EA034224B1 - Фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения ланреотида - Google Patents

Фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения ланреотида Download PDF

Info

Publication number
EA034224B1
EA034224B1 EA201690191A EA201690191A EA034224B1 EA 034224 B1 EA034224 B1 EA 034224B1 EA 201690191 A EA201690191 A EA 201690191A EA 201690191 A EA201690191 A EA 201690191A EA 034224 B1 EA034224 B1 EA 034224B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lanreotide
pharmaceutical composition
water
composition
composition according
Prior art date
Application number
EA201690191A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690191A1 (ru
Inventor
Рут Биелса Гивернау
Ролан Шериф-Шейкх
Жюли Фурн
Даниэль Мартинес Лоренте
Анн Пети
Жоэль РИШАР
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of EA201690191A1 publication Critical patent/EA201690191A1/ru
Publication of EA034224B1 publication Critical patent/EA034224B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение периода от 2 до 6 месяцев, включающей ланреотид в качестве активного ингредиента, водорастворимый сорастворитель и воду, где рН составляет от 4,0 до 7,5, где ланреотид присутствует в концентрации от 35 до 55 мас.% по отношению к общей массе композиции и сорастворитель присутствует в концентрации от 10 до 25 мас.% по отношению к общей массе композиции и представляет собой апротонный растворитель, выбранный из N-метил-2-пирролидона (NMP), N-этил-2-пирролидона (NEP), гликофурола, полиэтиленгликоля, этанола, бензилового спирта и их смесей или низкомолекулярные водорастворимые полимеры, выбранные из поливинилпирролидона (ПВП), полиэтиленгликолей (ПЭГ) или их смеси. Фармацевтическая композиция особенно полезна для лечения заболеваний, для которых показан ланреотид.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции для замедленного высвобождения пептидных лекарственных средств, в частности для замедленного высвобождения, совместимого с терапевтическим лечением в течение по меньшей мере 2 месяцев. В некоторых предпочтительных вариантах фармацевтическая композиция содержит пептид ланреотид. Такие фармацевтические композиции особенно полезны для лечения заболеваний, для которых показан ланреотид.
Ланреотид представляет собой продаваемый на рынке аналог соматостатина. Он является циклическим пептидом с последовательностью аминокислот, представленной ниже
D-β-Ν a I4^ys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-T h г-N Н2 где Nal является аббревиатурой для нафтилаланина и имеется дисульфидный мостик между двумя цистеиновыми остатками.
Ланреотид показан при лечении акромегалии из-за гипофизарных и не гипофизарных опухолей, приводящих к повышению секреции гормона роста, управлении симптомами, вызванными нейроэндокринными опухолями (НЭО), в частности, карциноидных опухолей и ВИПом (ВИП - вазоактивный интестинальный пептид) и при лечении тиротрофической аденомы.
Лечение требует непрерывного или повторяющегося введения пациенту в течение длительного периода времени. Так как повторяющиеся инъекции вызывают чувство неудобства и дискомфорта у пациента, препараты с замедленным высвобождением очень желательны и являются предметом исследовательских работ. Таким образом, ланреотид доступен в настоящее время в двух составах: композиция с замедленным высвобождением, которую вводят внутримышечно каждые десять или четырнадцать дней, и композиция пролонгированного действия, которую вводят подкожно один раз в месяц или один раз в два месяца определенным пациентам с акромегалией. Однако даже если этот набор композиций пролонгированного действия существует, остается необходимость в снижении неудобства и дискомфорта пациента, вызываемых композициями пролонгированного действия, охватывающих более 2 месяцев или даже 2 месяца для пациентов, не охваченных существующими композициями.
Для продления длительности лечения на более чем один месяц, в частности по меньшей мере на два месяца, количество вводимого фармацевтического активного ингредиента (вводимая доза) должна быть увеличена. С другой стороны, для того чтобы избежать еще большего дискомфорта для пациента, вводимый объем должен оставаться как можно меньшим и должен быть совместим с парентеральным способом введения. Поэтому существует необходимость в новой фармацевтической композиции ланреотида, способной обеспечивать замедленное высвобождение в течение по меньшей мере двух месяцев, предпочтительно, высокой дозы ланреотида (например, 120, 240 или 360 мг) при этом сохраняя удобный объем инъекции (например, равный или более 2 мл). В данном изобретении представлены такие фармацевтические композиции.
Объектом данного изобретения является, таким образом, фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, содержащая ланреотид в качестве активного ингредиента, водорастворимый сорастворитель, и воду, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5.
В представленном ниже тексте, если не указано иначе, пределы интервалов значений включены в этот интервал, особенно в выражении варьируется от.
Если не указано иначе, следующие определения даны для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания данного изобретения.
Термин рН модификатор в данном описании относится к соединению или наполнителю, применяемому в основном для корректировки или контроля рН композиции.
Термин сорастворитель в данном описании относится к растворителю или смеси растворителей, которая позволяет вводить активный ингредиент в композицию для получения требуемой дозы в подходящем объеме и соответствия критерию способности проходить через иглу при введении препарата. В сорастворителе растворимость ланреотида или его солей в соответствии с данным изобретением предпочтительно равна или выше 8% (мас./об.) при комнатной температуре (20-25°C).
Термин водорастворимый означает растворимость в воде. Предпочтительно, водорастворимый сорастворитель имеет растворимость в воде, измеренную при 25°C, выше чем 10 мг/мл и, предпочтительно, выше чем 30 мг/мл.
Термин неводорастворимый означает отсутствие растворимости в воде. Предпочтительно, неводорастворимый (со)полимер или наполнитель имеет растворимость в воде, измеренную при 25°C, менее чем 1 мг/мл и, предпочтительно, менее чем 0,1 мг/мл.
Термин низкомолекулярный означает, что молекулярная масса составляет менее чем 2000 Да.
Термин апротонный при описании растворителя означает, что растворитель не способен свободно выделять протон H+ в растворе и не способен модифицировать рН при добавлении в композицию, имеющую рН в интервале от 4 до 8.
Термин способность проходить через иглу при введении препарата, которая может быть опреде- 1 034224 лена измерением силы при инъекции, относится к годности композиции для парентерального введения с применением устройства для инъекций, такого как шприц или впрыскиватель.
Термин стабилизатор означает фармацевтически приемлемое соединение для предотвращения разложения, улучшения физической или химической стабильности активного вещества (например, соединение, обладающее антиокислительными свойствами или поверхностно-активные вещества).
Термин поверхностно-активное вещество означает соединение или наполнитель с поверхностноактивными свойствами. При применении в композициях в соответствии с данным изобретением поверхностно-активное вещество может улучшать растворимость в воде активного ингредиента, помогает защитить активное вещество от разложения, и/или ограничивает осаждение активного ингредиента, если только сорастворителя недостаточно.
Термин антиоксидант означает соединение, обладающее антиокислительными свойствами. При применении в композициях в соответствии с данным изобретением антиоксидант может ингибировать или предотвращать окислительное разложение наполнителей.
Термин (со)полимер означает полимер или сополимер или их смесь.
Термин биосовместимый означает биологическую совместимость в том, чтобы не создавать медицински значимые токсичные, губительные или иммунологические реакции в живых тканях, биологических системах или биологических функциях.
Термин биоразлагаемый означает способный к разложению биологическими агентами, биологическими (микро-)организмами или при помещении в биологические жидкости.
Термин в основном при применении в выражении композиция, состоящая в основном из означает, что любые дополнительные компоненты являются только незначительными примесями, по отдельности, составляющими менее 2, предпочтительно, менее 1, более предпочтительно, менее 0,5, 0,25% по отношению к общей массе композиции, и суммарно меньше 3, 2, 1, 0,5% по отношению к общей массе композиции.
В предпочтительном варианте, композиция, состоящая в основном из означает, что любые дополнительные компоненты составляют только незначительные примеси, по отдельности, менее 2% по отношению к общей массе композиции и суммарно менее 3% по отношению к общей массе композиции.
В предпочтительном варианте, композиция, состоящая в основном из означает, что любые дополнительные компоненты составляют только незначительные примеси, по отдельности, менее 1% по отношению к общей массе композиции и суммарно менее 2% по отношению к общей массе композиции.
В предпочтительном варианте, композиция, состоящая в основном из означает, что любые дополнительные компоненты составляют только незначительные примеси, по отдельности, менее 0,5% по отношению к общей массе композиции и суммарно менее 1% по отношению к общей массе композиции.
В предпочтительном варианте, композиция, состоящая в основном из означает, что любые дополнительные компоненты составляют только незначительные примеси, по отдельности, менее 0,25% по отношению к общей массе композиции и суммарно менее 0,5% по отношению к общей массе композиции.
Если не указано иначе, все проценты, указанные в данном изобретении, являются массовыми/массовыми (мас./мас.) процентами.
Активный ингредиент ланреотид имеет форму соли или свободного основания. Соли ланреотида, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями органических кислот, таких как уксусная, фенилуксусная, молочная, яблочная, памовая, аскорбиновая, янтарная, бензойная, метансульфоновая или толуолсульфоновая кислоты, или фармацевтически приемлемыми солями неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная или фосфорная кислоты.
Согласно одному предпочтительному варианту ланреотид имеет форму соли.
Предпочтительно, ланреотид имеет форму ацетата ланреотида.
Согласно другому предпочтительному варианту ланреотид имеет форму свободного основания.
Независимо от формы ланреотида, т.е. соли или свободного основания, в смысле данного изобретения, количество ланреотида, указанное, например, как концентрация или процентная доля в композиции, относится к ланреотиду в виде свободного основания.
Предпочтительно, ланреотид присутствует в концентрации от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% и более предпочтительно от 42 до 48 мас.% по отношению к общей массе композиции. В другом предпочтительном варианте ланреотид присутствует в концентрации от 42 до 46 мас.% по отношению к общей массе композиции.
Композиция в соответствии с данным изобретением содержит сорастворитель, который позволяет получить требуемый критерий способности проходить через иглу при введении препарата для фармацевтических композиций. Сорастворитель, применяемый в композиции в соответствии с данным изобретением, является водорастворимым. Более того, растворимость в водорастворимом сорастворителе ланреотида или его солей, применяемых в соответствии с данным изобретением, равна или выше 8% (мас./об.) при комнатной температуре. Для сравнения, растворимость ацетата ланреотида менее 4% в воде, водной уксусной кислоте (в концентрации 0,1 или 1 моль/мл), водном NaCl (0,9%) или полисорбате (0,01%).
Сорастворитель может быть выбран из низкомолекулярных водорастворимых полимеров, таких как
- 2 034224
поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ) или их смесь и, в частности, из ПЭГ 600, ПЭГ
500-ДМЭ (диметиловый эфир), ПЭГ 500, ПЭГ 400, ПЭГ 300, ПЭГ 200 или их смеси.
Сорастворителем может быть, предпочтительно, апротонный растворитель. Протонный растворитель, применяемый в соответствии с данным изобретением, не вызывает значительное изменение или не способен изменять значение рН в интервале рН от 4 до 8. Такой апротонный растворитель может быть выбран из И-метил-2-пирролидона (NMP), И-этил-2-пирролидона (NEP), гликофурола, полиэтиленгликоля, этанола, бензилового спирта и их смесей.
В предпочтительном варианте водорастворимый сорастворитель выбирают из низкомолекулярных водорастворимых полимеров и их смесей.
В предпочтительном варианте водорастворимым сорастворителем является апротонный раств оритель.
В другом предпочтительном варианте сорастворитель выбирают из \-метил-2-нирролидона (NMP), пропиленгликоля, глицерина, низкомолекулярных полиэтиленгликолей (ПЭГ), гликофурола, этанола и их смеси и более предпочтительно, из NMP, низкомолекулярного ПЭГ, гликофурола и их смесей.
В предпочтительном варианте сорастворитель присутствует в концентрации от 10 до 25 мас.% и более предпочтительно от 15 до 22 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В более предпочтительном варианте сорастворителем является NMP. Предпочтительно, сорастворителем является NMP и он присутствует в концентрации от 15 до 20 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте сорастворителем является низкомолекулярный ПЭГ. Предпочтительно, сорастворителем является низкомолекулярный ПЭГ и он присутствует в концентрации от 15 до 22 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В более предпочтительном варианте сорастворителем является гликофурол. Предпочтительно, сорастворителем является гликофурол и он присутствует в концентрации от 16 до 22 мас.% по отношению к общей массе композиции. Предпочтительно, сорастворителем является гликофурол, и он присутствует в концентрации от 16 до 20 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В другом предпочтительном варианте сорастворителем является гликофурол формулы (1)
ОСН2СН2 -ОН
Jn
I где n является целым числом от 1 до 5, или их смесь. В соответствии с данным изобретением формула (1) охватывает рацемические и энантиомерные формы соединения.
В другом предпочтительном варианте сорастворителем является гликофурол формулы (1), такой как определена выше, или его смесь, и он присутствует в концентрации от 16 до 20 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В другом предпочтительном варианте сорастворителем является гликофурол формулы (1), такой как определена выше, или его смесь, где n равно целому числу от 1 до 2, и он присутствует в концентрации от 16 до 20 мас.% по отношению к общей массе композиции.
Так как композиция предназначена для парентерального введения, рН композиции необходимо контролировать с точки зрения местного раздражающего действия и переносимости, и этот параметр также играет роль в растворимости активного вещества и свойствах замедленного выделения лекарственного продукта. Таким образом, рН композиции составляет от 4,0 до 7,5.
В предпочтительном варианте данного изобретения рН композиции составляет от 4,0 до 6,0 и, предпочтительно, от 4,8 до 5,4.
Для достижения рН от 4,0 до 7,5 в зависимости от формы ланреотида и формы соли, в частности, может быть необходим модификатор рН.
В другом варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит необязательный рН модификатор.
В предпочтительном варианте данное изобретение включает фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, где указанная композиция состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого сорастворителя, необязательного рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5.
В более предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит необязательный рН модификатор, где рН варьируется от 4,0 до 6,0.
Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, где указанная композиция состоит в основном из или состоит из
- 3 034224 ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого сорастворителя, необязательного рН модификатора, и воды (для инъекций), где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В предпочтительном варианте данное изобретение включает фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, где указанная композиция состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого апротонного сорастворителя, необязательного рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и, предпочтительно, от 4,0 до 6,0. рН модификатор может быть выбран из, например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты, хлористоводородной кислоты, стеариновой кислоты и памовой кислоты. Если он применяется, рН модификатор может отличаться от водорастворимого сорастворителя.
В другом варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит рН модификатор. В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит рН модификатор, и указанный рН модификатор отличается от сорастворителя.
В другом варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев и состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, и воды (для инъекций), где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В предпочтительном варианте данное изобретение включает фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, где указанная композиция состоит в основном из, или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого апротонного сорастворителя, рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и, предпочтительно, от 4,0 до 6,0.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев и состоит в основном из или состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого апротонного сорастворителя, рН модификатора, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5 и, предпочтительно, от 4,0 до 6,0.
В другом варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, и состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, и воды (для инъекций), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
Предпочтительно, рН модификатор добавляют для получения целевого значения рН от 4,0 до 7,5, предпочтительно, от 4,0 до 6,0 и, более предпочтительно, от 4,8 до 5,4.
В другом предпочтительном варианте, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев и состоит в основном из или состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого апротонного сорастворителя, рН модификатора, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и, предпочтительно, от 4,0 до 6,0, и рН модификатор
- 4 034224 отличается от водорастворимого сорастворителя. В предпочтительном варианте данного изобретения рН модификатор присутствует, и его выбирают из уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты, хлористоводородной кислоты, стеариновой кислоты и памовой кислоты, и, предпочтительно, является уксусной кислотой.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит какой-либо неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер или их смесь. Это означает, что содержание какого-либо неводорастворимого, биосовместимого и/или биоразлагаемого (со)полимера в композиции менее 0,1 мас.% (мас./мас.).
Классическим и хорошо известным способом получения фармацевтической композиции с замедленным высвобождением активного фармацевтического ингредиента после введения является применение биосовместимых (со)полимеров, таких как полилактиды (ПЛА), полигликолиды (ПЛГ), полилактилсо-гликолиды (ПЛГА), полиалкилцианоакрилаты, поли-ε-капролактоны и любые (со)полимерные агенты, полученные сочетанием или модификацией этих биорастворимых (со)полимеров. Такие (со)полимеры, которые не являются водорастворимыми, образуют биоразлагаемую матрицу микрочастиц или твердые имплантаты, которые прогрессирующе разрушаются при введении в тело.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого сорастворителя, необязательного рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и, более предпочтительно, состоит в основном из или состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого апротонного сорастворителя, необязательного рН модификатора, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5 и, предпочтительно, от 4,0 до 6,0.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5 и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя, и более предпочтительно, состоит в основном из или состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого апротонного сорастворителя, рН модификатора, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5 и, предпочтительно, от 4,0 до 6,0 и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и более предпочтительно состоит в основном из или состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого апротонного сорастворителя, рН модификатора, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5 и, предпочтительно, от 4,0 до 6,0.
- 5 034224
Композиция в соответствии с данным изобретением также может содержать другие добавки, обычно применяемые в таких фармацевтических композициях, такие как, например, стабилизаторы, антиоксиданты или поверхностно-активные вещества.
Стабилизаторы или поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из жирных кислот и их солей, простых полиоксиэфиров, полоксамеров, многоатомных спиртов, таких как трегалоза, манит, сахароза и декстроза, полисорбатов, полиоксиэтиленовых эфиров жирной кислоты и их смесей.
Антиоксиданты могут быть выбраны из аминокислот, таких как метионин, гистидин, триптофан; полиаминокислот, таких как глутатион; хелатирующих агентов, таких эдетат динатрия (ЭДТК) и лимонная кислота; метабисульфита натрия; бутилгидрокситолуола (БГТ); бутилгидроксианизола; аскорбиновой кислоты; и их смесей. Предпочтительно, антиоксидант выбирают из аминокислот, полиаминокислот и их смесей и, более предпочтительно, из метионина, гистидина, триптофана и глутатиона.
Если он присутствует, массовое количество (мас./мас.) этих добавок меньше 5,0% от фармацевтической композиции, и предпочтительно, меньше 1,0%.
В предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит добавки, выбранные из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей в количестве менее 5,0% (мас./мас.) от фармацевтической композиции и, предпочтительно, менее 1,0%.
В предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит антиоксидант в количестве менее 5,0% (мас./мас.) от фармацевтической композиции и, предпочтительно, менее 1,0%.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит антиоксидант, выбранный из аминокислот, полиаминокислот и их смесей, в количестве менее 5,0% (мас./мас.) от фармацевтической композиции и, предпочтительно, менее 1,0%.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением содержит антиоксидант, выбранный из метионина, гистидина, триптофана и глутатиона, и их смесей в количестве менее 5,0% (мас./мас.) от фармацевтической композиции и, предпочтительно, менее 1,0%.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, и состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого апротонного сорастворителя, рН модификатора, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, и состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого апротонного сорастворителя, рН модификатора, от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев и состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, и состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и
- 6 034224 воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0, и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев и состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, выбранного из NMP, низкомолекулярного ПЭГ, гликофурола и их смесей, рН модификатора, выбранного из уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты, хлористоводородной кислоты, стеариновой кислоты и памовой кислоты, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, и состоит из от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, выбранного из NMP, низкомолекулярного ПЭГ, гликофурола и их смесей, рН модификатора, выбранного из уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты, хлористоводородной кислоты, стеариновой кислоты и памовой кислоты, от 0 до 1% антиоксиданта, выбранного из метионина, гистидина, триптофана, глутатиона, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, эдетата динатрия, метабисульфита натрия, бутилгилрокситолуола, бутилгилроксианизола и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, уксусной кислоты в качестве рН модификатора, гликофурола в качестве водорастворимого сорастворителя, и воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из ланреотида в качестве активного ингредиента, уксусной кислоты в качестве рН модификатора, гликофурола в качестве водорастворимого сорастворителя, и воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0 и ланреотид имеет форму ацетата, и более предпочтительно, состоит в основном из, или состоит из от 40 до 50% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 22% (мас./мас.) гликофурола, и достаточного количества до 100% воды для инъекций.
В конкретном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из от 42 до 48% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 22% (мас./мас.) гликофурола, от 5 до 7% (мас./мас.) уксусной кислоты, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4 и ланреотид имеет форму ацетата.
В конкретном варианте, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из, или состоит из от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола, уксусную кислоту, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4, ланреотид имеет форму ацетата и гликофурол имеет
- 7 034224 формулу (1), такую как определена выше, или их смесь.
В другом конкретном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из от 42 до 4 6% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 2 0% (мас./мас.) гликофурола, уксусную кислоту, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4, ланреотид имеет форму ацетата и гликофурол имеет формулу (1), такую как определена выше, где n является целым числом от 1 до 2 или их смеси.
В случае, когда ланреотид имеет форму ацетата и уксусную кислоту применяют в качестве рН модификатора, может быть измерено содержание ацетата в композиции, поступающее из ланреотида в форме соли и из уксусной кислоты.
Если ланреотид имеет форму ацетата, уксусная кислота в качестве рН модификатора может быть добавлена таким образом, что концентрация содержания ацетата в композиции варьируется от 2 до 10 мас.% и, предпочтительно, от 6 до 10 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер, и состоит в основном из, или состоит из ланреотида в форме ацетата, уксусной кислоты в качестве рН модификатора, гликофурола в качестве водорастворимого сорастворителя, и воды для инъекций, где содержание ацетата в композиции составляет от 2 до 10 мас.% и, предпочтительно, от 6 до 10 мас.% и, более предпочтительно от 42 до 48% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 22% (мас./мас.) гликофурола, уксусной кислоты, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции составляет от 4,8 до 5,4, и содержание ацетата в композиции варьируется от 6 до 10 мас.%.
В другом варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и состоит в основном из или состоит из ланреотида в форме ацетата, уксусной кислоты в качестве рН модификатора, гликофурола в качестве водорастворимого сорастворителя, и воды для инъекций, где содержание ацетата в композиции варьируется от 2 до 10 мас.% и, предпочтительно, от 6 до 10 мас.%, и гликофурол имеет формулу (1) или их смесь и, более предпочтительно, состоит в основном из или состоит из от 42 до 48% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 22% (мас./мас.) гликофурола, уксусной кислоты, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции составляет от 4,8 до 5,4, содержание ацетата в композиции варьируется от 6 до 10 мас.% и гликофурол имеет формулу (1) или их смесь, где n является целым числом от 1 до 2.
В другом конкретном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением не содержит неводорастворимый, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер и содержит ланреотид в форме ацетата, уксусную кислоту в качестве рН модификатора, гликофурол в качестве водорастворимого сорастворителя, добавку, выбранную из стабилизаторов, антиоксидантов и поверхностно-активных веществ, и воду для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и ланреотид имеет форму ацетата.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, включающая от 35 до 55% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, рН модификатор, и воду (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, более предпочтительно, от 4,0 до 6,0.
- 8 034224
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, включающая от 42 до 46% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 16 до 20% гликофурола формулы (1), такой как определена выше, или его смеси, уксусную кислоту в качестве рН модификатора, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воду (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, включающая от 42 до 46% лантреотида в качестве активного ингредиента, в форме ацетата, от 16 до 20% гликофурола формулы (1), такой как указана выше, где n является целым числом от 1 до 2 или его смеси, уксусную кислоту в качестве рН модификатора, от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воду (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4.
В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, включающая от 42 до 46% лантреотида в качестве активного ингредиента, в форме ацетата, от 16 до 20% гликофурола формулы (1), такой как указана выше, где n является целым числом от 1 до 2, или его смеси, уксусную кислоту в качестве рН модификатора, от 0 до 1% антиоксиданта, выбранного из метионина, гистидина, триптофана, глутатиона, аскорбиновой кислоты, эдетата динатрия, лимонной кислоты, метабисульфита натрия, бутилгидрокситолуола (БГТ), бутилгидроксианизола и их смесей, и воду (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением является полутвердой композицией. Полутвердая композиция может впрыскиваться с применением стандартного устройства для инъекций, такого как шприц, соединенный с иглой. Вязкость и другие характеристики физического состояния может быть оценена как способность проходить через иглу при введении препарата при оценке стадии введения. Способность проходить через иглу при введении препарата может быть определена при проведении смоделированного испытания на пригодность для инъекционного введения и согласно различным физическим методам. Способность проходить через иглу при введении препарата может быть записана как эффективность инъекции или сила ввода шприцем (СВШ).
СВШ может быть определена с применением динамометра (L1000R, Lloyd Instruments Ltd.), оборудованного калиброванной кюветой (NLC 100N, Lloyd Instruments Ltd.). Фармацевтическую композицию, кондиционированную в шприце диаметром 4,5 мм, соединенном с иглой длиной 20 мм и ВД 1,2 мм, тестируют способность проходить через иглу при введении препарата во время смоделированного опорожнения со скоростью 100-200 мм/мин, записывая силу, применяемую инструментом к плунжеру и его перемещение. Смоделированную инъекцию делают вертикально в воздух. Максимальную силу инъекции (в H) получают из данных, собранных во время опорожнения.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением демонстрирует способность проходить через иглу при введении препарата, определенную СВШ, от 5 до 50 H при тестировании описанным выше способом при дозе вплоть до 500 мг ланреотида. Предпочтительно, СВШ фармацевтической композиции варьируется от 10 до 35 Н.
Фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением вводят парентеральным путем. В предпочтительном варианте композицию в соответствии с данным изобретением вводят подкожной, внутримышечной или глубокой подкожной инъекцией.
Для подкожного метода и глубокого подкожного в частности который является предпочтительным, один объем инъекции предпочтительно составляет не более 2, или 1,9, или 1,8, или 1,7, или 1,6, или 1,5, или 1,4, или 1,3, или 1,2, или 1,1, или 1 мл. Для загрузки вплоть до 500 мг ланреотида в такой объем должны быть определены специфические композиции, так как свойства контролируемого выделения должны быть объединены с высокой концентрацией активного ингредиента и приемлемой способностью проходить через иглу при введении препарата. Такая ситуация является сложной задачей, так как значительная доля определенных наполнителей обычно требуется для получения свойств замедленного выделения, и это количество занимает объем для добавления активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением позволяет замедленно выделять ланреотид человеку в течение по меньшей мере 2 месяцев. Такое высвобождение получают без ка- 9 034224 кой-либо (со)полимерной матрицы в композиции, в частности без каких-либо неводорастворимых, биосовместимых и/или биоразлагаемых (со)полимерных агентов, обычно применяемых в композициях с замедленным выделением, таких как полилактиды (ПЛА), полигликолиды (ПЛГ), полилактид-согликолиды (ПЛГА), полиалкилцианоакрилаты, поли-ε-капролактоны и любые (со)полимерные агенты, полученные сочетанием или модификацией этих биосовместимых (со)полимеров.
В предпочтительном варианте замедленное высвобождение ланреотида происходит в течение по меньшей мере от 2 до 6 месяцев у человека.
В предпочтительном варианте замедленное высвобождение ланреотида происходит в течение по меньшей мере 2 месяцев у человека.
В предпочтительном варианте замедленное высвобождение ланреотида происходит в течение по меньшей мере 3 месяцев у человека.
Композиция в соответствии с данным изобретением обеспечивает замедленное высвобождение в течение меньшей мере 63, 70, 77, 84 или 90 и, предпочтительно, 91 дня.
В предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением обеспечивает замедленное высвобождение в течение по меньшей мере 63 дней. В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением обеспечивает замедленное высвобождение в течение по меньшей мере 70 дней. В другом предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением обеспечивает замедленное высвобождение в течение по меньшей мере 77 дней. В более предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением обеспечивает замедленное высвобождение в течение по меньшей мере 84 дней. В другом более предпочтительном варианте композиция в соответствии с данным изобретением обеспечивает замедленное высвобождение в течение по меньшей мере 91 дня.
Ланреотид является продаваемым на рынке аналогом соматостатина. Он показан при лечении акромегалии из-за гипофизарных и не гипофизарных опухолей, приводящих к повышению секреции гормона роста, управлении симптомами, вызванными нейроэндокринными опухолями (НЭО), в частности карциноидных опухолей и ВИПом, и при лечении тиротрофической аденомы.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может применяться при лечении акромегалии из-за гипофизарных и не гипофизарных опухолей, приводящих к повышению секреции гормона роста, управлении симптомами, вызванными нейроэндокринными опухолями (НЭО), в частности карциноидных опухолей и ВИПом, и при лечении тиротрофической аденомы. В предпочтительном варианте фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением применяют при лечении акромегалии или НЭО. НЭО, например, может быть выбрана из функционирующих и не функционирующих гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей.
Поэтому данное изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего акромегалией, введением терапевтически активного количества фармацевтической композиции, описанной в любом из представленных выше вариантов.
В одном варианте фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением вводят или впрыскивают, или получают для введения или впрыскивания пациенту, нуждающемуся в таковом, не чаще чем каждые 8 недель или, предпочтительно, каждые 9, или 10, или 11, или 12, или 13, или 14, или 15, или 16 недель. Предпочтительно, ее вводят или впрыскивают каждые 13 недель.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением вводят или готовят для введения в виде однократной инъекции.
Предпочтительно, способ включает введение фармацевтической композиции по меньшей мере один раз каждые 9, или 10, или 12, или 13, или 14, или 15, или 16 недель. Более предпочтительно, способ включает введение фармацевтической композиции по меньшей мере один раз каждые 13 недель.
В другом варианте фармацевтическую композицию вводят одной инъекцией. Предпочтительно, ее вводят внутримышечно, подкожно или глубоко подкожно.
В еще одном варианте фармацевтическую композицию вводят в дозе 60, 90, 120, или 240, или 360 мг активного фармацевтического ингредиента, т.е. ланреотида. Предпочтительно, фармацевтическую композицию вводят в дозе 120, 240 или 360 мг ланреотида.
Изобретение также относится к способу лечения или профилактики пациента, имеющего нейроэндокринную опухоль (НЭО), введением терапевтически активного количества фармацевтической композиции, описанной в любом из представленных выше вариантов. Предпочтительно, лечат или предотвращают симптомы, вызванные нейроэндокринными опухолями (НЭО). В одном варианте эти симптомы выбирают из гиперемии, диареи и аномальных судорог.
Изобретение также относится к способу лечения или профилактики пациента, страдающего тиротрофической аденомой, введением терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в любом из указанных выше вариантов.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции по любому из описанных выше вариантов для применения в медицине. В одном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для применения для лечения или профилактики акромегалии. В другом варианте фармацевтическая композиция предназначена для лечения или профилактики нейроэн- 10 034224 докринной опухоли (НЭО). НЭО, например, может быть выбрана из функционирующих или не функционирующих гастроэнтероинтестинальных нейроэндокринных опухолей.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция предназначена для применения для лечения или управления симптомами НЭО, такими как симптом, выбранный из гиперемии, диареи и боли в животе. В другом варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением предназначена для лечения или профилактики тиротрофической аденомы. В предпочтительном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, такой как определена выше, для применения в лечении акромегалии из-за гипофизарных и не гипофизарных опухолей, приводящих к повышению секреции гормона роста, где указанная композиция состоит из от 35 до 55% лантреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
В предпочтительном варианте данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, такой как определена выше, для применения для управления симптомами, вызванными нейроэндокринными опухолями (НЭО), где указанная композиция состоит из от 35 до 55% лантреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
В предпочтительном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, такой как определена выше, для применения в лечении акромегалии из-за гипофизарных и не гипофизарных опухолей, приводящих к повышению секреции гормона роста, где указанная композиция состоит из от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола формулы (1), такой как определена выше, уксусной кислоты, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В предпочтительном варианте данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, такой как определена выше, для применения для управления симптомами, вызванными нейроэндокринными опухолями (НЭО), где указанная композиция состоит из от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола формулы (1), такой как определена выше, уксусной кислоты, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В предпочтительном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, такой как определена выше, для применения в лечении акромегалии из-за гипофизарных и не гипофизарных опухолей, приводящих к повышению секреции гормона роста, где указанная композиция состоит из от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола формулы (1), такой как определена выше, и n является целым числом от 1 до 2, уксусной кислоты, от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4, и ланреотид имеет форму ацетата.
В предпочтительном варианте данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, такой как определена выше, для применения для управления симптомами, вызванными нейроэндокринными опухолями (НЭО), где указанная композиция состоит из от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида,
- 11 034224 от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола формулы (1), такой как определена выше, и n является целым числом от 1 до 2, уксусной кислоты, от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4, и ланреотид имеет форму ацетата.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением дает после первой недели применения выделения фармакокинетический профиль с очень постоянной и воспроизводимой скоростью абсорбции и определенный отрицательный наклон, который дает подходящие сценарии при повторяющихся введениях, применяемых при хроническом и долговременном лечении. Этот определенный шаблон фармакокинетических профилей в течение нескольких недель (фиг. 1), где уровни ланреотида в плазме уверенно снижаются, может применяться для покрытия различной длительности лечения для пациентов с различными терапевтическими окнами. Такое модулирование длительности может быть получено с помощью одной фармацевтической композиции в определенной и уникальной дозе (фиг. 2).
Определенный фармакокинетический профиль обычно получают от 2 недель до 6 месяцев и, более предпочтительно, от 1 до 4 месяцев. Это позволяет определить новое персонализированное лечение для пациентов и показаний, таких как акромегалия и НЭО.
Более того, данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для парентерального применения как описано выше.
Предпочтительно, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, такой как описана выше, где указанный способ включает следующие стадии:
получение смеси сорастворителя, включающей рН модификатор и другие добавки при необхо димости, введение активного ингредиента в подходящий контейнер, гидрирование активного ингредиента и гомогенизация композиции с помощью смешивания при температуре от 5 до 70°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Предпочтительно, данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для парентерального введения, такой как описано выше, где указанный способ включает следующие стадии:
получение смеси сорастворителя, включающей рН модификатор и другие добавки, при необходимости, и введение смеси в шприц или шприцеподобный контейнер, введение активного ингредиента во второй шприц или шприцеподобный контейнер, соединение 2 шприцев или шприцеподобных контейнеров двухсторонним коннектором, гидрирование активного ингредиента и гомогенизация композиции перемешиванием между 2 контейнерами и через коннектор при температуре от 5 до 70°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Предпочтительно, данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для парентерального введения, такой как описано выше, где указанный способ включает следующие стадии:
получение смеси сорастворителя, включающей рН модификатор и другие добавки, при необходимости, и введение смеси в шприц или шприцеподобный контейнер, введение активного ингредиента во второй шприц или шприцеподобный контейнер, соединение 2 шприцев или шприцеподобных контейнеров трехсторонним коннектором, оборудованным двухсторонним клапаном, удаление воздуха из системы подходящим способом, например с помощью вакуума в свободном порте коннектора, гидрирование активного ингредиента и гомогенизация композиции перемешиванием между 2 контейнерами и через коннектор при температуре от 5 до 70°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Кроме того, весь процесс получения может контролироваться с применением критических параметров процесса, таких как температура, давление, количество циклов и соотношение диаметров шприца к клапану, с применением оборудования, известного специалисту в данной области техники.
Альтернативно, получение фармацевтической композиции, такой как описана выше, может проводиться для немедленного применения, т.е. перед введением.
В предпочтительном варианте получение фармацевтический композиций, таких как описаны выше, проводят для немедленного применения, т.е. перед введением смешиванием между предварительно заполненным шприцем, содержащим подходящую дозу активного ингредиента, и шприцем, содержащим смесь сорастворителя, необязательный рН модификатор и другие добавки, при необходимости (применяемые в качестве носителя для восстановления).
В другом варианте данного изобретения активный ингредиент может быть предварительно обработан, например, сушкой вымораживанием, сушкой, измельчением, гранулированием, прессованием, просеиванием, перед получением фармацевтической композиции.
Любая методика стерилизации, такая как гамма-облучение, облучение электронным пучком, паром
- 12 034224 или стерильной фильтрацией, для части процесса может применяться для получения стерильной фармацевтической композиции.
В другом варианте изобретения получение фармацевтической композиции проводят в асептических условиях.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может быть доступна в виде предварительно заполненной и готовой к использованию форме. Она также может быть в виде готовой к восстановлению форме, где высушенный вымораживанием продукт, содержащий активный ингредиент, может быть непосредственного перед применением восстановлен смесью сорастворителей, необязательного рН модификатора и других добавок, при необходимости, в качестве растворителя для восстановления.
В другом варианте фармацевтическая композиция может быть упакована в предварительно заполненный шприц.
В предпочтительном варианте изобретение также относится е предварительно заполненному шприцу, где указанный шприц содержит фармацевтическую композицию, такую как определена выше, для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев и состоящую из от 35 до 55% лантреотида в качестве активного ингредиента, от 10 до 25% водорастворимого сорастворителя, рН модификатора, от 0 до 5% добавок или их смеси, выбранных из стабилизаторов, антиоксидантов и поверхностноактивных веществ, и воды (достаточное количество до 100%), где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5 и рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
В другом предпочтительном варианте, данное изобретение также относится к предварительно заполненному шприцу, где указанный шприц содержит фармацевтическую композицию, такую как определена выше, для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, и состоящую из от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола формулы (1), такого как определен выше, уксусной кислоты, от 0 до 5% добавок, выбранных из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 6,0.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение также относится к предварительно заполненному шприцу, где указанный шприц содержит фармацевтическую композицию, такую как определена выше, для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев и состоящей из от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола формулы (1), такого как определен выше, и n является целым числом от 1 до 2, уксусной кислоты, от 0 до 1% добавок, выбранных из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и достаточного количества до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4, и ланреотид имеет форму ацетата.
В предпочтительном варианте высушенный вымораживанием продукт и растворитель для восстановления упакованы в шприцы, которые могут быть соединены и применяются в качестве смешивающего устройства для облегчения процесса восстановления и конечного введения восстановленной композиции.
Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, вклющающая, состоящая практически из или состоящая из в качестве активного ингредиента, водорастворимого пептида или любой его фармацевтически приемлемой соли, гликофурола в качестве сорастворителя, необязательного рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 8.
Подходящие пептиды, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением, включают гормон роста (ГР), пептид, высвобождающий гормон роста (ПВГР), фактор, высвобождающий гормон роста (ФВГР), фактор роста эпидермиса, интерферон, инсулин, соматостатин, бомбезин, кальцитонин, пептид, кодируемый геном кальцитонина (ПКГК), амилин, гормон околощитовидной железы (ПТГ), паратиреоидный гормон-родственный пептид (ПТГрп), гастрин, высвобождающий гастрин пептид (ВГП), стимулирующий меланоцит гормон (СМГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), лютеинизи- 13 034224 рующий гормон (ЛГ), гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ГВЛГ), цитокиназы, сорбин, холецистокинин (ХЦК), глюкагон, глюкагоноподобный пептид (ГЛП), гастрин, энкефалин, нейромедин, эндотелии, вещество Р, нейропептид Y (NPY), пептид YY (PYY), вазоактивный кишечный пептид (ВКП), гипофизарный активирующий аденилатциклазу полипептид (ГААП), брадикинин, гормон, высвобождающий тиреотропин (ГВТ), тропин бета-клеток (фрагмент АКТГ) или биологически активные аналоги любого из вышеперечисленных.
Термины биологически активный аналог и аналог применяют взаимозаменяемо для описания природных, рекомбинантных и синтетических пептидов или производных или фрагментов таких пептидов, которые демонстрируют такое же агонистическое или антагонистическое действие на немодифицированные или природные пептиды, включая, например, такие, в которых один или более природных остатков аминокислот были исключены, замещены или модифицированы, или N- или С-концевые группы были структурно модифицированы. Агонистическое или антагонистическое действие пептида на его лиганд или рецептор может быть измерено, например, в in vitro или in vivo исследованиях, таких как клеточные анализы или экспериментальные животные модели, адаптированные к конкретному пептиду. Такие анализы хорошо известны специалистам в данной области техники.
Предпочтительные соли водорастворимого пептида в соответствии с данным изобретением включают соли гормона роста (ГР), пептида, высвобождающего гормон роста (ПВГР), фактора, высвобождающего гормон роста (ФВГР), инсулина, соматостатина, гормона околощитовидной железы (ПТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (ГВЛГ) или гонадолиберина (GnRH), глюкагоноподобного пептида (ГЛП) или биологически активных аналогов любого из вышеперечисленных. В более предпочтительном варианте соли водорастворимого пептида в соответствии с данным изобретением включают соли гормона роста (ГР), соматостатина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (ГВЛГ), глюкагоноподобного пептида (ГЛП) или биологически активных аналогов любого из вышеперечисленных.
В другом предпочтительном варианте активным ингредиентом является аналог соматостатина, выбранный из ланреотида, октреотида, пазиреотида или любой их фармацевтически приемлемой соли.
В другом предпочтительном варианте активным ингредиентом является LH-RH аналог, выбранный из аворелина, бусерелина, деслорелина, гонадорелина, гозерелина, гистрелина, лейпрорелина, лутрелина, нафарелина, пефорелина, трипторелина, абареликса, цетрореликса, дегареликса, детиреликса, ганиреликса, итуреликса, озареликса, празареликса, рамореликса, тевереликса или любой фармацевтически приемлемой соли, и более предпочтительно, из бузерелина, гозерелина, лейпрорелина, нафарелина, трипторелина или любой его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли, которые могут применяться для пептидов в соответствии с данным изобретением, включают, предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли органических кислот, таких как уксусная, фенилуксусная, молочная, яблочная, аскорбиновая, памовая, янтарная, бензойная, метансульфоновая или толуолсульфоновая кислоты, или фармацевтически приемлемые соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная или фосфорная кислоты.
В соответствии с данным изобретением указанные фармацевтические композиции предпочтительно применяют в качестве лекарственного средства или применяют в способе лечения заболевания у пациента, нуждающегося в таковом лечении.
Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, включающая, состоящая практически из или состоящая из в качестве активного ингредиента водорастворимого пептида, выбранного из ланреотида, октреотида, пазиреотида, бузерелина, госерелина, лейпрорелина, нафарелина и трипторелина или любой его фармацевтически приемлемой соли, гликофурола в качестве сорастворителя, необязательного рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 8, и, предпочтительно, включающая, состоящая практически из или состоящая из в качестве активного ингредиента водорастворимого пептида, выбранного из ланреотида, октреотида, пазиреотида, бузерелина, госерелина, лейпрорелина, нафарелина и трипторелина, или любой его фармацевтически приемлемой соли, гликофурола в качестве сорастворителя, рН модификатора, и воды.
Предпочтительно, пептид или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в концентрации от 20 до 60, предпочтительно от 35 до 55 мас.% и, более предпочтительно, от 40 до 50 мас.% по отношению к общей массе композиции.
- 14 034224
В предпочтительном варианте гликофурол присутствует в концентрации от 10 до 35 мас.% и более предпочтительно от 10 до 25 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В соответствии с данным изобретением такие фармацевтические композиции, предпочтительно, применяют в качестве лекарственного средства или в способе лечения заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении.
Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение по меньшей мере 2 месяцев, включающая, состоящая практически из или состоящая из в качестве активного ингредиента водорастворимого пептида, выбранного из ланреотида, октреотида, пазиреотида, бузерелина, госерелина, лейпрорелина, нафарелина и трипторелина или любой его фармацевтически приемлемой соли, присутствующего в концентрации от 20 до 60 мас.%, по отношению к общей массе композиции, гликофурола в качестве сорастворителя, присутствующего в концентрации от 10 до 35 мас.% по отношению к общей массе композиции, рН модификатора, и воды, где рН композиции варьируется от 4,0 до 8.
В соответствии с данным изобретением такие фармацевтические композиции предпочтительно применяют в качестве лекарственного средства или применяют в способе лечения заболевания у пациента, нуждающегося в таковом лечении.
Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в данном описании, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в области, связанной с данным изобретением.
Представленные ниже примеры иллюстрируют описанные выше методики и не должны считаться ограничивающими объем данного изобретения.
Экспериментальная часть.
1. Способ получения.
Пример 1а.
Различные партии получают с применением ацетата ланреотида в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Требуемое количество ацетата ланреотида гидрируют и гомогенизируют с соответствующей смесью воды для инъекций (ВДИ)/НМР/уксусной кислоты в подходящем контейнере.
Содержание ацетата и воды в композиции корректируют с учетом наличия АФИ, который также содержит эти два компонента.
После получения гомогенной среды различные композиции делят на аликвоты в шприцах, подходящих для предварительно наполненных продуктов и, предпочтительно, совместимых с конечной стерилизацией с применением гамма-облучения.
Часть индивидуальных доз, полученных в конце стадии заполнения, стерилизуют гаммаоблучением (доза > 25 кГр).
Таким образом, получают несколько композиций в соответствии с данным изобретением. Информация, относящаяся к этим примерам, представлена в табл. 1.
Таблица 1
Партия Содержание % (масс./масс.)
Ланреотид Ацетат NMP вди
В1 46, 7 до 7,5 16, 9 до 100
В2 47,1 до 7,5 16, 9 до 100
ВЗ 41, 8 до 6,5 17,0 до 100
В4 38,1 до 6,1 17,4 до 100
В5 44, 6 до 6,2 16, 4 до 100
В6 50, 8 до 6,3 15, 6 до 100
В7 39, 8 до 5,0 17,4 до 100
В8 47,2 до 6,3 21,8 до 100
В9 49, 6 до 7,7 15, 6 до 100
В10 47, 6 до 7,7 21,8 до 100
В11 38,9 до 6, 2 12,5 до 100
В12 47,8 до 7,4 14,9 до 100
В13 46, 9 до 7,4 18,9 до 100
В14 43, 6 до 6,8 17,0 до 100
В15 39, 6 до 6, 2 15, 0 до 100
В16 39, 8 до 6, 2 19, 1 до 100
- 15 034224
Пример 1b.
Фармацевтические композиции с получением системы двойных шприцев получают следующим образом:
1,966 г смеси E,nn:NMP [60:40] об./об. вводят в 5 мл пластиковый шприц.
3,033 г ацетата ланреотида вводят в 20 мл пластиковый шприц, оборудованный двухсторонним коннектором. Шприц, содержащий жидкую смесь, соединяют со свободным портом коннектора для начала гидрирования активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят с помощью нажимновытяжного процесса перемешивания между 2 шприцами и через коннектор. После гидрирования активного ингредиента продукт хранят в 5 мл шприце и 20 мл шприц заменяют новым пустым 5 мл шприцем для конечной стадии процесса смешивания.
После гомогенизации композицию собирают в один из двух 5 мл шприцев и затем заполняют в 1 мл пластиковые шприцы, оборудованные иглой с внутренним диаметром (ВД) 1,2 мм и длиной 20 мм, с получением дозы ланреотида 240 мг. Иглу затем закрывают колпачком иглы.
Отдельные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1с.
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом:
32,73 г ВДИ смешивают с 22,86 г NMP и 4,32 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке. 30,55 г смеси переносят в 250 мл шприц из нержавеющей стали.
38,06 г ацетата ланреотида вводят в 250 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, в количестве, ниже или равном 0,600 мбар, в течение 30 мин с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 250 мл шприцев и затем заполняют в 1,0 мл пластиковые шприцы, имеющие иглу с внутренним диаметром (ВД) 1,2 мм и длиной (Д) 20 мм с получением дозы ланреотида 360 мг. Шприцы затем закрывают колпачком для иглы.
Получают 57 индивидуальных доз по 360 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1d.
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом:
78,82 г ВДИ смешивают с 51,12 г NMP и 8,88 г уксусной кислоты в стеклянном химическом стакане. 94,27 г смеси переносят 7 50 мл шприцы из нержавеющей стали.
110,14 г ацетата ланреотида вводят в 750 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, в количестве, ниже или равном 0,600 мбар в течение 35 мин с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 750 мл шприцев и затем заполняют в 1,0 мл пластиковые шприцы, имеющие иглу с люэровским наконечником с внутренним диаметром (ВД) 1,2 мм и длиной (Д) 20 мм с получением дозы ланреотида 360 мг. Шприцы затем закрывают колпачком для иглы.
Получают 197 индивидуальных доз по 360 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1е.
Фармацевтическую композицию с применением предварительного смешивания и системы двойных шприцев получают следующим образом:
8,445 г смеси ВДИ/NMP [10:90] об./об. взвешивают в стеклянном химическом стакане и 29,50 г ацетата ланреотида взвешивают в другом стеклянном химическом стакане. 20 г ацетата ланреотида добавляют в растворитель при осторожном перемешивании шпателем. Затем 12,15 г смеси ВД^М^ [95:5] об./об. взвешивают в стеклянном химическом стакане и около 5 г ацетата ланреотида добавляют в предыдущий продукт и перемешивают шпателем. Затем остаток ацетата ланреотида (вплоть до 29,50 г) добавля- 16 034224 ют при осторожном перемешивании шпателем и остаток смеси ВДИ:ИМР [95:5] об./об. (вплоть до 12,15 г) добавляют и перемешивают шпателем. В среднем 1% применяют для взвешивания растворителей.
Этот гидрированный продукт переносят в 50 мл шприц из нержавеющей стали. Этот шприц соединяют с другим 50 мл шприцем из нержавеющей стали с помощью коннектора. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через коннектор.
После гомогенизации композицию собирают в один из двух 50 мл шприцев и затем разделяют на аликвоты в 1 мл пластиковые шприцы, оборудованные иглой с ВД 1,2 и Д 20 мм. Иглу закрывают колпачком иглы. Получают индивидуальные дозы ланреотида 240 мг.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1f.
Фармацевтические композиции, подходящие для восстановления непосредственно перед применением, получают следующим образом:
10,38 г ацетата ланреотида вводят в 150 мл шприц из нержавеющей стали. 24,63 г уксусной кислоты 0,2N вводят в другой 150 мл шприц из нержавеющей стали.
Шприц, содержащий активный ингредиент, оборудуют 2-сторонним клапаном и применяют вакуум в течение 30 мин с помощью насоса. Как только будет достигнут вакуум ниже или равный 0,600 мБар, шприц, содержащий 0,2N уксусную кислоту, подсоединяют к свободному порту клапана. Затем клапан открывают для соединения обоих шприцев и начинают гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через коннектор.
После гомогенизации композицию собирают в один из двух шприцев и затем разделяют на аликвоты в 2,5 мл пластиковые шприцы, подходящие для сушки вымораживанием и оборудованные люэровским наконечником.
Получают индивидуальные дозы 500 мг ланреотида.
Не закрытые колпачками шприцы сушат вымораживанием с получением твердой лепешки ланреотида в порошковой форме.
После сушки вымораживанием индивидуальные дозы закупоривают люэровским стопором и герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Параллельно получают носитель для восстановления: 6,40 г ВДИ смешивают с 3,60 г NMP в мерной колбе. Раствор затем разделяют на аликвоты в 3,0 мл пластиковые шприцы, совместимые со шприцами, применяемыми для высушенного вымораживанием продукта, с точки зрения возможности присоединения шприца к шприцу.
Индивидуальные дозы конечной композиции получают следующим образом:
соединяют 2 шприца, гидрируют и гомогенизируют с помощью нажимного-вытяжного процесса смешивания между 2 шприцами, собирают композицию в 1 из 2 шприцев, разъединяют 2 шприца и устанавливают люэровскую иглу для введения.
Пример 1g.
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом:
103,35 г ВДИ смешивают с 83,70 г гликофурола и 12,95 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке.
26,38 г смеси переносят в 250 мл шприц из нержавеющей стали.
31,72 г ацетата ланреотида вводят в 250 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 190 мин до достижения уровня ниже или равного 0,500 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 250 мл шприцев и затем заполняют в 1,2 мл пластиковые шприцы с получением дозы ланреотида 240 мг. Шприцы затем закрывают колпачком для иглы.
Получают 68 индивидуальных доз по 240 мг ланреотида, имеющего рН 5,0.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 27 Н при скорости 110 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 240 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1h.
- 17 034224
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом:
127,02 г ВДИ смешивают с 61,88 г гликофурола и 11,09 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке.
36,79 г смеси переносят в 250 мл шприц из нержавеющей стали.
32,21 г ацетата ланреотида вводят в 250 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 120 мин до достижения уровня ниже или равного 0,500 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 250 мл шприцев и затем заполняют в 1,2 мл пластиковые шприцы с получением дозы ланреотида 240 мг. Шприцы затем закрывают колпачком для иглы.
Получают 75 индивидуальных доз по 240 мг ланреотида, имеющего рН 4,9.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 29 Н при скорости 110 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 240 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза >25 кГр).
Пример 1i.
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом:
10,61 г ВДИ смешивают с 7,64 г ПЭГ 600 и 1,75 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке. 15,52 г смеси переносят в 250 мл шприц из нержавеющей стали.
13,38 г ацетата ланреотида вводят в 250 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 30 мин до достижения уровня ниже или равного 0,600 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 250 мл шприцев и затем делят на аликвоты в 1,2 мл пластиковые шприцы. Шприцы затем закрывают резиновой пробкой.
Получают 19 индивидуальных доз по 240 мг ланреотида, имеющего рН 4,84.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 61,9 Н при скорости 175 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 240 мг ланреотида, и СВШ 24 Н при скорости 175 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 60 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1j.
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом:
11,51 г ВДИ смешивают с 6,88 г ПЭГ 600 и 1,61 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке. 17,79 г смеси переносят в 250 мл шприц из нержавеющей стали.
12,71 г ацетата ланреотида вводят в 250 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 30 мин до достижения уровня ниже или равного 0,600 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 250 мл шприцев и затем делят на аликвоты в 1,2 мл пластиковые шприцы. Шприцы затем закрывают резиновой пробкой.
Получают 19 индивидуальных доз по 240 мг ланреотида, имеющего рН 4,68.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 29,7 Н при скорости 175 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 240 мг ланреотида, и СВШ 15,6 Н при скорости 175 мм/мин при тестировании способом, оп- 18 034224 ределенным выше, с дозой 60 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1k.
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом:
18,19 г ВДИ смешивают с 9,27 г ПЭГ 600 и 2,54 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке. 20,42 г смеси переносят в 250 мл шприц из нержавеющей стали.
14,58 г ацетата ланреотида вводят в 250 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 30 мин до достижения уровня ниже или равного 0,600 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 250 мл шприцев и затем делят на аликвоты в 1,2 мл пластиковые шприцы. Шприцы затем закрывают резиновой пробкой.
Получают 24 индивидуальные дозы по 240 мг ланреотида, имеющего рН 4,65.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 34,7 Н при скорости 175 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 240 мг ланреотида, и СВШ 19,9 Н при скорости 175 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 60 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1l.
Фармацевтическую композицию с применением системы двойных шприцев получают следующим образом:
0,09 г метионина растворяют в 9,74 г ВДИ в стеклянной бутылке. 8,44 г гликофурола и 1,73 г уксусной кислоты добавляют в раствор. 4,28 г смеси переносят в 20 мл шприц из нержавеющей стали.
5,22 г ацетата ланреотида вводят в 20 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 30 мин до достижения уровня ниже или равного 0,500 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 20 мл шприцев и затем заполняют в 1,2 мл пластиковые шприцы с получением 240 мг дозы ланреотида. Шприцы затем закрывают колпачком для иглы.
Получают 13 индивидуальных доз по 240 мг ланреотида, имеющего рН 5,11.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 24 Н при скорости 110 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 240 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза > 25 кГр).
Пример 1m.
Две партии фармацевтической композиции (В17 и В18) с применением системы двойных шприцев и вакуума получают следующим образом.
Партия В17.
Получают первую субпартию.
122,83 г ВДИ смешивают с 87,19 г гликофурола и 16,53 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке.
113,19 г смеси переносят в 750 мл шприц из нержавеющей стали.
122,20 г ацетата ланреотида вводят в 750 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 120 мин до достижения уровня ниже или равного 0,500 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
- 19 034224
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 750 мл шприцев.
Получают вторую субпартию.
122,80 г ВДИ смешивают с 87,01 г гликофурола и 16,53 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке.
113,19 г смеси переносят в 750 мл шприц из нержавеющей стали.
122,40 г ацетата ланреотида вводят в 750 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 120 мин до достижения уровня ниже или равного 0,500 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 750 мл шприцев.
Обе субпартии смешивают и гомогенизируют нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами через клапан и затем заполняют в 1,2 мл пластиковые шприцы с получением дозы ланреотида 450 мг. Шприцы затем закрывают колпачком для иглы.
Получают 279 индивидуальных доз по 450 мг ланреотида, имеющего рН 4,9.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 20 Н при скорости 110 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 450 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза >25 кГр).
Партия В18.
121,73 г ВДИ смешивают с 86,40 г гликофурола и 16,41 г уксусной кислоты в стеклянной бутылке. 112,32 г смеси переносят в 750 мл шприц из нержавеющей стали.
121,30 г ацетата ланреотида вводят в 750 мл шприц из нержавеющей стали. С помощью пластикового плунжера и шпателя активный ингредиент, введенный в шприц, осторожно прессуют.
Оба шприца оборудуют 3-сторонним клапаном. Вакуум применяют к шприцу, содержащему активный ингредиент, с применением насоса, подсоединенного через 3-сторонний клапан.
Вакуум применяют в течение 120 мин до достижения уровня ниже или равного 0,500 мбар. Затем клапан коммутируется для соединения обоих шприцев и начинается гидрирование активного ингредиента. Гомогенизацию композиции проводят нажимным-вытяжным процессом смешивания между 2 шприцами и через клапан.
После получения гомогенной смеси композицию собирают в один из двух 750 мл шприцев и затем заполняют в 1,2 мл пластиковые шприцы с получением дозы ланреотида 270 мг. Шприцы затем закрывают колпачком для иглы.
Получают 278 индивидуальных доз по 270 мг ланреотида, имеющего рН 4,9.
Эта композиция в соответствии с данным изобретением представляет максимальную силу впрыска, определенную по СВШ 16 Н при скорости 110 мм/мин при тестировании способом, определенным выше, с дозой 270 мг ланреотида.
Индивидуальные дозы, заполненные в шприцы, герметично закрывают в алюминиевые пакеты и подвергают гамма-облучению (доза >25 кГр).
2. Фармакокинетические (ФК) исследования.
Пример 2а.
Фармацевтическую композицию, определенную как В1 в примере 1а, вводят собаке в дозе 240 мг ланреотида.
Всего шесть самцов собак породы бигль с массой тела 16-23 кг используют в начале исследования. Им дают свободный доступ к стандартному сухому корму и питьевой воде. Обученный персонал подкожно вводит препарат животным между лопаток.
Образцы крови получают через головные вены до инъекции (время 0), через 15 и 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 10 ч, 1, 2, 3, 7, 10, 14, 21 и 28 дней и затем каждые 9-11 дней (включая, если возможно, 56 и 84 дней) до завершения эксперимента, когда уровни ланреотида перестанут определяться.
Образцы крови оставляют при комнатной температуре в течение минимум 30 мин и затем центрифугируют (1600 g в течение 20 мин при 4°C) в центрифуге.
Концентрацию ланреотида в сыворотке определяют с помощью утвержденного способа радиоиммуноанализа (РИА), который включает получение калиброванных стандартных кривых и включение образцов для контроля качества. Предел количественного анализа составляет 80 пг-мл-1.
Фармакокинетический анализ без компартментализации индивидуального профиля сывороточной концентрации в реальном времени проводят с помощью программного обеспечения WinNonlin v5,2 для получения, по меньшей мере, следующих параметров: пиковая сывороточная концентрация (Cmax), время до пика (Tmax), площадь под кривой время-концентрация от 0 до t (AUCt) и среднее время удержания от 0 до t (MRTt).
- 20 034224
Полученные средние ± СО (стандартное отклонение) фармакокинетические профили, полученные у собак, представлены на фиг. 3. Это ФК исследование демонстрирует свойства замедленного выделения (ЗВ) этой композиции.
Пример 2b.
Фармацевтическую композицию, содержащую 32,9% ланреотида и 40,2% пропиленгликоля [ацетат и ВДИ до 100%] вводят собаке в дозе 60 мг ланреотида.
Всего трех самцов собак породы бигль с массой тела 16-23 кг используют в начале исследования. Им дают свободный доступ к стандартному сухому корму и питьевой воде. Обученный персонал подкожно вводит препарат животным между лопаток.
Образцы крови получают через головные вены до инъекции (время 0), через 15 и 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 10 ч, 1, 2, 3, 7, 10, 14, 21 и 28 дней и затем каждые 9-11 дней (включая, если возможно, 56 и 84 дня) до завершения эксперимента, когда уровни ланреотида перестанут определяться.
Образцы крови оставляют при комнатной температуре в течение минимум 30 мин и затем центрифугируют (1600 g в течение 20 мин при 4°C) в центрифуге.
Концентрацию ланреотида в сыворотке определяют с помощью утвержденного способа РИА, который включает получение калиброванных стандартных кривых и включение образцов для контроля качества. Предел количественного анализа составляет 80 пг-мл-1.
Фармакокинетический анализ без компартментализации индивидуального профиля сывороточной концентрации в реальном времени проводят с помощью программного обеспечения WinNonlin v5,2 для получения, по меньшей мере, следующих параметров: пиковая сывороточная концентрация (Cmax), время до пика (Tmax), площадь под кривой время-концентрация от 0 до t (AUCt) и среднее время удержания от 0 до t (MRTt).
Полученные средние ± СО фармакокинетические профили, полученные у собак, представлены на фиг. 4. Это ФК исследование демонстрирует свойства замедленного выделения (ЗВ) этой композиции.
Пример 2с.
Фармацевтические композиции, идентифицированные в примерах 1g (G1) и 1h (G2), вводят собаке в дозе 240 мг ланреотида. Эти композиции представлены в табл. 2.
Таблица 2
Композиция Содержание % (масс./масс.)
Ланреотид Ацетат Гликофурол ВДИ
G1 47,50 до 7,50 19, 00 до 100,00
G2 40, 00 до 7,25 16, 50 до 100,00
Всего 12 собак породы бигль (шесть самок и шесть самцов) с массой тела 9-14 кг на одну композицию используют в начале исследования. Им дают свободный доступ к стандартному сухому корму и питьевой воде. Обученный персонал подкожно вводит препарат животным между лопаток.
Образцы крови получают у животных без анестезии прямой венопункцией через яремную вену до инъекции (время 0), через 15 и 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 12 ч, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 105, 119, 135, 150, 165 и 180 дней после введения.
Образцы крови оставляют при комнатной температуре в течение минимум 30 мин и затем центрифугируют (1600 g в течение 20 мин при 4°C) в центрифуге.
Концентрацию ланреотида в сыворотке определяют с помощью утвержденного способа РИА, который включает получение калиброванных стандартных кривых и включение образцов для контроля качества. Предел количественного анализа составляет 80 пг-мл-1.
Фармакокинетический анализ без компартментализации индивидуального профиля сывороточной концентрации в реальном времени проводят с помощью программного обеспечения WinNonlin v5,2 для получения, по меньшей мере, следующих параметров: пиковая сывороточная концентрация (Cmax), время до пика (Tmax), площадь под кривой время-концентрация от 0 до t (AUCt) и среднее время удержания от 0 до t (MRTt).
Полученные средние ± СО фармакокинетические профили, полученные у собак для каждой композиции, т.е. G1 и G2, представлены на фиг. 5 и 6. Это ФК исследование демонстрирует свойства замедленного выделения (ЗВ) этих композиций.
Данные нормализуют при массе тела собаки 15 кг. Собак, имеющих выделения во время эксперимента или гипотетические антитела в сыворотке, связанные с ланреотидом, удаляют из исследования.
Пример 2d.
Фармацевтические композиции, идентифицированные в примерах 1i (F1), 1j (F2) и 1k (F3), вводят собаке в дозе 240 мг ланреотида. Эти композиции представлены в табл. 3.
- 21 034224
Таблица 3
Композиция Содержание 3 (масс . /масс . )
Ланреотид Ацетат Гликофурол вди
F1 40, 00 до 8,11 20,51 до 100,00
F2 36, 00 до 7,75 20, 10 до 100,00
F3 36, 00 до 8,00 18,00 до 100,00
Всего 12 собак породы бигль (6 самок и 6 самцов) с массой тела 7-13 кг на одну композицию используют в начале исследования. Им дают свободный доступ к стандартному сухому корму и питьевой воде. Обученный персонал подкожно вводит препарат животным между лопаток.
Образцы крови получают у животных через яремные вены до инъекции (время 0), через 15 и 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 12 ч, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 105, 120, 135, 150, 165 и 180 дней после введения.
Образцы крови оставляют при комнатной температуре в течение минимум 30 мин и затем центрифугируют (1600 g в течение 20 мин при 4°C) в центрифуге.
Концентрацию ланреотида в сыворотке определяют с помощью утвержденного способа РИА, который включает получение калиброванных стандартных кривых и включение образцов для контроля качества. Предел количественного анализа составляет 80 пг-мл-1.
Фармакокинетический анализ без компартментализации индивидуального профиля сывороточной концентрации в реальном времени проводят с помощью программного обеспечения WinNonlin v5,2 для получения, по меньшей мере, следующих параметров: пиковая сывороточная концентрация (Cmax), время до пика (Tmax), площадь под кривой время-концентрация от 0 до t (AUCt) и среднее время удержания от 0 до t (MRTt).
Полученные средние ± СО фармакокинетические профили, полученные у собак для каждой композиции, т.е. F1, F2 и F3, представлены на фиг. 7 и 8. Это ФК исследование демонстрирует свойства замедленного выделения (ЗВ) этих композиций.
Данные нормализуют при массе тела собаки 15 кг. Собак, имеющих выделения во время эксперимента или гипотетические антитела в сыворотке, связанные с ланреотидом, удаляют из исследования. Пример 2е.
Фармацевтическую композицию, идентифицированную в примере 1m (G3, партии В17 и В18), вводят собаке в дозе 270 и 450 мг ланреотида. Эта композиции показана в табл. 4.
Таблица 4
Композиция Содержание % (масс./масс.)
Ланреотид Ацетат Гликофурол вди
G3 44,00 до 8,00 18,50 до 100,00
Всего 16 собак породы бигль (восемь самок и восемь самцов) с массой тела 7-12 кг на одну композицию используют в начале исследования. Им дают свободный доступ к стандартному сухому корму и питьевой воде. Обученный персонал подкожно вводит препарат животным между лопаток.
Образцы крови получают у животных без анестезии прямой венопункцией через яремную вену до инъекции (время 0), через 15 и 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 12 ч, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 105, 119 дней после введения.
Образцы крови оставляют при комнатной температуре в течение минимум 30 мин и затем центрифугируют (1600 g в течение 20 мин при 4°C) в центрифуге.
Концентрацию ланреотида в сыворотке определяют с помощью утвержденного способа РИА, который включает получение калиброванных стандартных кривых и включение образцов для контроля качества. Предел количественного анализа составляет 80 пг-мл-1.
Фармакокинетический анализ без компартментализации индивидуального профиля сывороточной концентрации в реальном времени проводят с помощью программного обеспечения WinNonlin v5,2 для получения, по меньшей мере, следующих параметров: пиковая сывороточная концентрация (Cmax), время до пика (Tmax), площадь под кривой время-концентрация от 0 до t (AUCt) и среднее время удержания от 0 до t (MRTt).
Полученные средние ± СО фармакокинетические профили, полученные у собак для каждой дозы ланреотида, т.е. 270 и 450 мг, представлены на фиг. 9 (профили ланреотида в сыворотке определяют у собак породы бигль после однократного ПК введения композиции G3 в теоретических дозах 270 и 450 мг чистого пептида на одну собаку). Это ФК исследование демонстрирует свойства замедленного выделения (ЗВ) этих композиций.
Данные нормализуют при массе тела собаки 15 кг. Собак, имеющих выделения во время экспери мента или гипотетические антитела в сыворотке, связанные с ланреотидом, удаляют из исследования.
3. Исследование стабильности.
Пример 3 a (композиция с NMP).
- 22 034224
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением являются стабильными при тестировании в течение времени хранения при рекомендуемой температуре 5°C.
Исследование стабильности фармацевтических композиций, идентифицированных как В2 в примере 1а, начинают при 5°C и 25°C/60% OB (OB: относительная влажность). Фармацевтическую композицию хранят в предварительно заполненных шприцах.
Данные стабильности показаны в табл. 5 и 6.
Таблица 5. Данные стабильности при 5±3°C
Партия Параметр Т=0 Т=1М Т=ЗМ Т=6М Т=9М
В2 Содержание пептида (%) 47,1 46, 7 46, 2 48,3 46, 3
Чистота (ОФ-ВЭЖХ, % площади) 97,7 97, 6 97,7 97, 6 97,4
Олигомеры (ГФХ, % площади) 0, 9 1,7 1,9 1,8 1,7
Сила ввода шприцем (СВШ, Н) 20,7 20,5 21,9 21,4 20,2
Таблица 6. Данные стабильности при 25 ± 2°C/60 ± 5% ОВ
Партия Параметр Т=0 Т=1М т=зм
В2 Содержание пептида (%) 47,1 46, 5 45, 5
Чистота (ОФ-ВЭЖХ, % площади) 97,7 96, 8 96, 2
Олигомеры (ГФХ, % площади) 0, 9 2, 6 2, 6
Сила ввода шприцем (СВШ, Н) 20,7 22,1 27,7
Пример 3b (композиции с ПЭГ).
Результаты стабильности получают для трех различных 3-месячных ПЭГ композиций Ланреотида [F1 (в дозе 60 мг ланреотида), F2 (в дозе 60 мг ланреотида) и F3 (в дозе 60 мг ланреотида)], которые хранят при рекомендуемой температуре 5°C в течение 9 месяцев. Некоторые шприцы также хранят в условиях повышенной температуры при 25°C/60% ОВ. Типовые данные при 5°C представлены в табл. 7.
На основе реальных данных стабильности для 9 месяцев приблизительный срок годности при хранении для 18 месяцев при 2-8°C предложен для 3-месячных ПЭГ композиций Ланреотида.
- 23 034224
Таблица 7. Данные стабильности при 5°C
Компози- ция Параметр Т=0 Т=ЗМ Т=6М Т=9М
F2 (в дозе 60 мг ланреотида) Вид содержимого шприца Беловатое Беловатое Беловатое Слегка желтое
Сила ввода шприцем (СВШ, Н) Min/Max 10,6/15,0 12,3/17,1 10,9/16,2 12,4/ 17, 6
Содержание пептида (%) 33, 9 34,0 34,3 34,1
Вводимая доза (мг/шприц) 58,0 58,3 57,7 58,7
Вводимая масса (мг) 171,4 171,4 168,2 172,3
ОФ-ВЭЖХ (%) Каждая отдельная примесь/ Общее количество примесей > 0, 1% 0,3 1,12 0,3 1,25 0,3 1,20 0,3 1,46
ГФ-ВЭЖХ олигомеров (%) 1,74 1,87 1,89 2,00
pH 4,7 4,7 4,7 -
Содержание воды (%) 40, 6 - - -
Пример 3 c (композиции с гликофуролом).
Две различных 3-месячных композиции Ланреотида с гликофуролом (G1: 47,5% АФИ и G2: 40% АФИ) выбирают для ускоренного исследования стабильности по методике Аррениуса. Это исследование было разработано для определения кинетики разложения в различных условиях хранения в течение периода небольшой длительности.
Партии хранят в течение от 10 до 15 дней в 3 различных условиях хранения от 40 до 55°C. Результаты показаны в табл. 8.
Т аблица 8. Прогноз Аррениуса на основе суммарного количества примесей > 0,1 %
Композиция Скорость разложения (к) при 5°С (% примеси/год)
G1 0,04
G2 0,01
На основе данных, полученных в исследовании Аррениуса, подобные данные разложения получают при 5°C для G1 и G2 композиций. В обоих случаях прогноз срока годности на основе полученной скорости разложения подтверждает прогноз срока действия в течение приблизительно 24 месяцев. Это экспериментальное исследование, проводимое при повышенной температуре, демонстрирует подходящую стабильность предложенных композиций на основе гликофурола.
Три различных композиции ланреотида с гликофуролом (G1: 47,5% (мас./мас.) ланреотида, G2: 40% (мас./мас.) ланреотида и G3: 44% (мас./мас.) ланреотида) выбирают для исследования стабильности при
- 24 034224
5°C. Результаты представлены в табл. 9-11 ниже.
Таблица 9. Данные стабильности при температуре 5°C (композиция G1)
Тест Момент времени (месяцы)
0 3 6 9 12
Средняя концентрация ланреотида (% масс./масс.) 44,0 42,5 42,3 43,4 42,8
Общее число примесей > 0,1% (% площади) 4,2 5, 9 7,3 6, 3 7,8
pH 5, 0 5, 1 5, 0 5, 1 5, 0
Максимальная СВШ (Н) 27 29 24 28 27
Таблица 10. Данные стабильности при температуре 5°C (композиция G2)
Тест Момент времени (месяцы)
0 3 6 9 12
Средняя концентрация ланреотида (% масс./масс.) 38,5 38,1 37,8 38,7 38,2
Общее число примесей > 0,1% (% площади) 2,5 2, 6 2,9 2, 6 3, 0
pH 4,9 4, 9 4,9 4,9 4,9
Максимальная СВШ (Н) 28 34 35 31 34
Таблица 11. Данные стабильности при температуре 5°C (композиция G3)
Момент времени (месяцы)
Средняя ланреотида масс./масс.) > 0,1% (% площади) pH
Максимальная СВШ (Н)
Общее число примесей
Среднюю концентрацию ланреотида проводят ВЭЖХ способом с обращенной фазой с применением С18 неподвижной фазы с элюированием градиента. Количественный анализ проводят с применением внешнего стандарта через сравнение площади пика (колонка: Symetry C18 100 мм х 4,6 мм; 3,5 мкм или эквивалент; скорость потока: 1 мл/мин; УФ определение при 280 нм; подвижная фаза: смесь ацетонитрила/воды/трифторуксусной кислоты; ссылочный стандарт и разбавитель образца: 0,1М уксусная кислота).
Примеси тестируют с применением того же способа, как и для определения средней концентрации. Количество примеси, присутствующей в образце, рассчитывают от площади пика примеси по отношению к площади пика ланреотида. Применяют коэффициент чувствительности детектора 1. Общее количество примесей показывают как сумму значений примесей свыше 0,1%.

Claims (29)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение периода от 2 до 6 месяцев, включающая ланреотид в качестве активного ингредиента, водорастворимый сорастворитель и воду, где рН составляет от 4,0 до 7,5, где ланреотид присутствует в концентрации от 35 до 55 мас.% по отношению к общей массе компо- 25 034224 зиции и сорастворитель присутствует в концентрации от 10 до 25 мас.% по отношению к общей массе композиции и представляет собой апротонный растворитель, выбранный из \-метил-2-пирролидона (NMP), \-')тил-2-пирролидона (NEP), гликофурола, полиэтиленгликоля, этанола, бензилового спирта и их смесей, или низкомолекулярные водорастворимые полимеры, выбранные из поливинилпирролидона (ПВП), полиэтиленгликолей (ПЭГ) или их смеси.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая ланреотид в концентрации от 40 до 50 мас.% по отношению к общей массе композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая ланреотид в концентрации от 42 до 48 мас.% по отношению к общей массе композиции.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая ланреотид в форме соли.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая ланреотид в форме ацетата ланреотида.
6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где рН варьируется от 4,0 до 6,0 и, более предпочтительно, от 4,8 до 5,4.
7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая рН модификатор.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая рН модификатор, который отличается от сорастворителя.
9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где рН модификатор выбран из уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты, хлористоводородной кислоты, стеариновой кислоты и памовой кислоты.
10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где сорастворитель выбран из Х-метил-З-нирролидона (NMP), пропиленгликоля, глицерина, низкомолекулярных полиэтиленгликолей (ПЭГ), гликофурола, этанола и их смесей.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где сорастворитель выбран из №метил-2-пирролидона (NMP), низкомолекулярных ПЭГ, гликофурола и их смесей.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где сорастворителем является гликофурол.
13. Фармацевтическая композиция по п.10, где сорастворителем является гликофурол в концентрации от 16 до 22 мас.%.
14. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая дополнительно содержит другие добавки, выбранные из стабилизаторов, антиоксидантов и поверхностно-активных веществ.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где массовое количество этих добавок составляет менее 5,0%, предпочтительно менее 1,0% от общей массы фармацевтической композиции.
16. Фармацевтическая композиция по п.7, состоящая из от 42 до 46% ланреотида в качестве активного ингредиента, от 16 до 20% гликофурола, представляющего собой одно или более соединений формулы (1)
ОСН2СН2 —ОН
In
I где n является целым числом от 1 до 5, уксусной кислоты в качестве рН модификатора, от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН варьируется от 4,0 до 6,0.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, состоящая из от 42 до 46% ланреотида в качестве активного ингредиента в форме ацетата, от 16 до 20% гликофурола, представляющего собой одно или более соединений формулы (1)
ОСН2СН2 -ОН
In f
где n является целым числом от 1 до 2, уксусной кислоты в качестве рН модификатора, от 0 до 1% антиоксиданта, выбранного из метионина, гистидина, триптофана, глутатиона, аскорбиновой кислоты, эдетата динатрия, лимонной кислоты, метабисульфита натрия, бутилгидрокситолуола (БГТ), бутилгидроксианизола и их смесей, и воды (достаточное количество до 100%), где рН варьируется от 4,8 до 5,4.
18. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов для замедленного высвобождения в течение периода от 3 до 6 месяцев у человека.
19. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-18 для лечения акромегалии или нейроэндокринных опухолей (НЭО).
20. Фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение периода от 2 до 6 месяцев, включающая от 35 до 55% (мас./мас.) ланреотида, от 10 до 25% (мас./мас.) водорастворимого апротонного сорастворителя, нерастворимый в воде, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер в количестве менее 0,1% (мас./мас.) и достаточное количество до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, включающая от 35 до 55% (мас./мас.) ланреотида, от 10 до 25% (мас./мас.) водорастворимого апротонного сорастворителя, нерастворимый в воде, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер в количестве менее 0,1% (мас./мас.), и достаточное количество до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,0 до 7,5, и дополнительно содержащая рН модификатор.
22. Фармацевтическая композиция по п.20 или 21, в которой рН модификатор отличается от водорастворимого сорастворителя.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20-22, включающая от 42 до 48% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 22% (мас./мас.) гликофурола, нерастворимый в воде, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер в количестве менее 0,1% (мас./мас.), от 5 до 7% (мас./мас.) уксусной кислоты, и достаточное количество до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4 и ланреотид имеет форму ацетата.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21, 22, включающая от 42 до 46% (мас./мас.) ланреотида, от 16 до 20% (мас./мас.) гликофурола, нерастворимый в воде, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер в количестве менее 0,1% (мас./мас.), уксусную кислоту, и достаточное количество до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от 4,8 до 5,4, ланреотид имеет форму ацетата и гликофурол представляет собой одно или более соединений формулы (1)
η где n является целым числом от 1 до 5.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где n является целым числом от 1 до 2.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23 или 24, включающая от 42 до 48% (мас./мас.) ацетата ланреотида, от 16 до 22% (мас./мас.) гликофурола, нерастворимый в воде, биосовместимый и/или биоразлагаемый (со)полимер в количестве менее 0,1% (мас./мас.), уксусную кислоту и достаточное количество до 100% воды для инъекций, где рН композиции варьируется от от 4,8 до 5,4 и содержание ацетата в композиции варьируется от 6 до 10 мас.%.
- 26 034224
- 27 034224
Фиг. 1
--- 240 мг доза каждые 2 месяца
240 мг доза каждые 4 месяца
- - Нижний предел терапевтического окна #1 — Нижний предел терапевтического окна #2
О 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 448 476
Время (дни)
Фиг. 2
1000 —щ— Ланреотид SRF (предварительно заполненный), wo г ПК, 240мг, п=5, Собаки
0.01 -------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1
О 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330
Время (дни)
Фиг. 3
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где гликофурол представляет собой одно или более соединений формулы (1), где n является целым числом от 1 до 2.
- 28 034224
0.01 -------------------1-------------------1-------------------1-------------------1-------------------1-------------------1
0 30 60 90 120 150 180
Время (дни)
Фиг. 4
Фиг. 5
Фиг. 6
- 29 034224
Фиг. 7
Фиг. 8
Фиг. 9
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA201690191A 2013-07-09 2014-07-08 Фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения ланреотида EA034224B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13290156.2A EP2823808A1 (en) 2013-07-09 2013-07-09 Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
PCT/EP2014/064586 WO2015004125A1 (en) 2013-07-09 2014-07-08 Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690191A1 EA201690191A1 (ru) 2016-06-30
EA034224B1 true EA034224B1 (ru) 2020-01-20

Family

ID=48832841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690191A EA034224B1 (ru) 2013-07-09 2014-07-08 Фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения ланреотида

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10543249B2 (ru)
EP (2) EP2823808A1 (ru)
JP (2) JP2016523945A (ru)
KR (1) KR102232410B1 (ru)
CN (1) CN105392470A (ru)
AR (1) AR096854A1 (ru)
AU (1) AU2014289332B2 (ru)
CA (1) CA2917098A1 (ru)
DK (1) DK3035912T3 (ru)
EA (1) EA034224B1 (ru)
ES (1) ES2928676T3 (ru)
HU (1) HUE060497T2 (ru)
IL (1) IL243027A0 (ru)
MX (1) MX367926B (ru)
PL (1) PL3035912T3 (ru)
PT (1) PT3035912T (ru)
SG (1) SG11201510698QA (ru)
TW (1) TWI715520B (ru)
UA (1) UA116569C2 (ru)
WO (1) WO2015004125A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109381695A (zh) * 2017-08-09 2019-02-26 武汉武药科技有限公司 一种门冬氨酸帕瑞肽注射液及其制备方法和用途
FR3079421A1 (fr) * 2018-03-28 2019-10-04 Edix Sa Presentations injectables, seringues et compositions a liberation prolongee et/ou controlee de lanreotide
ES2902784T3 (es) 2019-10-24 2022-03-29 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Una forma de dosificación parenteral estable de acetato de Cetrorelix
LU101974B1 (en) 2020-08-07 2022-02-07 Pharmathen Sa Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations
GR1010059B (el) * 2020-08-10 2021-08-13 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων
WO2022028739A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Pharmathen S.A. Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations
WO2023092148A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 SpecGx LLC Injectable sustained release pharmaceutical composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007398A2 (en) * 1994-09-02 1996-03-14 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
WO2001089479A2 (en) * 2000-05-26 2001-11-29 Italfarmaco S.P.A. Sustained release pharmaceutical compositions for parenteral administration of hydrophilic compounds
WO2006066868A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Novartis Ag Sustained release formulation comprising bisphosphonate
WO2011085957A2 (en) * 2010-01-13 2011-07-21 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US271189A (en) * 1883-01-23 beals
CN101590011A (zh) * 1994-09-02 2009-12-02 科学研究与运用咨询公司 肽从药物组合物中的持续释放
ATE241997T1 (de) * 1996-07-03 2003-06-15 Alza Corp Nicht-waessrige protische peptidzubereitungen
FR2762319A1 (fr) 1997-04-18 1998-10-23 Pharma Biotech Microcapsules presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation
FR2776520B1 (fr) 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
US7098305B2 (en) 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
CN1415378A (zh) 2002-10-22 2003-05-07 南京长澳医药科技有限公司 生长抑素冻干粉针及其制备工艺
WO2004103342A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
KR101149454B1 (ko) * 2004-08-24 2012-05-25 간가와 겐지 생리활성 펩티드의 액상 제제
WO2006065951A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of octreotide compounds
PL1843746T3 (pl) * 2005-01-14 2011-09-30 Camurus Ab Formulacje analogów somatostatyny
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
FI120057B (fi) * 2007-07-13 2009-06-15 Andritz Oy Laite ja menetelmä lipeäruiskun puhdistamiseksi ja jäähdyttämiseksi
EP2187901B1 (en) 2007-09-11 2012-08-08 Mondobiotech Laboratories AG Neuropeptide El optionally combined with ACTH (7-38) for use in anti-angiogenic therapy
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
ES2522342T3 (es) * 2008-01-30 2014-11-14 Novartis Ag Formulación de liberación sostenida que comprende octreótido y tres polímeros lineales de polilactida-co-glicolida
EP2323623B1 (en) 2008-08-12 2016-07-27 Novartis AG Pharmaceutical compositions
EP2168983A1 (fr) 2008-09-30 2010-03-31 Ipsen Pharma Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique
AU2009336723B2 (en) * 2008-12-15 2013-06-06 Novartis Ag Nanoparticle compositions
US20120172650A1 (en) * 2009-03-18 2012-07-05 Laurence Katznelson Use of somatostatin or an analogue thereof in combination with external radiation therapy
MX350929B (es) * 2011-12-05 2017-09-26 Camurus Ab Formulaciones peptidicas robustas de liberación controlada.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007398A2 (en) * 1994-09-02 1996-03-14 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
WO2001089479A2 (en) * 2000-05-26 2001-11-29 Italfarmaco S.P.A. Sustained release pharmaceutical compositions for parenteral administration of hydrophilic compounds
WO2006066868A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Novartis Ag Sustained release formulation comprising bisphosphonate
WO2011085957A2 (en) * 2010-01-13 2011-07-21 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
PT3035912T (pt) 2022-10-26
AR096854A1 (es) 2016-02-03
SG11201510698QA (en) 2016-01-28
EA201690191A1 (ru) 2016-06-30
JP2016523945A (ja) 2016-08-12
EP2823808A1 (en) 2015-01-14
JP6811270B2 (ja) 2021-01-13
KR102232410B1 (ko) 2021-03-29
UA116569C2 (uk) 2018-04-10
MX2016000294A (es) 2016-04-28
EP3035912B1 (en) 2022-08-31
HUE060497T2 (hu) 2023-03-28
TWI715520B (zh) 2021-01-11
US20160151447A1 (en) 2016-06-02
US10543249B2 (en) 2020-01-28
CA2917098A1 (en) 2015-01-15
ES2928676T3 (es) 2022-11-21
KR20160030232A (ko) 2016-03-16
AU2014289332A1 (en) 2016-02-11
PL3035912T3 (pl) 2022-12-05
EP3035912A1 (en) 2016-06-29
AU2014289332B2 (en) 2019-07-11
JP2019073564A (ja) 2019-05-16
IL243027A0 (en) 2016-02-29
DK3035912T3 (da) 2022-10-03
WO2015004125A1 (en) 2015-01-15
TW201536346A (zh) 2015-10-01
MX367926B (es) 2019-09-12
CN105392470A (zh) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6811270B2 (ja) ランレオチドの持続放出用の医薬組成物
US10646572B2 (en) Pharmaceutical compositions with enhanced stability
JP4489186B2 (ja) 薬用組成物からのペプチドの持続的放出
DK2086567T3 (en) LONG-RELEASE RELEASE COMPULSIONS INCLUDING VERY LOW MOLECULAR WEIGHT
US20230346877A1 (en) Pharmaceutical Compositions having a Selected Release Duration
US20230414722A1 (en) Injectable presentations, syringes and compositions with sustained and/or controlled release of lanreotide
CN111511385B (zh) 具有选定的释放持续时间的药物组合物
NZ766167B2 (en) Pharmaceutical compositions having a selected release duration
TW200831131A (en) Pharmaceutical compositions with enhanced stability

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM