weighed. Dilution was done in Milli Q water in dissolver and to evaluate the diluted percentage, 1 mL samples were collected at times 0, 1, 3, 5, 10, 15 and 30 minutes. The samples were immediately filtered through 0.45 mm filter and stored for florfenicol content analysis.
  • a Pharmatest dissolver was used. PTDT 70 using paddle apparatus, 1000 ml volume of Milli Q water, 100 rpm agitation and 25 ° C temperature. Florfenicol content analyzes were performed using LC 2010C high performance liquid chromatograph (Shimadzu®, Japan), with UV detection at 224 nm wavelength, C8 150mm x 4.60mm, 5 ⁇ m chromatographic column (Phenomenex®) at 40 ° C, Acetonitrile composite mobile phase: 0.01 mol / L sodium acetate pH 4.4 at 40:60 (v / v) ratio, 1.5 mL / min mobile phase flow and 20 ml injection. The results are illustrated in Figure 3.
  • Figure 3 Florfenicol dissolution profile from different soluble powder preparations.

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Abstract

A presente invenção está relacionada a composições farmacêuticas sólidas de dissolução imediata estável capazes de inibir ou eliminar um processo infeccioso causado por bactérias em animais de sangue quente e espécies aquáticas como, por exemplo, peixes e crustáceos. A invenção relata a composição de formulações contendo antibióticos para serem administrados por diferentes vias para tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente e animais aquáticos. A formulação pode ser destinada ao uso humano e animal.

Description

"FORMA FARMACÊUTICA SÓLIDA DE DISSOLUÇÃO RÁPIDA PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS".
Campo da Invenção:
A presente invenção está relacionada a composições farmacêuticas sólidas de dissolução imediata estável capazes de inibir ou eliminar um processo infeccioso causado por bactérias em animais de sangue quente e espécies aquáticas como, por exemplo, peixes e crustáceos. A invenção relata a composição de formulações contendo antibióticos para serem administrados por diferentes vias para tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente e animais aquáticos . A formulação pode ser destinada ao uso humano e animal.
Fundamentos da Invenção:
O uso de antibióticos pra tratamento de infecções é de grande relevância económica e de impacto na saúde humana e animal. Em animais de produção é de grande relevância para evitar e tratar diferentes tipos de infecção em animais de sangue quente, seja em rebanho bovino, caprino, ovino, avícola e suínos e, também, para o tratamento de animais de companhia como gatos, cães e equinos e também na psicultura e carcinocultura. O uso de antibioticoterapia ganha. ainda mais importância nos casos de infecções para as quais não existem métodos profiláticos.
Na prática veterinária, estes produtos podem ser administrados diretamente nos indivíduos por meio de formas farmacêuticas ou podem ser adicionados à alimentação ou água de bebida, notadamente na produção de aves e suínos. 0 uso desta prática tem sido cada vez mais importante para animais em confinamento onde a incidência de doenças respiratórias é mais comum.
Os principais agentes causadores de doenças infecciosas respiratórias nestas espécies de produção são dos géneros Pasteurella, Haemophilus, Streptococcus , Bordetella, Salmonela, Actinobacillus e também Mycoplasma.
Os agentes quimioterápicos mais utilizados são destinados ao combate da infeção que, entre outros sintomas, resultam em processos inflamatórios locais e sistémicos, danos ao tecido pulmonar, febre e morbidade generalizada com redução da resposta imune e, consequentemente, associação com outras infecções notadamente de origem fúngica tornando prioritária a introdução de tratamento com antibióticos.
Dentre os antibióticos mais utilizados na prática da medicina veterinária encontram-se os aminociclitóis (espectinomicina a apramicina) ; os aminoglicosideos (gentamicina e neomicina) , os beta-lactâmicos (penicilinas, amoxicilina, ceftiofur e cefarin) , as fluoroquinolonas (enrofloxacino, ciprofloxacino e danofloxacino) ; as lincosamidas (lincomicina, clindamicina e pirlimicina) , os macrolideos (eritromicina , tilmicosina, tilosina) , —as sulfonamidas (combinadas ou não) ; as tetraciclinas (tetraciclina, clortetraciclina e oxitetraciclina) e os anfenicóis (florfenicol e tianfenicol) .
Estes últimos intereferem com a síntese protéica e ganham cada dia mais interesse na prática médica por serem efetivos contra bactérias gram negativas e gram positivas causadoras de infecções respiratórias. Por serem insolúveis em água nas concentrações usuais, poucas formulações prontas para uso estão disponíveis no mercado e não há nenhuma formulação sólida solúvel em água disponível no importante mercado veterinário do Brasil, destinada à diluição em água de bebida que seria de grande utilidade, sobretudo para aves e suínos.
Isto se deve à baixa solubilidade dos anfenicóis em água e tem sido motivação para diversos estudos visando aumentar a solubilidade dos fármacos. O florfenicol, por exemplo, apresenta, além da baixa solubilidade em água (cerca de 1,2 mg/mL) , baixa molhabilidade e, em contato com água, flutua na superfície do líquido não se solubilizando completamente. Somente cerca de 20% do fármaco solubiliza- se em água sem adição de tensoativos. Para contornar o problema pró-drogas como derivados de anfenicóis (que incluem derivados de cloranfenicol, tianfenicol e florfenicol) têm sido propostas (US 4,311,857; US4,582,918; US 4,973,750; US4, 876, 352; US 5,227,494; US4,743,700; US5,567, 844; US5, 105, 0.Q9L; - US5, 382 , 673 ; US5,352,832 e US5, 663, 361) .
A patente US 7,122,198 descreve o uso de encapsulamento e associação com tensoativos—utilizando solventes orgânicos no processo. Geralmente estes processos de produção são complexos, caros e muitas vezes resultam em produtos de baixa estabilidade de prateleira.
A patente PCT/EP2004/008587 reivindica suspensões do florfenicol na sua forma micronizada. As patentes US 5.082.863, WO 2004/110494, WO 03028648, FR 07 09197, WO 2006/067138 descrevem composições farmacêuticas líquidas para diluição em água de bebida ou pela via injetável pronta para uso.
No mercado farmacêutico éncontram-se disponíveis formulações injetáveis na concentração de 30% com elevada viscosidade que dificulta o manejo dos animais no momento da aplicação injetável por apresentar pobres condições de seringabilidade . Estas formulações não são recomendadas para diluição em água de bebida o que dificulta seu uso para espécies como aves, para as quais a injetável não é desej ável .
Outros produtos propõem a mistura de florfenicol na forma de PREMIX na ração de aves e suínos e também como aditivo de ração de peixes, porém estes produtos não são solúveis em água.
Um exemplo deste esforço refere-se ... à.. patente WO/2008/085310 que reivindica uma formulação efervescente por meio da combinação de sais ácidos e básicos que reagem em contato. com água permitindo a solubilidade do fármaco. Esta patente limita-se à aplicação em água de bebida.
A patente WO2009/061780 descreve a associação de florfenicol à polivinilpirrolidona (PVP) que é um produto higroscópico que viabiliza a solubilização do florfenicol em um período de 15 minutos quando adicionado à água. O PVP tem um papel importante na formulação pois, na sua ausência, somente cerca de 40% do fármaco se solubiliza em água. Independente da concentração do fármaco, do PVP e do diluente proposto, a solubilização somente se completa em 15 minutos o que torna difícil sua aplicação se considerarmos que na prática os volumes de dissolução são elevados como, por exemplo, a utilização de caixas d' água com volumes superiores a 1.000 litros. Para obtenção da formulação, o PVP é diluído em água e a solução é usada para umectação do granulado que requer um processo de secagem a 50 °C durante 3 horas.
A patente EP1480622 descreve uma composição de liberação imediata de fármacos insolúveis em água, dentre os quais o florfenicol, contendo necessariamente maltodextrina e uma mistura de polietileno glicóis de alto e baixo pesos moleculares.
Assim, vemos que diversos esforços têm sido publicados no sentido de viabilizar a solubilidade de fármacos, incluindo derivado de anfenicóis, para solucionar este problema .
Entretanto, não há disponível., no mercado. -um -produto · sólido, dispensado na forma de pó fluido solúvel, que possa ser diluído no momento do uso em água de bebida ou, alternativamente, possa ser adicionado ao alimento na forma sólida que, após ingerido, será rapidamente solubilizado no trato gastrointestinal permitindo efetiva absorção pelo organismo.
Sumário da Invenção:
De maneira surpreendente, a presente invenção descreve um produto sólido solúvel em água, sem adição de PVP ou de água durante o processo de obtenção, contendo um derivado de anfenicol ou mistura deles que, em contato com a água, promove a solubilidade do anfenicol em apenas um minuto. Mais de 90% do fármaco se solubiliza imediatamente quando se encontra em concentração de até 10% p/p na fórmula (menos de um minuto) e mais de 90% até 3 minutos na concentração de 25%p/p. O processo de obtenção é simples sem processos intermediários que necessitem exposição do produto a altas temperaturas, sem adição de água para umectação e sem a necessidade de processos caros de formulação como utilização de leitos fluidizados para granulação. O produto é obtido por via seca pela simples mistura física dos constituintes.
Na presente invenção é relatada uma formulação sólida, solúvel em água, que pode ser adicionada diretamente à água de bebida de animais de sangue quente ou também pode ser adicionada à alimentação no momento do tratamento ou pode ser ainda adicionada à ração durante o processo de peletização. Alternativamente, a formulação pode ser previamente dissolvida em água e dispensada- -na- forma de solução para diluição em água de bebida.
A presente invenção descreve formulações na forma de pó fluido solúvel em água, composto por um derivado de anfenicol em concentração variando -de 1% -a 50% p/p, preferencialmente numa faixa de 10% a 25% p/p, composto por um diluente que pode ser a lactose e também polietilenoglicol de baixo peso., molecular (PEG 400) e um tensoativo do grupo de polisorbatos como, por exemplo, o Tween e, alternativamente, um adjuvante para aumentar a fluidez do pó. Em contato com a água o produto se dissolve rapidamente, em torno de 1 minuto.
A Figura 1 mostra a estrutura química dos anfenicóis e seus principais derivados de interesse clínico no combate de infecções bacterianas. A Figura 2 mostra a estrutura química do florfenicol. A figura 3 ilustra o perfil de dissolução do florfenicol a aprtir de diferentes preparações em água.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
Na presente invenção foram desenvolvidas composições farmacêuticas estáveis contendo antibióticos destinados ao tratamento de infecções em animais de sangue quente, de uso humano ou animal, preferencialmente destinadas ao tratamento de infecções respiratórias, em humanos ou em animais de produção, neste último caso para ser adicionada em água de bebida ou no alimento.
A composição farmacêutica para o tratamento de infecções em animais de sangue quente, objeto da presente invenção compreende:
(a) pelo menos um .fármaco selecionado do grupo dos antibióticos anfenicóis (figura 1) , preferencialmente o florfenicol (figura 2), ou mistura de anfenicóis;
(b) pelo menos um veículo solúvel em água selecionado do grupo de açúcares como, por exemplo, a lactose na concentração de 20 a 83%;
(c) um co-solvente que deve também agir como um agente molhante constituído do grupq de polialcóois, preferencialmente do grupo de polietilenogilcol de baixo peso molecular na concentração compreendida entre 0,1 a 10%, preferencialmente entre 2 e 4%;
(d) um agente tensoativo do grupo de polisorbatos na concentração compreendida entre 0,1 a 10%, preferencialmente entre 3 e 7%. De uma forma mais preferida, a fim de obter um produto com fluidez melhorada pode-se adicionar, ainda, :
(e) um adjuvante que aumenta a fluidez do pó, preferencilamente do tipo coloidal.
O adjuvante opcional para aumentar a fluidez é preferencialmente dióxido de sílica coloidal.
A composição apresenta boa fluidez podendo ser utilizado na forma farmacêutica sólida conhecidas da arte e também na forma líquida para diluição ou pó estéril para diluição no momento do uso.
Figura 1 - estrutura química dos anfenicóis
Figure imgf000009_0001
Figura 2: Estrutura química do .florfenicol
Figure imgf000010_0001
A invenção, objeto deste pedido de patente pode ser melhor descrita pelos exemplos a seguir, os quais não devem ser considerados como limitantes do escopo de proteção. Exemplo 1 :
Figure imgf000010_0002
Os constituintes podem ser misturados em uma única etapa. Preferencilamente, O florfenicol foi misturado à lactose e ao aerosil até completa homogeneização, em seguida foi realizado a umectação dos pós adicionando lentamente a solução granulante contendo Tween e PEG 400 e misturando até completa homogeneização. 0 produto final pode ser calibrado com a utilização de tamis e pode ser acondicionado em embalagem de plástico ou vidro ou de papel ou aluminizadas . Opcionalmente esta formulação pode ser adicionada à concentrados protéicos como, por exemplo, ração de peixes na forma peletizada ou granulada.
Exemplo 2 :
Figure imgf000011_0001
Os constituintes podem ser misturados em uma única etapa. Preferencilamente, 0 florfenicol foi misturado à lactose e ao aerosil até completa homogeneização, em seguida foi realizado a umectaçâo dos pós adicionando lentamente a solução granulante contendo Tween e PEG 400 e misturando até completa homogeneização.
O produto final pode ser calibrado com a utilização de tamis e pode ser acondicionado em embalagem de plástico ou vidro ou de papel ou aluminizadas .
Opcionalmente esta formulação pode ser adicionada—a concentrados protéicos como, por exemplo, ração de peixes na forma peletizada ou granulada.
Figure imgf000012_0001
Os constituintes podem ser misturados em uma única etapa. Preferencilamente, O florfenicol foi misturado à lactose e ao aerosil até completa homogeneização, em seguida foi realizado a umectação dos pós adicionando lentamente a solução granulante contendo Tween e PEG 400 e misturando até completa homogeneização O ppoduto -final pode ser calibrado com a utilização de tamis e pode ser acondicionado em embalagem de plástico ou vidro ou de papel ou aluminizadas . Opcionalmente esta formulação pode ser adicionada à concentrados protéicos como, por exemplo," ração de peixes na forma peletizada ou granulada.
Figure imgf000012_0002
Os constituintes podem ser misturados em uma única etapa. Preferencilamente, O florfenicol foi misturado à lactose e ao aerosil até completa homogeneização, em seguida foi realizado a umectação dos pós adicionando lentamente a solução granulante contendo Tween e PEG 400 e misturando até completa homogeneização. O produto final pode ser calibrado com a utilização de tamis e pode ser acondicionado em embalagem de plástico ou vidro ou de papel ou aluminizadas . Opcionalmente esta formulação pode ser adicionada à concentrados protéicos como, por exemplo, ração de peixes na forma peletizada ou granulada.
Exemplo 5: Perfil de dissolução do florfenicol em água
O teste de dissolução foi realizado de forma a obter a concentração final de florfenioo.1 de 0,02 mg/ml, cm água e determinar a concentração ideal do fármaco na preparação. Para tal foram preparadas 3 formulações nas concentrações de 10, 25 e 50%, respectivamente. Para o teste de dissolução, foram pesados 200 mg, 80 mg e 40 mg das formulações de florfenicol 10% pó solúvel, florfenicol 25% pó solúvel e florfenicol 50% pó solúvel, respectivamente. A diluição foi feita em água Milli Q em dissolutor e para avaliação da percentagem diluída, foram coletados amostras de 1 mL nos tempos 0, 1, 3, 5, 10, 15 e 30 minutos. As amostras foram imediatamente filtradas em filtro 0,45 mm e armazenadas para análise de teor de florfenicol. Para a realização do teste foi utilizado dissolutor Pharmatest PTDT 70 utilizando aparato tipo pá, volume de 1000 mL de água Milli Q, agitação de 100 rpm e temperatura de 25°C. As análises de teor de florfenicol foram realizadas utilizando cromatógrafo liquido de alta eficiência modelo LC 2010C (Shimadzu®, Japão) , com detecção UV no comprimento de onda de 224 nm, coluna cromatográfica C8 150mm x 4,60mm, 5μm ( Phenomenex®) na temperatura de 40°C, fase móvel composta de Acetonitrila : Acetato de sódio 0,01 mol/L pH 4,4 na proporção 40:60 (v/v), fluxo da fase móvel de 1,5 mL/min e volume de injeção de 20 ml.. Os resultados estão ilustrados na Figura 3.
Figura 3: Perfil de dissolução de florfenicol a partir de diferentes preparações de pó solúvel.
Figure imgf000014_0001
A partir destes resultados podemos concluir que formulações com concentrações entre 10 e 25% são facilmente solubilizadas em 1 e 3 minutos, respectivamente. Este tempo é muito inferior ao que podemos verificar no estado da arte, em torno de 15 minutos, conforme a reivindica a patente WO2009/061780. Este dado é de grande relevância se considerarmos a forma de aplicação. Outro dado relevante é que nesta formulação não há necessidade da adição de polivinilpirrolidona .

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica para tratamento de infecções em animais de sangue quente e espécies aquáticas caracterizado por compreender:
(a) pelo menos um fármaco selecionado do grupo dos antibióticos anfenicóis, ou mistura de anfenicóis;
(b) pelo menos um veículo selecionado do grupo de açucares em concentrações superiores compreendidas entre 20% e 83%, preferencialmente entre 60 e 82%;
(c) um poli álcool de baixo peso molecular;
(d) um tensoativo do grupo de polisorbatos .
2. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato do fármaco derivado do grupo de anfenicóis ser o florfenicol.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato do fármaco derivado do grupo de anfenicóis ser o tianfenicol.
4. Composição de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo fato do florfenicol encontrar-se diluído na formulação na concentração de 1% a 50%p/p, preferencialmente de 10% a 25%p/p.
5. Composição de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato do tianfenicol encontrar-se diluído na concentração de 1% a 50% /p, preferencialmente de 10% a 25%p/p, mais preferencialmente 10% p/p.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o veiculo é a lactose.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pela concentração da lactose estar compreendida entre 20% e 83%p/p.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo poliálcool ser o polietilenoglicol de baixo peso molecular (PEG 400) .
9. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que o tensoativo é o polisorbato 80.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pela adição de um adjuvante para aumentar a fluidez do pó.
11. Composição de acordo com a reivindicação 11 caracterizada pelo fato do adjuvante ser dióxido de sílica coloidal.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 caracterizada pela dissolução do produto em água e dispensada na forma de solução, preferencialmente na concentração entre 10 a 25%.
13. Método de tratamento de animais de sangue quente e espécies aquáticas caracterizado pela dissolução da composição de acordo com as reivindicações de 1 a 12 em água, nas concentrações compreendidas entre 0,01mg/mL a 0,20 mg/mL.
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