CN112022803A - 一种高稳定鲑降钙素注射剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高稳定鲑降钙素注射剂及其应用，高稳定鲑降钙素注射剂包括鲑降钙素、苯酚、氯化钠、醋酸钠三水合物和冰醋酸，pH值为2～10，摩尔渗透压浓度为100～800mOsmol/kg。本发明提供的高稳定鲑降钙素注射剂及其应用，可配合现有市售的注射器使用，将定量高稳定鲑降钙素注射剂填于注射器内，一只注射器可提供30天使用量，患者可自行在家进行注射治疗，无需来回去医院注射，成本低，安全性高，产品在2～8℃保持有效期为36个月，在室温下(不超过25℃)可存放30天，在开始使用后也无需放进冰箱中冷藏，保藏条件放宽，治疗效果依旧保持良好，稳定性高，极大地方便了患者使用，环境适应性高，技术进步明显。
Description
技术领域
本发明属于鲑降钙素注射剂技术领域，具体涉及一种高稳定鲑降钙素注射剂及其应用。
背景技术
鲑降钙素(英文全称为Calcitonin Salmon)是治疗骨质疏松症的常用药物之一，能够抑制破骨细胞的活性、抑制骨盐溶解，阻止骨内钙释出；改善骨密度，有效缓解疼痛症状；降低骨折的危险性和降低血钙，临床上主要用于治疗老年骨质疏松症、绝经后骨质疏松症和骨折移癌症高钙血症，常用的剂型为注射剂，注射剂又包括冻干粉针剂与水针两种剂型。现有技术中，这两种剂型的鲑降钙素注射剂的有效期最长只有24个月，且保存条件较为严格，需要冷藏于冰箱中，稍有不慎，产品的质量和稳定性就会大打折扣，影响治疗效果，因此，需注射鲑降钙素注射剂的患者通常被要求每天去医院接受长期注射治疗，日复一日的就医不仅会给患者造成不便，甚至在就医途中会因跌倒或碰撞而造成骨折等意外事故，而且会占用大量的医疗资源，现有的鲑降钙素注射剂剂型存在适用性和依从性低的严重缺陷，其适用性和依从性有待提高。
还需要注意的是，对于需注射鲑降钙素注射剂的患者而言，注射剂的有效期越短，保藏条件越苛刻，经济成本越高，有效期的适当延长、保藏条件的适当放宽能够大大减轻对药物依赖的患者的经济负担，且对医院而言其进口成本和保藏成本等也会明显降低，但目前产品显然无法满足需求。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种高稳定鲑降钙素注射剂及其应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种高稳定鲑降钙素注射剂，包括鲑降钙素、苯酚、氯化钠、醋酸钠三水合物和冰醋酸，pH值为2～10，摩尔渗透压浓度为100～800mOsmol/kg。
进一步的，所述高稳定鲑降钙素注射剂的pH值为3～5。
进一步的，所述高稳定鲑降钙素注射剂的摩尔渗透压浓度为范围260-340mOsmol/kg。
进一步的，配制量按1000ml计，所述鲑降钙素注射剂包括以下组分：
所述鲑降钙素注射剂的pH值为3～5。
本发明公开了一种高稳定鲑降钙素注射剂在治疗骨质疏松症、变形性骨炎、神经营养障碍-Sudeck氏病、高钙血症的药物中的应用。
本发明公开了一种高稳定鲑降钙素注射剂的冻干粉针剂，由一种高稳定鲑降钙素注射剂经药学上常规的冻干工艺制成。
本发明公开了一种高稳定鲑降钙素注射剂的水针针剂，由一种高稳定鲑降钙素注射剂经药学上常规的水针工艺制成。
本发明公开了一种注射器，注射器内填充一种高稳定鲑降钙素注射剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明公开了一种高稳定鲑降钙素注射剂及其应用，高稳定鲑降钙素注射剂包括鲑降钙素、苯酚、氯化钠、醋酸钠三水合物和冰醋酸，pH值为2～10，摩尔渗透压浓度为100～800mOsmol/kg。本发明提供的高稳定鲑降钙素注射剂及其应用，可根据实际需求制成冻干粉针剂与水针等不同的剂型，可配合现有市售的注射器使用，将定量高稳定鲑降钙素注射剂填于注射器内，一只注射器可提供30天使用所需药品量，对于骨质疏松等患者而言，可自行在家进行注射治疗，无需来回去医院注射，成本低，安全性高，解决了目前市售产品为单剂量注射剂，只能提供一天的使用药量的弊端，同时，产品有效期(2-8℃保存)为36个月，在室温(<25℃)下就可存放30天，在开始使用后也无需放进冰箱中冷藏，保藏条件放宽，治疗效果依旧保持良好，产品质量稳定性高，极大地方便了患者使用，相比现有市售产品的24个月有效期和严格的保藏条件，本发明使用时间更久，环境适应性更高，技术进步明显。
附图说明
图1为本发明的鲑降钙素注射剂的三批产品在2-8℃36个月长期稳定性含量变化趋势图；
图2为本发明的鲑降钙素注射剂的三批产品在2-8℃36个月长期稳定性降钙素C含量变化趋势图；
图3为本发明的鲑降钙素注射剂的三批产品在2-8℃36个月长期稳定性总杂质含量变化趋势图；
图4为本发明的鲑降钙素注射剂的两批产品在室温(<25℃)下存放30天使用期间稳定性试验含量变化趋势图；
图5为本发明的鲑降钙素注射剂的两批产品在室温(<25℃)下就可存放30天，使用期间稳定性试验降钙素C含量变化趋势图；
图6为本发明的鲑降钙素注射剂的两批产品在室温(<25℃)下就可存放30天，使用期间稳定性试验总杂质含量变化趋势图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
一种高稳定鲑降钙素注射剂，包括鲑降钙素、苯酚、氯化钠、醋酸钠三水合物和冰醋酸，pH值为2～10，优选3～5，摩尔渗透压浓度为100～800mOsmol/kg，优选260-340mOsmol/kg。
本发明的高稳定鲑降钙素注射剂能够用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、神经营养障碍-Sudeck氏病、高钙血症等，效果良好。
实施例1
本发明的配方筛选过程为：先按辅料的不同配比设计12个不同的配方，具体数据见表1。考察不同配方的性状、pH值、渗透压摩尔浓度和溶液澄清度。
表1
依据不同pH值条件下更接近等渗的原则挑选处方，最终确定了处方2#、4#、11#、12#并进入下一步的稳定性影响因素研究实验。稳定性研究的影响因素研究主要考察2#、4#、11#和12#该4个处方在高温60℃、40℃条件下放置5天和10天，及光照条件4500lx±500lx条件下放置5天、10天的稳定性。
合格标准如表2所示：
表2
2#、4#、11#和12#该4个处方在高温60℃、40℃条件下放置5天和10天，及强光光照条件4500lx±500lx条件下放置5天、10天的稳定性结果如表3所示：
表3
需要注意的是，本发明中NA:未检测，因为溶液的渗透压一般不会改变。
由于鲑降钙素在高温60℃条件下放置5天，含量下降剧烈，不符合质量标准，故只进行到第5天试验，未进行第10天的后续研究。
由表3可知：鲑降钙素注射剂用处方筛选实验稳定性评价5天的结果显示：
1)在光照条件和高温40℃条件下放置5天各处方均符合质量标准的要求，但放置在高温60℃条件下5天，处方2#、11#、12#均已下降至83.7％、84.7％、64.4％，不符合质量标准要求；
2)在光照和高温40℃条件下放置10天，4个配方的各项指标均符合要求。
综合分析各项数据，配方11#的综合质量数据比较理想，故将配方11#定为最终处方，配方如下：
配制量按1000ml计，包括以下组分：
鲑降钙素注射剂的pH值为4.2。
随后我们进行了鲑降钙素注射剂的质量研究，确定了产品的质量标准，按配方11#重复配制三批产品，分别命名为：1606101、1606102、1606103，再于5℃±3℃条件下进行了长期稳定性研究，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月按质量标准的要求测定各项质量指标，观察产品的长期稳定性，产品质量指标标准如表4所示。
表4
对上述三批成品(1606101、1606102、1606103)于5℃±3℃条件下进行长期稳定性研究，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月按质量标准的要求测定各项质量指标，最终的稳定性结果如表5及图1-3所示。
表5
如图1-3所示，LSL为标示量下限值，USL为上限值，1606101、1606102、1606103三批产品经过36个月长期稳定性测试后稳定性指标均符合质量标准的要求，在2-8℃保存的有效期最长可达36个月。
使用期间的稳定性测试：
将两批产品(1606102、1606103)在25±2℃温度条件下放置30天，分别于0天、10天、20天、30天按质量指标的要求考察产品的性状、pH值、可见异物、有关物质、含量、苯酚、无菌等指标，观察产品在室温条件下放置一个月的质量稳定性，结果如表6所示，使用期间稳定性试验含量、降钙素C含量及总杂质含量变化趋势图分别见图4、图5和图6。
表6
由表6和图4-6可知，两批产品(1606102、1606103)在室温(<25℃)环境条件下存放30天，产品质量保持稳定；开始使用后本品可在室温保存30天，具有高稳定性，产品效果保持良好，不需冷藏保存，患者可以随身携带，方便外出、进使用。
本发明的高稳定鲑降钙素注射剂能够保持高稳定性的原因是通过优化制剂配方的组成与配比，使得成品制剂处于最佳的能使活性成分鲑降钙素长期保持稳定不降解的环境，如合适的pH值、合适的盐浓度、合适的抑菌剂浓度等综合因素。这亦是我们先要进行配方筛选的原因。
本发明的高稳定鲑降钙素注射剂可配合现有市售的注射器使用，将定量高稳定鲑降钙素注射剂填于注射器内，一只注射器可提供30天使用所需药品量。对于骨质疏松患者而言，可自行在家进行注射治疗，无需来回去医院注射，时间成本低，安全性高，解决了目前市售产品为单剂量注射剂，只能提供一天的使用药量的弊端，此外，本发明的高稳定鲑降钙素注射剂的有效期(2-8℃保存)为36个月，在室温(<25℃)下可以存放30天，在开始使用后不需要放在冰箱中冷藏，方便患者使用，相比现有市售产品的24个月有效期，本发明使用时间更久，产品质量稳定，技术进步明显。
本发明未详细说明的部分采用现有技术即可实现，在此不做赘述。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种高稳定鲑降钙素注射剂，其特征在于，包括鲑降钙素、苯酚、氯化钠、醋酸钠三水合物和冰醋酸，pH值为2～10，摩尔渗透压浓度为100～800mOsmol/kg。
2.根据权利要求1所述的一种高稳定鲑降钙素注射剂，其特征在于，所述高稳定鲑降钙素注射剂的pH值为3～5。
3.根据权利要求1所述的一种高稳定鲑降钙素注射剂，其特征在于，所述高稳定鲑降钙素注射剂的摩尔渗透压浓度为范围260-340mOsmol/kg。
4.根据权利要求1任一所述的一种高稳定鲑降钙素注射剂，其特征在于，配制量按1000ml计，所述鲑降钙素注射剂包括以下组分：
所述鲑降钙素注射剂的pH值为3～5。
5.根据权利要求1-4任一所述的一种高稳定鲑降钙素注射剂在治疗骨质疏松症、变形性骨炎、神经营养障碍-Sudeck氏病、高钙血症的药物中的应用。
6.一种高稳定鲑降钙素注射剂的冻干粉针剂，其特征在于，由权利要求1-4任一所述的一种高稳定鲑降钙素注射剂经药学上常规的冻干工艺制成。
7.一种高稳定鲑降钙素注射剂的水针针剂，其特征在于，由权利要求1-4任一所述的一种高稳定鲑降钙素注射剂经药学上常规的水针工艺制成。
8.一种注射器，其特征在于，所述注射器内填充权利要求1-4任一所述的一种高稳定鲑降钙素注射剂。
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| Title |
|---|
| LEONARD A. WISNESKI等: ""Salmon calcitonin in hypercalcemia"", 《CLIN. PHARMACOL, THER.》 * |
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