JP2019073564A - ランレオチドの持続放出用の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
・該活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、及び
・水
を含み、該組成物のpHが4.0〜7.5の範囲である組成物である。
(式中、nは1〜5の整数である。)又はその混合物である。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・任意のpH調整剤及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・任意のpH調整剤及び
・水(注射用)を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性非プロトン性共溶媒、
・任意のpH調整剤及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、好ましくは4.0〜6.0の範囲である。pH調整剤は、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択できる。使用させる場合には、pH調整剤は、水溶性共溶媒とは異なっていてもよい。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・pH調整剤及び
・水(注射用)
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性非プロトン性共溶媒、
・pH調整剤及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、好ましくは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチドを35〜55%、
・水溶性非プロトン性共溶媒を10〜25%、
・pH調整剤及び
・水(qsp100%)
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、好ましくは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・pH調整剤及び
・水(注射用)
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲であり、pH調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤及び
・水(qsp100%)
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、好ましくは4.0〜6.0の範囲であり、pH調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。本発明の好ましい実施形態では、pH調整剤が存在し、酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択され、好ましくは酢酸である。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・任意のpH調整剤、及び
・水
を含み又はそれらから本質的になる又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲であり、より好ましくは、
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・任意のpH調整剤、及び
・水(qsq100%)
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、好ましくは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・pH調整剤、及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲であり、pH調整剤は水溶性共重合体とは異なり、
より好ましくは、
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、及び
・水(qsq100%)
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、好ましくは4.0〜6.0の範囲であり、pH調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・pH調整剤、及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲であり、
より好ましくは、
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、及び
・水(qsq100%)
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、好ましくは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%、及び
・水(qsq100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性非プロトン性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜1%、及び
・水(qsq100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%、及び
・水(qsq100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲であり、該pH調整剤は該水溶性共溶媒とは異なる。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜1%、及び
・水(qsq100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲であり、該pH調整剤は該水溶性共溶媒とは異なる。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・NMP、低分子量PEG、グリコフロール及びそれらの混合物から選択される水溶性共溶媒10〜25%、
・酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩化水素酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択されるpH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%、及び
・水(qsq100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・NMP、低分子量PEG、グリコフロール及びそれらの混合物から選択される水溶性共溶媒10〜25%、
・酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択されるpH調整剤、
・メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタチオン、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸二ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤添加剤0〜1%、及び
・水(qsq100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド、
・pH調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、及び
・注射用の水
を含む又はこれらから本質的になる又はこれらからなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド、
・pH調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、及び
・注射用の水
を含む又はこれらから本質的になる又はこれらからなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態であり、より好ましくは、
・40〜50%(w/w)のランレオチド、
・16〜22%(w/w)のグリコフロール、及び
・qsp100%の注射用水
を含む又はこれから本質的になる又はこれからなる。
・42〜48%(w/w)のランレオチド、
・16〜22%(w/w)のグリコフロール、
・5〜7%(w/w)の酢酸、及び
・qsp100%の注射用水
を含み又はこれから本質的になり又はこれからなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態である。
・42〜46%(w/w)のランレオチド、
・16〜20%(w/w)のグリコフロール、
・酢酸、及び
・qsp100%の注射用水
を含み又はこれから本質的になり又はこれからなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態であり、グリコフロールは上で定義した式(I)又はその混合物である。
・42〜46%(w/w)のランレオチド、
・16〜20%(w/w)のグリコフロール、
・酢酸、及び
・qsp100%の注射用水
を含み又はこれから本質的になり又はこれからなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態であり、グリコフロールは上で定義した式(I)(式中nは1〜2の整数である。)又はその混合物である。
・活性成分としてアセテート形態のランレオチド、
・pH調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、及び
・注射用の水
を含み又はこれらから本質的になる又はこれらからなり、該組成物中におけるアセテート含有量は2〜10重量%、好ましくは6〜10重量%であり、
より好ましくは、
・42〜48%(w/w)のランレオチド、
・16〜22%(w/w)のグリコフロール、及び
・qsp100%の注射用水
を含み又はこれから本質的になる又はこれからなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、該組成物中におけるアセテート含有量は6〜10重量%の範囲である。
・アセテート形態のランレオチド、
・pH調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール及び
・注射用水
を含み又はこれらから本質的なり又はこれらからなり、該組成物中におけるアセテート含有量は2〜10重量%、好ましくは、6〜10重量%の範囲であり、グリコフロールは、式(1)のもの又はその混合物であり、さらに好ましくは、
・42〜48%(w/w)のランレオチド、
・16〜22%(w/w)のグリコフロール、
・酢酸、及び
・qsp100%の注射用水を含み又はこれらから本質的なり又はこれらからなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、該組成物中におけるアセテート含有量は6〜10重量%の範囲であり、グリコフロールは、式(1)のもの又はそれらの混合物であり、式中nは1〜2の整数である。
・活性成分としてのランレオチド、
・pH調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤から選択される添加剤、及び
・注射用水
を含み、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲であり、ランレオチドはアセテートの状態である。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤及び
・水(qsp100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜7.5、より好ましくは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド42〜46%、
・上記式(1)のグリコフロール又はその混合物16〜20%、
・pH調整剤としての酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%、及び
・水(qsp100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・活性成分としてアセテート形態のランレオチド42〜46%、
・上記式(1)(式中nは1〜2の整数である。)のグリコフロール又はその混合物16〜20%、
・pH調整剤としての酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜1%、及び
・水(qsp100%)
からなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲である。
・活性成分としてのアセテート形態のランレオチド42〜46%、
・上記式(1)(式中nは1〜2の整数である。)のグリコフロール又はその混合物16〜20%、
・pH調整剤としての酢酸、
・メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタチオン、アスコルビン酸、エデト酸二ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤0〜1%及び
・水(qsp100%)
からなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲である。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・水(qsp100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜7.5であり、該pH調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・水(qsp100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜7.5であり、該pH調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。
・ランレオチド42〜46%(w/w)、
・上記式(1)のグリコフロール16〜20%(w/w)、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・注射用水qsp100%
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・ランレオチド42〜46%(w/w)、
・上記式(1)のグリコフロール16〜20%(w/w)、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・注射用水qsp100%
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・ランレオチド42〜46%(w/w)、
・上記式(1)(nは1〜2の整数である。)のグリコフロール16〜20%(w/w)、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜1%及び
・注射用水qsp100%
からなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、ランレオチドはそのアセテートの形態にある。
・ランレオチド42〜46%(w/w)、
・上記式(1)(nは1〜2の整数である。)のグリコフロール16〜20%(w/w)、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜1%及び
・注射用水qsp100%
からなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、ランレオチドはそのアセテートの形態にある。本発明に係る医薬組成物は、放出の第1週後に、非常に一定でかつ再現性のある吸収速度及び特定の負の傾きを持つ薬物動態プロファイルを与えるところ、これは、反復投与を適用して慢性及び長期治療に対処したときに好適なシナリオを可能にする。ランレオチドの血漿レベルが着実に減少する数週間にわたる薬物動態学的プロファイルのこの特定のパターン(図1)を使用して、異なる治療期間をカバーすることができ、そしてこれを患者に対して異なる治療窓と共にカバーすることができる。この期間の調整は、単一の医薬組成物を所定のユニークな用量で使用して得ることができる(図2)。
・pH調整剤及び他の添加剤を適宜含む共溶媒混合物を製造し、
・活性成分を適切な容器に導入し、
・5〜70℃の間の温度、好ましくは室温での混合プロセスによって、該活性成分を水和させ、組成物を均質化させること
を含む方法に関する。
・pH調整剤及び他の添加剤を適宜含む共溶媒混合物を製造し、該混合物をシリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・活性成分を第2シリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・該2個のシリンジ又はシリンジ状容器と二股コネクターとを接続し、
・5℃〜70℃の間の温度、好ましくは室温で、該2個の容器間において該コネクターを介した混練プロセスによって該活性成分を水和し、組成物を均質化させること
を含む。
・pH調整剤及び他の添加剤を適宜含む共溶媒混合物を製造し、該混合物をシリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・活性成分を第2シリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・2個のシリンジ又はシリンジ状容器と二方弁を備える三股コネクターとを接続し、
・適切な方法によりこの系から空気を除去し、例えば該コネクターの空きポートに真空を引き、
・5℃〜70℃の間の温度、好ましくは室温で、2個の容器間において該コネクターを介した混練プロセスによって該活性成分を水和し、組成物を均質化させること
を含む。
・活性成分の適切な用量を含むプレフィルドシリンジと
・共溶媒と、任意のpH調整剤と、適宜他の添加剤(再構成のためのビヒクルとして使用される)とを含むシリンジと
の間の混練プロセスによって実施される。
・活性成分としてのランレオチド35〜55%、
・水溶性共溶媒10〜25%、
・pH調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・水(qsp100%)
からなり、該組成物のpHは4.0〜7.5の範囲であり、該pH調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。
・ランレオチド42〜46%(w/w)、
・上記式(1)のグリコフロール16〜20%(w/w)、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜5%及び
・注射用水qsp100%
からなり、該組成物のpHは4.0〜6.0の範囲である。
・ランレオチド42〜46%(w/w)、
・上記式(1)(nは1〜2の整数である。)のグリコフロール16〜20%(w/w)、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤0〜1%及び
・注射用水qsp100%
からなり、該組成物のpHは4.8〜5.4の範囲であり、ランレオチドはそのアセテートの形態にある。
・活性成分として、水溶性ペプチド又はその任意の薬学的に許容される塩、
・共溶媒としてグリコフロール
・任意にpH調整剤、及び
・水
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のpHは4.0〜8の範囲にある。
・活性成分として、ランレオチド、オクトレオチド、パシレオチド、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン又はそれらの任意の薬学的に許容される塩から選択される水溶性ペプチド
・共溶媒としてグリコフロール
・任意にpH調整剤、及び
・水
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のpHは4.0〜8の範囲であり、より好ましくは、
・活性成分として、ランレオチド、オクトレオチド、パシレオチド、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン又はそれらの任意の薬学的に許容される塩から選択される水溶性ペプチド
・共溶媒としてグリコフロール
・任意にpH調整剤、及び
・水
を含む又はこれらから本質的になる又はこれらからなる。
・活性成分として、該組成物の総重量に対して20〜60%の範囲の濃度で存在するランレオチド、オクトレオチド、パシレオチド、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩から選択される水溶性ペプチド、
・該組成物の総重量に対して10〜35重量%の範囲の濃度で存在する共溶媒としてのグリコフロール、
・pH調整剤、及び
・水
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のpHは4.0〜8の範囲である。
1.製造方法
例1a
異なるバッチを、活性医薬成分(API)としてのランレオチド酢酸塩を使用して製造する。ランレオチド酢酸塩の必要量を、適切な容器内において注射用水(WFI)/NMP/酢酸の対応する混合物で水和及び均質化させる。
医薬組成物を、二重シリンジシステムを使用して次の様に製造する。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。
予備混合及び二重シリンジシステムの両方を使用して医薬組成物を次のように製造する。
即時再構成に適した医薬組成物を次のように製造する。
・2個のシリンジを接続する
・2個シリンジの間におけるプッシュプル混練工程によって水和及び均質化する
・2個のシリンジのうちの1個に製剤を集める
・2個のシリンジを接続解除し、投与のためのルアーロック針を設ける。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。
二重シリンジシステムを使用して医薬組成物を次のように製造する。
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物の2つのバッチ(B17及びB18)を製造する。
第1サブバッチを製造する。
ガラス瓶中においてWFI121.73gとグリコフロール86.40g及び酢酸16.41gとを混合させる。混合物112.32gを750mLのステンレス製シリンジに移す。
例2a
例1aにおいてB1として示される医薬組成物は、240mgのランレオチド用量でイヌに注射する。
ランレオチド32.9%及びプロピレングリコール40.2%を含有する医薬組成物[アセテート及びWFI q.s.100%]を60mgランレオチド用量でイヌに注射する。
例1g(G1)及び1h(G2)において同定された医薬組成物を、240mgのランレオチド用量でイヌに注射する。これらの組成物を表2に報告する。
例1i(F1)、1j(F2)及び1k(F3)において示された薬学的組成物を、240mgのランレオチド用量でイヌに注射する。これらの組成物を表3に報告する。
例1m(G3、バッチB17及びB18)において示された薬学的組成物を、270及び450mgのランレオチド用量でイヌに注射する。この組成物を表4に報告する。
例3a(NMP製剤)
本発明の医薬組成物は、推奨される5℃の条件下での貯蔵時に経時的に試験したときに安定である。
安定性の結果が、5℃の条件下で9カ月間にわたって保存された3つの異なるランレオチド3ヶ月PEG製剤[F1(60mgのランレオチド用量)、F2(60mgのランレオチド用量)及びF3(60mgのランレオチド用量)]で生じた。また、いくつかのシリンジを25℃/60%RHで加速温度条件でも保存した。5℃での代表的なデータを表7に与える。
2つの異なるランレオチド3ヶ月グリコフロール製剤(G1:47.5%のAPI及びG2:40%のAPI)を、アレニウス法に基づく加速安定性研究のために選択した。この研究を、短い持続期間にわたって異なる貯蔵条件での分解速度を決定するように設計した。
Claims (15)
- 少なくとも2ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であって、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、及び
・水
を含み、pHが4.0〜7.5の範囲である医薬組成物。 - ランレオチドが前記組成物の総重量に対して35〜55重量%の範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記共溶媒が前記組成物の総重量に対して10〜25重量%の範囲の濃度で存在する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記pHが4.0〜6.0の範囲、より好ましくは4.8〜5.4の範囲である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 任意にpH調整剤を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- pH調整剤を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記共溶媒とは異なるpH調整剤を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記pH調整剤が酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択される、請求項5〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 非水溶性の生体適合性及び/又は生分解性の(共)重合体を含まない、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 安定剤、酸化防止剤及び界面活性剤から選択される他の添加物を含有する、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記添加剤の重量で表す量が前記医薬組成物の5.0%未満、好ましくは1.0%未満である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 非経口経路によって投与される、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒトにおいて少なくとも2〜6ヶ月の持続放出のための、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒトにおいて少なくとも3ヶ月の持続放出のための、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 先端巨大症又はNETの治療に使用するための、請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
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