TW201536346A - 用於持續釋放蘭瑞肽之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種用於持續釋放蘭瑞肽之醫藥組成物，具體而言為一種符合治療性治療至少2個月的持續釋放。此醫藥組成物係特別有用於以蘭瑞肽為治療指示的疾病。

Description

用於持續釋放蘭瑞肽之醫藥組成物
本發明係有關一種用於持續釋放胜肽治療藥物之醫藥組成物，具體而言為一種符合治療性治療至少2個月的持續釋放。在一些較佳之具體實施例中，醫藥組成物包含蘭瑞肽(lanreotide)胜肽。此類醫藥組成物係特別有用於以蘭瑞肽為治療指示的疾病。
蘭瑞肽是一種上市的體抑素(somatostain)類似物。其為具有下列胺基酸序列的環狀胜肽：
其中，Nal為萘基丙胺酸的縮寫，且二個半胱胺酸殘基之間存在雙硫鍵。
蘭瑞肽為治療腦下垂體及非腦下垂體生長激素分泌性腫瘤引起之肢端肥大症(acromegaly)、管理神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor；NET)引起之症狀，尤其是類癌瘤(carcinoid tumor)及VIPomas(VIP=Vasoactive Intestinal Peptide；激脈腸胜肽)，以及治療促甲狀腺素腺瘤(thyrotrophic adenoma)的指示用藥。
治療必須在一延長期間內連續或重複投予至病患。由於重複注射會造成病患不便及不適，因此需有持續釋放製劑，且這一直是努力發展的主題。因此，現有的蘭瑞肽有二種調配物：持續釋放調配物，其每隔10或14天進行肌肉注射，以及緩慢釋放調配物，其每個月或每2個月皮下投予一次至特定肢端肥大症病患。然而，即使存在此種緩慢釋放調配物，對於未以現有調配物治療的病患而言，仍有必要減輕涵蓋2個月或2個月以上之緩慢釋放調配物對於病患造成的不便及不適。
欲使治療時間延長為1個月以上，具體而言為至少2個月，必須增加醫藥活性成分(注射劑量)的注射量。另一方面，欲避免病患的進一步不適，注射量必須保持盡可能低，且兼容於非口服投予途徑。因此，需要新穎的蘭瑞肽醫藥組成物，能於至少2個月提供持續釋放，較佳為伴隨高劑量的蘭瑞肽(例如120、240、或360mg)，同時維持方便的注射體積(例如小於或等於2mL)。本發明提供此類醫藥組成物。
圖1本發明之醫藥組成物於為期數週的特殊藥物動力學輪廓情況。
圖2本發明之醫藥組成物使用經定義及獨特劑量之單一醫藥組成物進行時間調整後的藥物動力學輪廓情況。
圖3表示自犬取得的平均值±SD(標準差)藥物動力學輪廓。
圖4表示自犬取得的平均值±SD藥物動力學輪廓。
圖5表示自犬取得的各配方(即G1及G2)的平均值±SD藥物動力學輪廓。
圖6表示自犬取得的各配方(即G1及G2)的平均值±SD藥物動力學輪廓。
圖7表示自犬取得的各配方(即F1、F2及F3)的平均值±SD藥物動力學輪廓。
圖8表示自犬取得的各配方(即F1、F2及F3)的平均值±SD藥物動力學輪廓。
圖9表示自犬取得的各蘭瑞肽劑量(即270及450mg)的平均值±SD藥物動力學輪廓。
因此，本發明之主體為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，其包含：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；以及-水，其中組成物的pH值範圍為4.0至7.5。
在下列本文中，除非另有指明，一數值範圍之限值係涵蓋於該範圍之內，尤其是以「範圍為」表示時。
除非另有指明，下列定義係旨在說明及定義用於陳述本發明之各種術語的意義及範疇。
本文使用的「pH值調節劑」乙詞是指主要用於調整或控制調配物之pH值的化合物或賦形劑。
本申請案使用的「共溶劑」乙詞是指溶劑或溶劑之混合物，其容許活性成分併入組成物，以取得適當體積之所需劑量，並符合注射力標準。在共溶劑中，本發明使用之蘭瑞肽或其鹽類的溶解度較佳為室溫下(20-25℃)等於或大於8%(w/v)。
「水溶性」乙詞理解為是指可溶於水。較佳地，「水溶性」共溶劑於25℃下測定的水中溶解度高於10mg/mL，且較佳為高於30mg/mL。
「非水溶性」乙詞理解為是指不可溶於水。較佳地，「非水溶性」(共)聚合物或賦形劑於25℃下測定的水中溶解度低於1mg/mL，且較佳為低於0.1mg/mL。
「低分子量」乙詞理解為是指分子量小於2,000Da。
當用於描述溶劑時，「非質子性」乙詞理解為是指溶劑無法於溶液中自由釋放質子H+，且當加入pH值範圍為4至8之組成物時，無法調整pH值。
「注射力」乙詞，其可藉由測定注射壓力而測定，是指以注射裝置，如注射器或注入器，進行非口服投予時調配物的合適性。
本文使用的「安定劑」乙詞是指醫藥上可接受化合物，以防止降解、增強活性物質的物理或化學安定性(如具有抗氧化劑性質的化合物或界面活性劑)。
本文使用的「界面活性劑」乙詞是指具有表面活性性質的化合物或賦形劑。當用於本發明調配物 時，界面活性劑可改進活性成分的水溶解度、協助活性物質免於降解、及/或限制活性成分沈澱，若單獨使用共溶劑仍不足時。
本文使用的「抗氧化劑」乙詞是指具有抗氧化劑性質的化合物。當用於本發明調配物時，抗氧化劑可抑制或防止活性成分的氧化降解及/或抑制或防止賦形劑氧化降解。
「(共)聚合物」乙詞是指聚合物或共聚合物或其混合物。
「生物兼容性」乙詞是指生物學上兼容，其係於活組織、生物系統、或生物功能上不產生醫學上顯著毒性、傷害、及免疫反應。
「生物可降解」乙詞是指可受生物試劑、生物(微)有機體、或當置於生物流體時分解。
當「基本上」乙詞的使用與組成物「基本上組成自」相關時，是指任何額外的組分構成僅為些微雜質，其個別地為總組成物的百分之1、0.5、0.25以下，且其凝集物為總組成物的百分之3、2、1、0.5以下。除非另有說明，本發明所提及的所有百分比為重量/重量(w/w)百分比。
活性成分蘭瑞肽為鹽類形式或游離鹼。本發明使用的蘭瑞肽鹽類較佳為有機酸之醫藥上可接受鹽類，這些有機酸如醋酸、苯基乙酸、乳酸、蘋果酸、撲酸(pamoicacid)、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲烷磺酸、或甲苯磺酸；及無機酸之醫藥上可接受鹽類，這些無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、或磷酸。
依據一較佳之具體實施例，蘭瑞肽為鹽類形式。
較佳地，蘭瑞肽為蘭瑞肽醋酸鹽形式。
依據另一較佳之具體實施例，蘭瑞肽係作為游離鹼。
不論蘭瑞肽的形式為何，即鹽類形式或游離鹼，於本發明之意義上，蘭瑞肽於組成物中的表現量，如以濃度或百分比方式表示，是指蘭瑞肽作為游離鹼。
有利的是，蘭瑞肽以濃度範圍35至55重量%，較佳為40至50重量%，且更佳為42至48重量%存在，其以相對於組成物之總重量為基準。在另一較佳之具體實施例中，蘭瑞肽以濃度範圍42至46重量%存在，其以相對於組成物之總重量為基準。
本發明之組成物包含共溶劑，其容許取得醫藥組成物所需的注射力標準。本發明組成物所使用的共溶劑為水溶性。此外，本發明使用的蘭瑞肽或其鹽類於水溶性共溶劑之室溫下溶解度為等於或大於8%(w/v)。作為比較，蘭瑞肽醋酸鹽於水、醋酸水溶液(於濃度0.1或1mol/mL)、NaCl水溶液(0.9%)、或聚山梨醇酯(0.01%)中溶解度小於4%。
共溶劑可選自於低分子量水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、或其混合物，且具體而言為PEG 600、PEG 500-DME(二甲基醚)、PEG 500、PEG 400、PEG 300、PEG 200、或其混合物。
共溶劑可較佳為非質子性溶劑。本發明使用的非質子性共溶劑不會明顯調整、或無法調整pH值範圍4至8之pH值。此類非質子性溶劑可選自於N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone；NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(N-ethyl-2-pyrrolidone；NEP)、糖糠醛(glycofurol)、丙二醇、乙醇、苯甲醇、及其混合物。
在較佳之具體實施例中，水溶性共溶劑係選自於低分子量水溶性聚合物及其混合物。
在較佳之具體實施例中，水溶性共溶劑為非質子性溶劑。
在另一較佳之具體實施例中，共溶劑係選自於N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇(PEG)、糖糠醛、乙醇、及其混合物，且更佳為選自於NMP、低分子量PEG、糖糠醛、及其混合物。
在較佳之具體實施例中，共溶劑以濃度範圍10至25重量%，且更佳為15至22重量%存在，其以組成物之總重量為基準。
在更佳之具體實施例中，共溶劑為NMP。較佳地，共溶劑為NMP並以濃度範圍15至20重量%存在，其以組成物之總重量為基準。
在另一具體實施例中，共溶劑為低分子量PEG。較佳地，共溶劑為低分子量PEG並以濃度範圍15至22重量%存在，其以組成物之總重量為基準。
在更佳之具體實施例中，共溶劑為糖糠醛。較佳地，共溶劑為糖糠醛並以濃度範圍16至22重量% 存在，其以組成物之總重量為基準。較佳地，共溶劑為糖糠醛並以濃度範圍16至20重量%存在，其以組成物之總重量為基準。
在另一較佳之具體實施例中，共溶劑為式(1)之糖糠醛 其中n為1至5之整數，或其混合物。依據本發明，式(1)涵蓋化合物之外消旋體及鏡像異構物形式。
在另一較佳之具體實施例中，共溶劑為前面定義之式(1)之糖糠醛或其混合物，並以濃度範圍16至20重量%存在，其以組成物之總重量為基準。
在另一較佳之具體實施例中，共溶劑為前面定義之式(1)之糖糠醛及其混合物，其中n為1至2之整數，並以濃度範圍16至20重量%存在，其以組成物之總重量為基準。
由於組成物係旨在以非口服投予，必須依局部耐受性及耐受能力之觀點控制組成物的pH值，且此參數亦於活性物質溶解作用及藥物持續釋放性質上扮演一角色。因此，組成物之pH值介於4.0與7.5之間。
在本發明較佳之具體實施例中，組成物之pH值為4.0至6.0，且較佳為4.8至5.4。
欲達到pH值範圍4.0至7.5，其具體而言取決於蘭瑞肽形式及鹽類形式，可能需要pH值調節劑。
在另一具體實施例中，本發明之組成物包含任意的pH值調節劑。
在較佳之具體實施例中，本發明為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，該組成物包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；-任意的pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5。
在更佳之具體實施例中，本發明之組成物包含任意的pH值調節劑，且pH值範圍為4.0至6.0。
本發明之另一主體為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，該組成物包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；-任意的pH值調節劑；以及-水(注射用)，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在較佳之具體實施例中，本發明為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，該組成物包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性非質子性共溶劑； -任意的pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且較佳為4.0至6.0。pH值調節劑可選自於如醋酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硬脂酸、及撲酸。若使用時，pH值調節劑可不同於水溶性共溶劑。
在另一具體實施例中，本發明之組成物包含pH值調節劑。在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物包含pH值調節劑，且該pH值調節劑不同於共溶劑。
在另一具體實施例中，本發明為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水(注射用)，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在較佳之具體實施例中，本發明為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，該組成物包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性非質子性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水， 其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且較佳為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，且包含、或基本上組成自、或組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性非質子性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且較佳為4.0至6.0。
在另一具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，且包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水(注射用)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。
較佳地，加入pH值調節劑以達到目標pH值範圍4.0至7.5，較佳為4.0至6.0，且更佳為4.8至5.4。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，且包含、或基本上組成自、或組成自： -35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，更佳為4.0至6.0，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。在本發明較佳之具體實施例中，存在pH值調節劑，其係選自於醋酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硬脂酸、及撲酸，且較佳為醋酸。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物不含任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物、或其混合物。這表示任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物於組成物中的含量小於0.1重量%(w/w)。
於投予後提供具有持續釋放活性醫藥成分之醫藥組成物的典型及充分說明方式為生物兼容性(共)聚合物之使用，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乳酸共乙交酯(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚-ε-己內酯、及藉由結合或改良這些生物兼容性(共)聚合物而取得的任何(共)聚合物試劑。此類非水溶性(共)聚合物形成微粒或固體植入物的生物可降解基質，其於投予至體內時逐漸分解。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其不具有任何非水溶性、生物兼容性及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自： -作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；-任意的pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且更佳地包含、或基本上組成自、或組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-任意的pH值調節劑；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且更佳為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其不具有任何非水溶性、生物兼容性及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑；且更佳地包含、或基本上組成自、或組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑； -pH值調節劑；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且更佳為4.0至6.0，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其不具有任何非水溶性、生物兼容性及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性非質子性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且更佳地包含、或基本上組成自、或組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性非質子性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且更佳為4.0至6.0。
本發明之組成物亦可含有其他常用於此類醫藥組成物的添加劑，如安定劑、抗氧化劑、或界面活性劑。
安定劑或界面活性劑可選自於脂肪酸及其鹽類、聚氧醚類、泊洛沙姆類(poloxamers)、多元醇類，如 海藻糖、甘露糖、蔗糖、及葡萄糖、聚山梨醇酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、及其混合物。
抗氧化劑可選自於：胺基酸，如甲硫胺酸、組胺酸、色胺酸；聚胺基酸，如麩胱甘肽；螫合劑，如依地酸二鈉(EDTA)及檸檬酸；偏亞硫酸氫鈉；丁基羥基甲苯(BHT)；丁基羥基苯甲醚；抗壞血酸；及其混合物。較佳地，抗氧化劑係選自於胺基酸、聚胺基酸、及其混合物，且更佳為甲硫胺酸、組胺酸、色胺酸、及麩胱甘肽。
若存在，這些添加劑的重量(w/w)低於醫藥組成物的5.0%，且較佳為低於1.0%。
在較佳之具體實施例中，本發明之組成物包含添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物，其量低於醫藥組成物的5.0%(w/w)，且較佳為低於1.0%。
在較佳之具體實施例中，本發明之組成物包含抗氧化劑，其量低於醫藥組成物的5.0%(w/w)，且較佳為低於1.0%。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物包含抗氧化劑，其選自於胺基酸、聚胺基酸、及其混合物，其量低於醫藥組成物的5.0%(w/w)，且較佳為低於1.0%。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物包含抗氧化劑，其選自於甲硫胺酸、組胺酸、色胺酸、及麩胱甘肽、及其混合物，其量低於醫藥組成物的5.0%(w/w)，且較佳為低於1.0%。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，且組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性非質子性共溶劑；-pH值調節劑；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，且組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性非質子性共溶劑；-pH值調節劑；-0至1%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，且組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-pH值調節劑；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及 -水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，且組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-pH值調節劑；-0至1%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑，其選自於NMP、低分子PEG、糖糠醛、及其混合物；-pH值調節劑，其選自於醋酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硬脂酸、及撲酸；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑，其選自於NMP、低分子PEG、糖糠醛、及其混合物；-pH值調節劑，其選自於醋酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硬脂酸、及撲酸；-0至1%的抗氧化劑，其選自於甲硫胺酸、組胺酸、色胺酸、麩胱甘肽、抗壞血酸、檸檬酸、依地酸二鈉、偏亞硫酸氫鈉、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-作為活性成分之蘭瑞肽；-醋酸以作為pH值調節劑；-糖糠醛以作為水溶性共溶劑；以及-注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自： -作為活性成分之蘭瑞肽；-醋酸以作為pH值調節劑；-糖糠醛以作為水溶性共溶劑；以及-注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0，且蘭瑞肽係醋酸鹽形式，且更佳為包含、或基本上組成自、或組成自：-40至50%(w/w)的蘭瑞肽；-16至22%(w/w)的糖糠醛；以及-qsp 100%的注射用水。
在特定具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-42至48%(w/w)的蘭瑞肽；-16至22%(w/w)的糖糠醛；-5至7%(w/w)的醋酸；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，且蘭瑞肽係於其醋酸鹽形式。
在特定具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的糖糠醛；-醋酸；以及 -qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，蘭瑞肽係於其醋酸鹽形式，且糖糠醛係如前面式(1)之定義及其混合物。
在另一特定具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的糖糠醛；-醋酸；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，蘭瑞肽係於其醋酸鹽形式，且糖糠醛係如前面式(1)之定義，其中n為1至2之整數，及其混合物。
在蘭瑞肽於其醋酸鹽形式且以醋酸作為pH值調節劑的情況中，可測定組成物的醋酸鹽含量，該含量來自鹽類形式的蘭瑞肽及醋酸。
當蘭瑞肽於其醋酸鹽形式時，可加入醋酸以作為pH值調節劑，以此方式，組成物之醋酸鹽含量濃度範圍為2至10重量%，且較佳為6至10重量%，其以組成物之總重量為基準。
在另一具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自： -蘭瑞肽於其醋酸鹽形式；-醋酸以作為pH值調節劑；-糖糠醛以作為水溶性共溶劑；以及-注射用水，其中組成物之醋酸鹽含量範圍為2至10重量%，且較佳為6至10重量%，且更佳為：-42至48%(w/w)的蘭瑞肽；-16至22%(w/w)的糖糠醛；-醋酸；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，且組成物之醋酸鹽含量範圍為6至10重量%。
在另一具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含、或基本上組成自、或組成自：-蘭瑞肽於其醋酸鹽形式；-醋酸以作為pH值調節劑；-糖糠醛以作為水溶性共溶劑；以及-注射用水，組成物之醋酸鹽含量範圍為2至10重量%，且較佳為6至10重量%，且糖糠醛係如式(1)或其混合物，且更佳地包含、或基本上組成自、或組成自：-42至48%(w/w)的蘭瑞肽；-16至22%(w/w)的糖糠醛； -醋酸；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，組成物之醋酸鹽含量範圍為6至10重量%，且糖糠醛係如式(1)或其混合物，其中n為1至2之整數。
在另一特定具體實施例中，本發明之醫藥組成物不具有任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物，且包含：-作為活性成分之蘭瑞肽；-醋酸以作為pH值調節劑；-糖糠醛以作為水溶性共溶劑；-添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、及界面活性劑；以及-注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且蘭瑞肽係醋酸鹽形式。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-pH值調節劑；以及-水(qsp 100°%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，更佳為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其組成自：-42至46%的作為活性成分之蘭瑞肽；-16至20%的如前面定義之式(1)之糖糠醛或其混合物；-醋酸以作為pH值調節劑；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100°%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其組成自：-42至46%的作為活性成分之蘭瑞肽，其為醋酸鹽形式；-16至20%的糖糠醛，係如前面之式(1)，其中n為1至2之整數，及其混合物；-醋酸以作為pH值調節劑；-0至1%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4。
在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物係用於持續釋放活性成分至少2個月，其組成自：-42至46%的作為活性成分之蘭瑞肽，其為醋酸鹽形式； -16至20%的糖糠醛，係如前面之式(1)，其中n為1至2之整數，或其混合物；-醋酸以作為pH值調節劑；-0至1%的抗氧化劑，其選自於甲硫胺酸、組胺酸、色胺酸、麩胱甘肽、抗壞血酸、依地酸二鈉、檸檬酸、偏亞硫酸氫鈉、丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4。
本發明之醫藥組成物為半固體調配物。使用標準注射裝置，如連接針頭的注射器，可注射半固體組成物。當評估投予步驟時，可評估組成物的黏度及其他物理狀態特徵，並視為注射力。可進行模擬注射測試並根據不同的物理方法確定注射力。注射力可報告為注射強度(injection strength)或注射器注射壓力(syringe injection force；SIF)。
可以配備校準電池(calibrated cell；NLC 100N，Lloyd Instruments Ltd.)的測力計(dynamometer；L1000R，Lloyd Instruments Ltd.)測定SIF。在以100-200mm/min轉速範圍的模擬釋放期間，測試以連接20mm長度x 1.2mm ID針頭的4.5mm直徑注射器調理之醫藥組成物的注射力，其中記錄儀器施加於柱塞的力量及其位移。模擬注射係於空氣中垂直進行。最大注射壓力(以N表示)係源自釋放期間所收集的數據。
在較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物呈現注射力，係定義為以前面定義之方法測試至多500mg劑量的蘭瑞肽時，其SIF範圍為5至50N。較佳地，醫藥組成物之SIF範圍為10至35N。
本發明之醫藥組成物係藉由非口服途徑投予。在較佳之具體實施例中，本發明之組成物係藉由皮下、肌肉、及深皮下注射投予，且更佳為皮下及深皮下注射。
在皮下注射途徑方面，且具體而言為深皮下注射，其仍為優選方式，注射體積較佳為不大於2、或1.9、或1.8、或1.7、或1.6、或1.5、或1.4、或1.3、或1.2、或1.1、或1mL。為了在此體積中裝載至多500mg的蘭瑞肽，必須定義特殊調配物，係因控制釋放性質必須與高濃度活性成分及可接受注射力結合。此情況為一大挑戰，因為通常需要能提供持續釋放性質的顯著賦形劑比例，而其量會削除活性成分的裝載量。
本發明之醫藥組成物容許於人體內持續釋放蘭瑞肽至少2個月。此種釋放之進行無需任何(共)聚合物基質存於組成物中，具體而言無需任何持續釋放組成物常用之非水溶性、生物兼容性及/生物可降解之(共)聚合物試劑，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乳酸共乙交酯(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚-ε-己內酯、及藉由結合或改良這些生物兼容性(共)聚合物而取得的任何(共)聚合物試劑。
在較佳之具體實施例中，蘭瑞肽於人體內之持續釋放為至少2至6個月。
在較佳之具體實施例中，蘭瑞肽於人體內之持續釋放為至少2個月。
在較佳之具體實施例中，蘭瑞肽於人體內之持續釋放為至少3個月。
本發明之組成物容許持續釋放至少63天、70天、77天、84天、及90天，且較佳為91天。
在較佳之具體實施例中，本發明之組成物容許持續釋放至少63天。在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物容許持續釋放至少70天。在另一較佳之具體實施例中，本發明之組成物容許持續釋放至少77天。在更佳之具體實施例中，本發明之組成物容許持續釋放至少84天。在另一更佳之具體實施例中，本發明之組成物容許持續釋放至少91天。
蘭瑞肽為一種上市的體抑素類似物。其為治療腦下垂體及非腦下垂體生長激素分泌性腫瘤引起的肢端肥大症、管理神經內分泌腫瘤(NET)引起的症狀，具體而言為類癌瘤及激脈腸胜肽(VIPomas)、及治療促甲狀腺素腺瘤的指示用藥。
本發明之醫藥組成物可用於治療腦下垂體及非腦下垂體生長激素分泌性腫瘤引起的肢端肥大症、管理神經內分泌腫瘤(NET)引起的症狀，具體而言為類癌瘤及激脈腸胜肽(VIPomas)、及治療促甲狀腺素腺瘤。在較佳之具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於治療肢 端肥大症或NET。NET可選自於功能性及非功能性胃腸胰神經內分泌腫瘤。
因此，本發明亦有關治療患有肢端肥大症病患的方法，其係藉由投予一治療上活性量之前述具體實施例中任一者之醫藥組成物。
在具體實施例中，依據本發明之醫藥組成物係投予或注射、或製備以投予或注射至有需求之病患，其不比每隔8週或較佳為每隔9、或10、或11、或12、或13、或14、或15、或16週更頻繁。較佳地，其每隔13週投予或注射。
在進一步具體實施例中，本發明之醫藥組成物係以單次注射投予或製成單次注射投予。
較佳地，本方法包含每隔9週、或10週、或12週、或13週、或14週、或15週、或16週投予醫藥組成物至少一次。更佳地，本方法包含每隔13週投予醫藥組成物至少一次。
在另一具體實施例中，醫藥組成物係藉由單次注射投予。較佳地，其以肌肉、皮下、及深皮下注射。
在又另一具體實施例中，醫藥組成物係以60、90、120、240、及360mg劑量之活性醫藥成分(即蘭瑞肽)投予。較佳地，醫藥組成物係以120、240、及360mg劑量之蘭瑞肽投予。
本發明亦有關一種治療或預防患有神經內分泌腫瘤(NET)病患的方法，其係藉由投予一治療上活性量 之前述具體實施例中任一者之醫藥組成物。較佳地，係治療或預防神經內分泌腫瘤(NET)引起的症狀。在具體實施例中，這些症狀係選自於潮紅、腹瀉、及腹部痙孿。
本發明亦有關一種治療或預防患有促甲狀腺素腺瘤病患的方法，其係藉由投予一治療上活性量之前述具體實施例中任一者之醫藥組成物。
本發明亦有關依據前述具體實施例中任一者之醫藥組成物以作為醫藥。在具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於治療或預防肢端肥大症。在進一步具體實施例中，醫藥組成物係用於治療或預防神經內分泌腫瘤(NET)。NET可選自於功能性及非功能性胃腸胰神經內分泌腫瘤。較佳地，醫藥組成物係用治療或管理NET之症狀，如選自於潮紅、腹瀉、及腹部疼痛之症狀。在進一步具體實施例中，本發明之醫藥組成物係用於治療或預防促甲狀腺素腺瘤。在較佳之具體實施例中，本發明係有關前面定義之醫藥組成物，以用於治療腦下垂體及非腦下垂體生長激素分泌性腫瘤引起的肢端肥大症，該組成物組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-pH值調節劑；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100%)， 其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。
在較佳之具體實施例中，本發明亦有關前面定義之醫藥組成物，以用於管理神經內分泌腫瘤(NET)引起的症狀，該組成物組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-pH值調節劑；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。
在較佳之具體實施例中，本發明係有關以前面定義之醫藥組成物用於治療腦下垂體及非腦下垂體生長激素分泌性腫瘤引起的肢端肥大症，該組成物組成自：-42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的如前面定義之式(1)之糖糠醛；-醋酸；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在較佳之具體實施例中，本發明亦有關以前面定義之醫藥組成物用於管理神經內分泌腫瘤(NET)引起的症狀，該組成物組成自： -42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的如前面定義之式(1)之糖糠醛；-醋酸；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在較佳之具體實施例中，本發明係有關以前面定義之醫藥組成物用於治療腦下垂體及非腦下垂體生長激素分泌性腫瘤引起的肢端肥大症，該組成物組成自：-42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的如前面定義之式(1)之糖糠醛，且n為1至2之整數；-醋酸；-0至1%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，且蘭瑞肽係於其醋酸鹽形式。
在較佳之具體實施例中，本發明亦有關以前面定義之醫藥組成物用於管理神經內分泌腫瘤(NET)引起的症狀，該組成物組成自：-42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的如前面定義之式(1)之糖糠醛，且n為1至2之整數； -醋酸；-0至1%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，且蘭瑞肽係於其醋酸鹽形式。
本發明之醫藥組成物係提供於第一週之釋放後的藥物動力學輪廓，其具有非常穩定與再現性的吸收率及特定的負斜率，其適合以重複投予方式進行慢性及長期治療。這種為期數週的特殊藥物動力學輪廓情況(圖1)，其中蘭瑞肽的血漿中濃度穩定減少，可用於涵蓋不同的治療時間，以及用於不同治療窗期(therapeutic window)的病患。可使用經定義及獨特劑量之單一醫藥組成物進行期間調整(圖2)。
特殊藥物動力學輪廓通常取自2週至6個月，且更佳為1至4個月。這容許定義病患及適應症(如肢端肥大症及NET)的新的個人化療法。
此外，本發明係有關用於製備前述非口服施加之醫藥組成物之方法。
較佳地，本發明係有關用於製備前述醫藥組成物之方法，該方法包含下列步驟：˙製備共溶劑混合物，包括pH值調節劑及視需要其他添加劑；˙將活性成分導入適當容器； ˙水合活性成分及均質化組成物，其係藉由於溫度介於5與70℃之間，較佳為於室溫下的混合製程。
較佳地，本發明係有關用於製備前述非口服施加之醫藥組成物之方法，該方法包含下列步驟：˙製備共溶劑混合物，包括pH值調節劑及視需要其他添加劑，並將混合物導入注射器或類注射器容器；˙將活性成分導入第二注射器或類注射器容器；˙以雙向連接器連接2個注射器或類注射器容器；˙水合活性成分及均質化組成物，其係藉由於溫度介於5與70℃之間，較佳為於室溫下的2個容器間之捏和製程(kneading process)並通過連接器。
較佳地，本發明係有關用於製備前述非口服施加之醫藥組成物之方法，該方法包含下列步驟：˙製備共溶劑混合物，包括pH值調節劑及視需要其他添加劑，並將混合物導入注射器或類注射器容器；˙將活性成分導入第二注射器或類注射器容器；˙以裝上雙向閥門的三向連接器連接2個注射器或類注射器容器；˙以適當方法自系統排出空氣，如施加真空至連接器自由端口；˙水合活性成分及均質化組成物，其係藉由於溫度介於5與70℃之間，較佳為於室溫下的2個容器間之捏和製程並通過連接器。
此外，可以關鍵製程參數控制整個製備過程，該參數如溫度、壓力、週期數、及注射器/閥門直徑比，其設備為熟習本領域之技術人員常見。
或者，前述醫藥組成物之製備可臨時(即於投予前)進行。
在較佳之具體實施例中，前述醫藥組成物之製備可臨時(即於投予前)進行，其係藉由下列兩者間之捏和製程：˙預充式注射器，其含有適當劑量之活性成分；以及˙注射器，其含有共溶劑混合物、任意的pH值調節劑、及視需要之其他添加劑(作為重組用載具)。
在本發明之進一步具體實施例中，可預先處理活性成分，如於製備醫藥組成物之前進行冷凍乾燥、乾燥、研磨、粒化、壓實、及過篩。
在一部分製程中可使用任何滅菌技術，如γ照射、電子束照射、蒸汽、及除菌過濾，以取得無菌醫藥組成物。
在本發明之進一步具體實施例中，醫藥組成物之製備係於無菌條件下進行。
本發明之醫藥組成物可以預充式及現成方式(ready-to-use)呈現。其亦可以現重組(ready-to-reconstitute)方式呈現，其中可臨時重組含有活性成分的冷凍乾燥產物，並伴隨共溶劑混合物、任意的pH值調節劑、及視需要之其他添加劑，其作為重組溶劑。
另一具體實施例為，醫藥組成物可包裝於預充式注射器中。
在較佳之具體實施例中，本發明亦有關預充式注射器，該含有前面定義之醫藥組成物的注射器係用於持續釋放活性成分至少2個月，且組成物係組成自：-35至55%的作為活性成分之蘭瑞肽；-10至25%的水溶性共溶劑；-pH值調節劑；-0至5%的添加劑及其混合物，其選自於安定劑、抗氧化劑、及界面活性劑；以及-水(qsp 100%)，其中組成物之pH值範圍為4.0至7.5，且pH值調節劑係不同於水溶性共溶劑。
在另一較佳之具體實施例中，本發明亦有關預充式注射器，該含有前面定義之醫藥組成物的注射器係用於持續釋放活性成分至少2個月，且此組成物係組成自：-42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的如前面定義之式(1)之糖糠醛；-醋酸；-0至5%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.0至6.0。
在另一較佳之具體實施例中，本發明亦有關預充式注射器，該含有前述定義之醫藥組成物的注射器 係用於持續釋放活性成分至少2個月，且此組成物係組成自：-42至46%(w/w)的蘭瑞肽；-16至20%(w/w)的如前面定義之式(1)之糖糠醛，且n為1至2之整數；-醋酸；-0至1%的添加劑，其選自於安定劑、抗氧化劑、界面活性劑、及其混合物；以及-qsp 100%的注射用水，其中組成物之pH值範圍為4.8至5.4，且蘭瑞肽係於其醋酸鹽形式。
在較佳之具體實施例中，凍乾產物及重組用溶劑兩者係包裝於注射器中，其可相連接並作為混合裝置，以促進重組過程及最終的重組調配物投予。
本發明之另一主體為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，其包含、基本上組成自、或組成自：-水溶性胜肽或其任何醫藥上可接受鹽類以作為活性成分；-糖糠醛作為共溶劑；-任意的pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至8。
本發明可使用的適用胜肽包括生長激素(GH)、生長激素釋放胜肽(GHRP)、生長激素釋放因子 (GRF)、表皮生長因子、干擾素、胰島素、體抑素、鈴蟾素(bombesin)、降鈣素、降鈣素基因相關胜肽(CGRP)、澱粉素、副甲狀腺素(PTH)、副甲狀腺素相關胜肽(PTHrp)、胃泌素、胃泌素釋放胜肽(GRP)、黑色素細胞刺激素(MSH)、腎上腺皮質促進激素(ACTH)、黃體激素(LH)、黃體激素釋放激素(LHRH)、細胞激素、山梨糖素(sorbine)、膽囊收縮素(CCK)、升糖素、類升糖素胜肽(GLP)、胃泌素、腦素、神經介素(neuromedin)、內皮素、P物質、Y神經胜肽(NPY)、YY胜肽(PYY)、激脈腸胜肽(VIP)、腦下垂體腺苷酸環化酶活化性多胜肽(PACAP)、緩激肽、促甲狀腺釋放激素(TRH)、β-細胞促激素(ACTH之片段)、或前述者之任何生物學上活性類似物。
「生物學上活性類似物」及「類似物」等詞於本文中可互換使用以涵蓋自然存在、重組型、及合成胜肽、及此類胜肽的衍生物或片段，其實質上具有與未經修飾、及自然存在之胜肽(如該些其中N或C端基團具有結構上修飾者)相同的促效劑或拮抗劑作用。可以體外或體內試驗測定胜肽對於其配體或受體的促效劑或拮抗劑作用，這些試驗如適用於特定胜肽之以細胞為主的試驗或實驗動物模式。此類試驗為本領域之技術人員熟習。
本發明之較佳水溶性胜肽鹽類包括生長激素(GH)、生長激素釋放胜肽(GHRP)、生長激素釋放因子(GRF)、胰島素、體抑素、副甲狀腺素(PTH)、腎上腺皮質促進激素(ACTH)、黃體激素(LH)、黃體激素釋放激素(LHRH)或促性腺激素釋放激素(GnRH)、類升糖素胜肽 (GLP)之鹽類、或前述之任何生物學上活性類似物。在更佳之具體實施例中，本發明之水溶性胜肽鹽類包括生長激素(GH)、體抑素、腎上腺皮質促進激素(ACTH)、黃體激素釋放激素(LHRH)、類升糖素胜肽(GLP)之鹽類、或前述者之任何生物學上活性類似物。
在另一較佳之具體實施例中，活性成分為體抑素類似物，其選自於蘭瑞肽、體抑素胜肽、帕瑞肽(pasireotide)、或其任何醫藥上可接受鹽類。
在另一較佳之具體實施例中，活性成分為LH-RH類似物，其選自於阿伏瑞林(avorelin)、布舍瑞林(buserelin)、地洛瑞林(deslorelin)、戈那瑞林(gonadorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、黃體瑞林(lutrelin)、那法瑞林(nafarelin)、培福瑞林(peforelin)、曲普瑞林(triptorelin)、阿巴瑞克(abarelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、地加瑞克(degarelix)、地肽瑞克(detirelix)、加尼瑞克(ganirelix)、依妥瑞克(iturelix)、奧扎瑞克(ozarelix)、普拉瑞克(prazarelix)、雷莫瑞克(ramorelix)、替維瑞克(teverelix)、或其任何醫藥上可接受鹽類，且更佳為選自於布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、及其任何醫藥上可接受鹽類。
本發明胜肽可使用的醫藥上可接受鹽類較佳為有機酸之醫藥上可接受鹽類，這些有機酸如醋酸、苯基乙酸、乳酸、蘋果酸、撲酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲烷磺酸、或甲苯磺酸，或無機酸之醫藥上可接受鹽類，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、或磷酸。
依據本發明，此類醫藥組成物較佳為作為藥劑或用於治療有需求病患之疾病的方法。
本發明之另一主體為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，其包含、基本上組成自、或組成自：-水溶性胜肽以作為活性成分，係選自蘭瑞肽、體抑素胜肽(octreotide)、帕瑞肽、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、或其任何醫藥上可接受鹽類；-糖糠醛以作為共溶劑；-任意的pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至8，且較佳地包含、基本上組成自、或組成自：-水溶性胜肽以作為活性成分，係選自蘭瑞肽、體抑素胜肽、帕瑞肽、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、及曲普瑞林、或其任何醫藥上可接受鹽類；-糖糠醛作為共溶劑；-pH值調節劑；以及-水，有利的是，胜肽或其醫藥上可接受鹽類係以濃度範圍20至60，較佳為35至55重量%，且更佳為40至50重量%，其以組成物之總重量為基準。
在較佳之具體實施例中，糖糠醛係以濃度範圍10至35重量%存在，且更佳為10至25重量%，其以組成物之總重量為基準。
依據本發明，此類醫藥組成物較佳為作為藥劑或用於治療有需求病患之疾病的方法。
本發明之另一主體為用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，其包含、基本上組成自、或組成自：-水溶性胜肽以作為活性成分，其選自於蘭瑞肽、體抑素胜肽、帕瑞肽、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、及曲普瑞林、或其任何醫藥上可接受鹽類，其係以濃度範圍20至60重量%存在，其以組成物之總重量為基準；-糖糠醛以作為共溶劑，其係以濃度範圍10至35重量%存在，其以組成物之總重量為基準；-pH值調節劑；以及-水，其中組成物之pH值範圍為4.0至8。
依據本發明，此類醫藥組成物較佳為作為藥劑或用於治療有需求病患之疾病的方法。
除非另有指明，本文使用的所有技術性及科學性術語具有與本發明領域相關之技術人員所能常規理解的相同意義。
下列實施例之呈現係旨在說明上述步驟，且不應視為侷限本發明之範疇。
實驗部分 1-製備方法 實施例1a
製備不同批次，其中以蘭瑞肽之醋酸鹽作為活性醫藥成分(API)。於適當容器中，以蘭瑞肽醋酸鹽之需求量水合於相對應之注射用水(WFI)/NMP/醋酸混合物並均質化。
考量到API的貢獻，調整調配物之醋酸鹽及水的含量，其中API亦含有此二組分。
一旦取得均質化之基質，不同的調配物係分裝於適合預充式產品的注射器，且較佳為兼容於末端滅菌，其使用γ照射。
於填充步驟結束時所取得之個別劑量的部件係以γ照射(劑量>25kGy)滅菌。
因此，可製備本發明的數個調配物。表1列出這些實例的相關資訊。
實施例1b
以雙注射器系統製備之醫藥組成物如下：將1.966公克的WFI：NMP[60：40]v/v混合物導入5mL塑膠注射器。
將3.033公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入20mL塑膠注射器，該注射器裝上雙向連接器。將含有液體混合物的注射器連接至連接器自由端口，以啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過連接器以達成調配物的均質化。一旦活性成分經水合，將整個產物保持在5mL注射器中，並以新的5mL空注射器替換20mL注射器，以進行最終的混合過程。
一旦均質化，將調配物收集於二個5mL注射器之一者，接著填充於裝上1.2mm內徑(internal diameter；ID)* 20mm長度(L)針頭的1mL塑膠注射器，以產生240mg蘭瑞肽劑量。接著，以針罩將針頭上蓋。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1c
以雙注射器系統及真空製備之醫藥組成物如下：於玻璃瓶中，以32.73公克的WFI混合22.86公克的NMP及4.32公克的醋酸。將30.55公克的混合物轉移至250mL不銹鋼注射器。
將38.06公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入250mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。在30min期間，以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器，其中壓力值低於或等於0.600mbar。
接著，將閥門改接至兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
當取得均質化混合物時，將調配物收集於二個250mL注射器之一者，接著填充至裝上1.2mm內徑(ID)* 20mm長度(L)針頭的1.0mL塑膠注射器，以產生360mg蘭瑞肽劑量。
製備57個360mg的蘭瑞肽個別劑量。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1d
以雙注射器系統及真空製備之醫藥組成物如下：在玻璃燒杯中，以78.82公克的WFI混合51.12公克的NMP及8.88公克的醋酸。將94.27公克的混合物轉移至750mL不銹鋼注射器。
將110.14公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入750mL不銹鋼注射器。以特殊的桿及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。在35min期間，以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器，其中壓力值低於或等於0.600mbar。
接著，將閥門改接至兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
當取得均質化混合物時，將調配物收集於二個750mL注射器之一者，接著填充至裝上螺紋鎖之1.2mm內徑(ID)* 20mm長度(L)針頭的1.0mL塑膠注射器，以產生360mg蘭瑞肽劑量。接著，以針罩將注射器上蓋。
因此，製備197個360mg的蘭瑞肽個別劑量。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射處理(劑量>25kGy)。
實施例1e
以預混合及雙注射器系統兩者製備之醫藥組成物如下：以玻璃燒杯秤得8.445公克的WFI/NMP[10：90]v/v混合物，並以另一玻璃燒杯秤得29.50公克的蘭瑞肽醋酸鹽。將20公克的蘭瑞肽醋酸鹽加入溶劑中，同時以刮勺輕輕混合。接著，以玻璃燒杯秤得12.15公克的WFI：NMP[95：5]v/v混合物，並將約5公克的蘭瑞肽醋酸鹽加入先前的產物中且以刮勺混合。接著，將剩餘的蘭瑞肽醋酸鹽(至多29.50公克)加入，同時以刮勺輕輕混合，並將剩餘的WFI：NMP[95：5]v/v混合物(至多12.15g)加入且以刮勺混合。所秤得的溶劑有1%的過量。
將此水合產物轉移至50mL不銹鋼注射器。此注射器係藉由連接器連接至另一50mL不銹鋼注射 器。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過連接器以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個50mL注射器之一者，從而分裝至連接1.2mm ID* 20mmL針頭的1mL塑膠注射器。以針罩將針頭上蓋。製得240mg的蘭瑞肽個別劑量。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1f
適合臨時重組之醫藥組成物係製備如下：將10.38公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入150mL不銹鋼注射器。將24.63公克的0.2N醋酸導入另一150mL不銹鋼注射器。
將含有活性成分的注射器裝上雙向閥門，並於30min期間，以泵施加真空。一旦真空度達到低於或等於0.600mBar，將含有0.2N醋酸的注射器裝上閥門自由端口。接著，將閥門打開以連接兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個注射器之一者，從而分裝於2.5mL塑膠注射器以用於冷凍乾燥過程，並裝上螺紋鎖尖頭。
製得500mg的蘭瑞肽個別劑量。
將未上蓋的注射器冷凍乾燥，以取得粉末形式的蘭瑞肽固體餅狀物。
在冷凍乾燥之後，個別劑量以螺紋鎖塞塞住，並密封於鋁袋中且以γ照射(劑量>25kGy)。
同時，製備重組用載具：係於容量瓶中混合6.40公克的WFI及3.60公克的NMP。接著，將溶液分裝至3.0mL塑膠注射器，於注射器與注射器連接性上，其能與用於凍乾產物之注射器相容。
最終調配物之個別劑量係製備如下：-連接二個注射器；-水合及均質化，其係藉由二個注射器間之推拉捏和過程；-將調配物收集於二個注射器之一者；-分離二個注射器並組合螺紋鎖針頭以進行投予。
實施例1g
以雙注射器系統及真空製備之醫藥組成物如下：於玻璃瓶中，以103.35公克的WFI混合83.70公克的糖糠醛及12.95公克的醋酸。將26.38公克的混合物轉移至250mL不銹鋼注射器。
將31.72公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入250mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於190min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.500mBar。接著，將閥門接至兩注射器並啟 動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個250mL注射器之一者，接著填充於1.2mL塑膠注射器，其具有240mg劑量的蘭瑞肽。以針罩將注射器上蓋。
製得68個240mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為5.0。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試240mg的蘭瑞肽劑量時，於110mm/min速度下的SIF為27N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1h
以雙注射器系統及真空製備之醫藥組成物如下：於玻璃瓶中，以127.02公克的WFI混合61.88公克的糖糠醛及11.09公克的醋酸。將36.79公克的混合物轉移至250mL不銹鋼注射器。
將32.21公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入250mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於120min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.500mBar。接著，將閥門接至兩注射器並啟 動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個250mL注射器之一者，接著填充於1.2mL塑膠注射器，其具有240mg的蘭瑞肽劑量。接著，以針罩將注射器上蓋。
製得75個240mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為4.9。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試240mg的蘭瑞肽劑量時，於110mm/min速度下的SIF為29N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1i
以雙注射器系統及真空製備之醫藥組成物如下：於玻璃瓶中，以10.61公克的WFI混合7.64公克的PEG 600及1.75公克的醋酸。將15.52公克的混合物轉移至250mL不銹鋼注射器。
將13.38公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入250mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於30min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.600mBar。接著，將閥門改接至兩注射器並啟 動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個250mL注射器之一者，從而分裝於1.2mL塑膠注射器。以橡皮塞將注射器上蓋。
製得19個240mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為4.84。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試240mg的蘭瑞肽劑量時，於175mm/min速度下的SIF為61.9N，且以前面定義之方法測試60mg的蘭瑞肽劑量時，於175mm/min速度下的SIF為24N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1j
以雙注射器系統及真空製備之醫藥組成物如下：於玻璃瓶中，以11.51公克的WFI混合6.88公克的PEG 600及1.61公克的醋酸。將17.79公克的混合物轉移至250mL不銹鋼注射器。
將12.71公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入250mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於30min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.600mBar。接著，將閥門改接至兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個250mL注射器之一者，從而分裝於1.2mL塑膠注射器。以橡皮塞將注射器上蓋。
製得19個240mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為4.68。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試240mg的蘭瑞肽劑量時，於175mm/min速度下的SIF為29.7N，且以前面定義之方法測試60mg的蘭瑞肽劑量時，於175mm/min速度下的SIF為15.6N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1k
以雙注射器系統及真空製備之醫藥組成物如下：於玻璃瓶中，以18.19公克的WFI混合9.27公克的PEG 600及2.54公克的醋酸。將20.42公克的混合物轉移至250mL不銹鋼注射器。
將14.58公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入250mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於30min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.600mBar。接著，將閥門改接至兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個250mL注射器之一者，因此分裝於1.2mL塑膠注射器。以橡皮塞將注射器上蓋。
製得24個240mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為4.65。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試240mg的蘭瑞肽劑量時，於175mm/min速度下的SIF為34.7N，且以前面定義之方法測試60mg的蘭瑞肽劑量時，於175mm/min速度下的SIF為19.9N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1l
以雙注射器系統製備之醫藥組成物如下：於玻璃瓶中，將0.09公克的甲硫胺酸溶解於9.74公克的WFI。將8.44公克的糖糠醛及1.73公克的醋酸加入溶液中。將4.28公克的混合物轉移至20mL不銹鋼注射器。
將5.22公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入20mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於30min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.500mBar。接著，將閥門改接至兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個20mL注射器之一者，接著填充於1.2mL塑膠注射器，其具有240mg劑量的蘭瑞肽。以針罩將注射器上蓋。
製得13個240mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為5.11。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試240mg的蘭瑞肽劑量時，於110mm/min速度下的SIF為24N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
實施例1m
以雙注射器系統及真空製備的二個醫藥組成物批次(B17及B18)如下：
批次B17
製備第一子批次：
於玻璃瓶中，以122.83公克的WFI混合87.19公克的糖糠醛及16.53公克的醋酸。將113.19公克的混合物轉移至750mL不銹鋼注射器。
將122.20公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入750mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於120min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.500mBar。接著，將閥門改接至兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個750mL注射器之一者。
製備第二子批次：
於玻璃瓶中，以122.80公克的WFI混合87.01公克的糖糠醛及16.53公克的醋酸。將113.19公克的混合物轉移至750mL不銹鋼注射器。
將122.40公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入750mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於120min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.500mBar。接著，將閥門改接至兩注射器並 啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個750mL注射器之一者。
藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門將兩子批次混合及均質化，接著填充於1.2mL塑膠注射器，其具有450mg的蘭瑞肽劑量。接著，以針罩將注射器上蓋。
製得279個450mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為4.9。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試450mg的蘭瑞肽劑量時，於110mm/min速度下的SIF為20N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
批次B18
於玻璃瓶中，以121.73公克的WFI混合86.40公克的糖糠醛及16.41公克的醋酸。將112.32公克的混合物轉移至750不銹鋼注射器。
將121.30公克的蘭瑞肽醋酸鹽導入750mL不銹鋼注射器。以塑膠柱塞及刮勺將導入注射器的活性成分輕輕壓實。
兩注射器皆裝上三向閥門。以經由三向閥門連接的泵將真空施加至含有活性成分的注射器。
於120min期間施加真空，以達到壓力值低於或等於0.500mBar。接著，將閥門改接至兩注射器並啟動活性成分的水合。藉由二個注射器間的推拉捏和過程並通過閥門以達成調配物的均質化。
一旦均質化，將調配物收集於二個750mL注射器之一者，接著填充於1.2mL塑膠注射器，其具有270mg的蘭瑞肽劑量。接著，以針罩將注射器上蓋。
製得278個270mg的蘭瑞肽個別劑量，其中pH值為4.9。
本發明之組成物呈現最大注射壓力，其定義為以前面定義之方法測試270mg的蘭瑞肽劑量時，於110mm/min速度下的SIF為16N。
將填充於注射器的個別劑量密封於鋁袋中並以γ照射(劑量>25kGy)。
2-藥物動力學(PK)研究 實施例2a
將實施例1a確認的B1醫藥組成物注射至犬，其中蘭瑞肽的劑量為240mg。
在研究開始時，使用總共6隻體重16-23kg的米格魯犬。其以自由取用乾燥標準飲食及飲用水之方式飼養。經過訓練的人員以皮下注射投予至動物肩胛間區域。
在注射之前(時間點為0)、15及30分鐘、1、2、4、8、及10小時、1、2、3、7、10、14、21、及28天，以及隨後每隔9-11天一次(若可能，包括56及84 天)，經由頭靜脈取得血液樣本，直到完成實驗且未再檢測出蘭瑞肽的濃度為止。
將血液樣本保持在室溫下最少30min，接著於離心機中離心(於4℃下以1600g離心20min)。
以驗證性放射性免疫試驗法(Radio Immuno Assay；RIA)測定蘭瑞肽的血清中濃度，其包含製備校準標準曲線及納入品管樣本。定量極限為80pg‧ml-1。
將WinNonlin v5.2軟體應用於個別血清濃度-實際時間輪廓之非腔室性藥物動力學分析，以取得至少下列參數：尖峰血清濃度(Cmax)、峰量時間(Tmax)、0至t之時間-濃度下面積(AUCt)、及0至t之平均滯留時間(MRTt)。
圖3表示自犬取得的平均值±SD(標準差)藥物動力學輪廓。PK研究證實此組成物的持續釋放(SR)性質。
實施例2b
將含有32.9%蘭瑞肽及40.2%丙二醇[醋酸鹽與WFI q.s.100%]之醫藥組成物注射至犬，其中蘭瑞肽的劑量為60mg。
使用總共3隻體重16-23kg的雄性米格魯犬。其以自由取用乾燥標準飲食及飲用水的方式飼養。經過訓練的人員以皮下注射投予至動物肩胛間區域。
在注射之前(時間點為0)、15及30分鐘、1、2、4、8、及10小時、1、2、3、7、10、14、17、21、24、及28天，以及隨後每隔9-11天一次(若可能，包括 56及84天)，經由頭靜脈取得血液樣本，直到完成實驗且未再檢測出蘭瑞肽的濃度為止。
將血液樣本保持在室溫下最少30min，接著於離心機中離心(於4℃下以1600g離心20min)。
以驗證性RIA法測定蘭瑞肽的血清中濃度，其包含製備校準標準曲線及納入品管樣本。定量極限為80pg‧ml-1。
將WinNonlin v5.2軟體應用於個別血清濃度-實際時間輪廓之非腔室性藥物動力學分析，以取得至少下列參數：尖峰血清濃度(Cmax)、峰量時間(Tmax)、0至t之時間-濃度下面積(AUCt)、及0至t之平均滯留時間(MRTt)。尖峰血清濃度(Cmax)、峰量時間(Tmax)、0至t之時間-濃度下面積(AUCt)、及0至t之平均滯留時間(MRTt)。
圖4表示自犬取得的平均值±SD藥物動力學輪廓。PK研究證實此組成物的持續釋放(SR)性質。
實施例2c
將實施例1g(G1)及1h(G2)確認的醫藥組成物注射至犬，其中蘭瑞肽的劑量為240mg。表2列出這些組成物。
在研究開始時，每個調配物使用總共12隻體重9-14kg的米格魯犬(6隻雄性及6隻雌性)。其以自由取用乾燥標準飲食及飲用水的方式飼養。經過訓練的人員以皮下注射投予至動物肩胛間區域。
在注射之前(時間點為0)、投予後15及30分鐘、1、2、4、8、及12小時、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、90、105、119、135、150、165、及180天，藉由頸靜脈直接穿刺自未麻醉動物取得血液樣本。
將血液樣本保持在室溫下最少30min，接著於離心機中離心(於4℃下以1600g離心20min)。
以驗證性RIA法測定蘭瑞肽的血清中濃度，其包含製備校準標準曲線及納入品管樣本。定量極限為80pg‧ml-1。
將WinNonlin v5.2軟體應用於個別血清濃度-實際時間輪廓之非腔室性藥物動力學分析，以取得至少下列參數：尖峰血清濃度(Cmax)、峰量時間(Tmax)、0至t之時間-濃度下面積(AUCt)、及0至t之平均滯留時間(MRTt)。
圖5及6表示自犬取得的各調配物(即G1及G2)的平均值±SD藥物動力學輪廓。PK研究證實這些組成物的持續釋放(SR)性質。
數據以15kg犬體重進行標準化。將實驗期間發生排出或血清中出現與蘭瑞肽相關聯之假定抗體的犬排除，以進行分析。
實施例2d
將實施例1i(F1)、1j(F2)、及1k(F3)確認的醫藥組成物注射至犬，其中蘭瑞肽的劑量為240mg。表3列出這些組成物。
在研究開始時，每個調配物使用總共12隻體重7-13kg的米格魯犬(6隻雄性及6隻雌性)。其以自由取用乾燥標準飲食及飲用水的方式飼養。經過訓練的人員以皮下注射投予至動物肩胛間區域。
在注射之前(時間點為0)、投予後15及30分鐘、1、2、4、8、及12小時、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、90、105、120、135、150、165、及180天，經由頸靜脈自各犬取得血液樣本。
將血液樣本保持在室溫下最少30min，接著於離心機中離心(於4℃下以1600g離心20min)。
以驗證性RIA法測定蘭瑞肽的血清中濃度，其包含製備校準標準曲線及納入品管樣本。定量極限為80pg‧ml-1。
將WinNonlin v5.2軟體應用於個別血清濃度-實際時間輪廓之非腔室性藥物動力學分析，以取得至少下列參數：尖峰血清濃度(Cmax)、峰量時間(Tmax)、0 至t之時間-濃度下面積(AUCt)、及0至t之平均滯留時間(MRTt)。
圖7及8呈現自犬取得的各調配物(即F1、F2、及F3)的平均值±SD藥物動力學輪廓。PK研究證實這些組成物的持續釋放(SR)性質。
數據以15kg犬體重進行標準化。將實驗期間發生排出或血清中出現與蘭瑞肽相關聯之假定抗體的犬排除，以進行分析。
實施例2e
將實施例1m(G3、批次B17及B18)確認的醫藥組成物注射至犬，其中蘭瑞肽的劑量為270及450mg。表4列出此組成物。
在研究開始時，每個調配物使用總共16隻體重7-12kg的米格魯犬(8隻雄性及8隻雌性)。其以自由取用乾燥標準飲食及飲用水的方式飼養。經過訓練的人員以皮下注射投予至動物肩胛間區域。
在注射之前(時間點為0)、投予後15及30分鐘、1、2、4、8、及12小時、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、90、105、及119天，藉由頸靜脈直接穿刺自未麻醉動物取得血液樣本。
將血液樣本保持在室溫下最少30min，接著於離心機中離心(於4℃下以1600g離心20min)。
以驗證性RIA法測定蘭瑞肽的血清中濃度，其包含製備校準標準曲線及納入品管樣本。定量極限為80pg‧ml-1。
將WinNonlin v5.2軟體應用於個別血清濃度-實際時間輪廓之非腔室性藥物動力學分析，以取得至少下列參數：尖峰血清濃度(Cmax)、峰量時間(Tmax)、0至t之時間-濃度下面積(AUCt)、及0至t之平均滯留時間(MRTt)。
圖9表示自犬取得的各蘭瑞肽劑量(即270及450mg)的平均值±SD藥物動力學輪廓(於單次SC投予G3調配物之後，其中理論劑量為每隻犬270及450mg的純胜肽，測定米格魯犬的蘭瑞肽血清輪廓)。PK研究證實這些組成物的持續釋放(SR)性質。
數據以15kg犬體重進行標準化。將實驗期間發生排出或血清中出現與蘭瑞肽相關聯之假定抗體的犬排除，以進行分析。
3-安定性研究 實施例3a(NMP調配物)
當於5℃的建議保存條件下測試一段時間後，本發明之醫藥組成物係安定。
於5℃及25℃/60% RH(RH：相對濕度)下進行實施例1a確認之B2醫藥組成物的安定性研究。將醫藥組成物保存於預充式注射器。
表5及表6顯示安定性數據。
實施例3b(PEG調配物)
保存於5℃建議條件下9個月時間的三個不同的蘭瑞肽3個月PEG調配物[F1(其中蘭瑞肽劑量為60mg)、F2(其中蘭瑞肽劑量為60mg)、及F3(其中蘭瑞肽劑量為60mg)]所產生安定性結果。一些注射器亦保存於25℃/60% RH的加速溫度條件。表7提供5℃下的代表數據。
根據9個月的即時安定性數據，推測蘭瑞肽3個月PEG調配物於2-8℃下的暫時儲放壽命為18個月。
實施例3c(糖糠醛調配物)
選擇二個不同的蘭瑞肽3個月糖糠醛調配物(G1：47.5%的API及G2：40%的API)進行基於阿瑞尼斯方法學(Arrhenius methodology)的安定性研究。此研究設計能測定短時間內不同保存條件的降解動力學。
將各批次保存於溫度範圍40℃至55℃的3個不同條件下10至15天時間。表7提供結果。
根據此阿瑞尼斯研究期間取得的數據，G1及G2調配物於5℃下觀察到類似的降解速率。在兩種情況中，基於所觀察到之降解速率的儲放壽命預測，顯示儲 放壽命經預測約為24個月。此一於加速溫度條件下進行的調查性研究證實了所推測之糖糠醛系調配物的適用安定性。
於5℃下，選擇三個不同的蘭瑞肽糖糠醛調配物(G1：47.5%(w/w)的蘭瑞肽、G2：40%(w/w)的蘭瑞肽、及G3：44%(w/w)的蘭瑞肽)進行安定性研究。下列表9至11提供結果。
以HPLC伴隨逆相方法測定蘭瑞肽的平均濃度，其以C18固定相結合梯度溶析。利用外標準法並比較尖峰面積以進行定量分析(管柱：Symetry C18 100mm×4.6mm；3.5μm或等同物；流速：1mL/min；於280nm下進行紫外線檢測；動相：乙腈/水/三氟醋酸之混合物；參考標準品及樣本稀釋劑：0.1M醋酸)。
以相同於測定平均濃度之方法測試雜質。由相對於蘭瑞肽尖峰面積的雜質尖峰面積計算樣本中存在的雜質量。使用1之相對感應因子。總雜質以雜質值大於0.1%者的總和表示。

Claims (15)

  1. 一種用於持續釋放活性成分至少2個月之醫藥組成物，其包含：-作為活性成分之蘭瑞肽；-水溶性共溶劑；以及-水，其中pH值範圍為4.0至7.5。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中蘭瑞肽係以濃度範圍35至55重量%存在，其以相對於該組成物之總重量為基準。
  3. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中該共溶劑係以濃度範圍10至25重量%存在，其以相對於該組成物之總重量為基準。
  4. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中pH值範圍為4.0至6.0，且更佳地為4.8至5.4。
  5. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含任意的pH值調節劑。
  6. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含一pH值調節劑。
  7. 如請求項6之醫藥組成物，其包含一pH值調節劑，該pH值調節劑不同於該共溶劑。
  8. 如請求項5至7之醫藥組成物，其中該pH值調節劑係選自於醋酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硬脂酸、及撲酸。
  9. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其不含任何非水溶性、生物兼容性、及/或生物可降解之(共)聚合物。
  10. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其含有其他添加劑，係選自於安定劑、抗氧化劑、及界面活性劑。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其中此等添加劑的重量為低於該醫藥組成物的5.0%，較佳為低於1.0%。
  12. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其係以非口服途徑投予。
  13. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其係於人體內持續釋放至少2個月。
  14. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其係於人體內持續釋放至少3個月。
  15. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其係用於治療肢端肥大症或神經內分泌腫瘤(NET)。
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