UA116569C2 - Фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення ланреотиду - Google Patents
Фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення ланреотиду Download PDFInfo
- Publication number
- UA116569C2 UA116569C2 UAA201601113A UAA201601113A UA116569C2 UA 116569 C2 UA116569 C2 UA 116569C2 UA A201601113 A UAA201601113 A UA A201601113A UA A201601113 A UAA201601113 A UA A201601113A UA 116569 C2 UA116569 C2 UA 116569C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- lanreotide
- pharmaceutical composition
- composition according
- water
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 title claims abstract description 189
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 title claims abstract description 166
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 title claims abstract description 150
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 234
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 124
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 81
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 55
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 48
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 33
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 24
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 11
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 11
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N desipramine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 60
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 34
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 26
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 26
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 26
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 18
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 17
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 13
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 13
- -1 120 Chemical compound 0.000 description 12
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 5
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 4
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 4
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 4
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 4
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 4
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 4
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 4
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 4
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 4
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 206010043688 thyroid adenoma Diseases 0.000 description 4
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 102100027708 Astrotactin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101000936741 Homo sapiens Astrotactin-1 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxob Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)C(C)C)C1=CN=CN1 RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N 0.000 description 1
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 1
- RTASYRSYWSLWJV-CSYZDTNESA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-6-amino-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-[[(2s)-2-[[(2s)-3-hydroxy-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CN=CN1 RTASYRSYWSLWJV-CSYZDTNESA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100026901 Sorbin and SH3 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710089386 Sorbin and SH3 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000016191 TSH-secreting pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229950010887 avorelin Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010027943 beta-cell tropin Proteins 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000000861 blow drying Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N deterelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N 0.000 description 1
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 description 1
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 201000007028 gastrointestinal neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- 229950004528 iturelix Drugs 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N keto-L-sorbose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 108010011957 ozarelix Proteins 0.000 description 1
- 229950008505 ozarelix Drugs 0.000 description 1
- 229950003389 peforelin Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної композиції для пролонгованого вивільнення ланреотиду і, зокрема, для пролонгованого вивільнення, сумісного з терапевтичним лікуванням упродовж принаймні 2 місяців, яка містить: - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, вибраний з низькомолекулярних водорозчинних полімерів та їх сумішей або апротонного розчинника, - модифікатор рН, відмінний від співрозчинника, та - воду, і має величину рН в інтервалі від 4,0 до 7,5, при цьому ланреотид, як вільна основа, є наявним у концентрації в інтервалі від 35 до 55 % (мас.) відносно загальної маси композиції, та співрозчинник є наявним у концентрації в інтервалі від 10 до 25 % (мас.) відносно загальної маси композиції.
Description
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для пролонгованого вивільнення пептидних терапевтичних засобів і, зокрема, для пролонгованого вивільнення, сумісного з терапевтичним лікуванням упродовж принаймні 2 місяців. У деяких варіантах здійснення винаходу запропонована фармацевтична композиція містить пептидний ланреотид. Такі фармацевтичні композиції є особливо корисними у лікуванні хвороб, проти яких є показаним ланреотид.
Ланреотид є комерційним аналогом соматостатину. Це є циклічний пептид з такою амінокислотною послідовністю: шт 0-8-МаІ-Сув-Туг-О-Тгр-Гуз-МаІ-Сув-ТНг-МН», де скорочення Ма! означає нафтилаланін, і де між двома цистеїновими залишками лежить дисульфідний місток.
Ланреотид є показаним у лікуванні акромегалії, зумовленої як гіпофізарними, так і не- гіпофізарними пухлинами, що секретують гормон росту, в усуненні симптомів, викликаних нейроендокринними пухлинами і, зокрема, карциноїдними пухлинами та ВІПомами (пухлинами, що секретують ВІП - вазоактивний інтестинальний пептид), а також в лікуванні тиреотропної аденоми.
Таке лікування потребує безперервного або багатократного введення в організм пацієнта ліків протягом тривалого часу. Оскільки багатократні ін'єкції викликають у пацієнта почуття як докучливості, так і дискомфорту, виникає потреба у відповідних препаратах з пролонгованим вивільненням активної речовини, які, таким чином, стали предметом даних досліджень.
Ланреотид сьогодні випускають у формі препаратів двох типів - препаратів з контрольованим вивільненням, які вводяться шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій кожні десять або чотирнадцять днів, і препаратів з пролонгованим вивільненням, які вводять підшкірно один раз за один місяць або за два місяці деяким хворим на акромегалію. Проте навіть при наявності такої групи препаратів пролонгованого вивільнення залишається потреба у додатковому зменшенні відчуття докучливості та дискомфорту від препаратів пролонгованої дії з 2-місячним і навіть більш ніж 2-місячним періодом вивільнення активної речовини у пацієнтів, для котрих відповідні препарати ще не існують.
Для того щоб розтягнути тривалість дії ліків на більш ніж одномісячний період і, зокрема, на
Зо щонайменше два місяці, кількість ін'єкції фармацевтично активного інгредієнта (доза ін'єкції) повинна бути збільшена. З іншого боку, для уникнення збільшення відчуття дискомфорту у пацієнта, об'єм ін'єкції повинен залишатися якомога меншим і сумісним з парентеральним шляхом введення. Отже, існує потреба в новій фармацевтичній композиції ланреотиду, здатній забезпечити пролонговане вивільнення протягом принаймні двох місяців, бажано з високою дозою ланреотиду (наприклад, 120, 240 або 360 мг), при збереженні зручного об'єму ін'єкції (наприклад, що дорівнює або є меншим 2 мл). Саме такі фармацевтичні композиції пропонуються даним винаходом.
Таким чином, предметом даного винаходу є фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка містить: - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, і - воду, причому величина рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5.
Указані в тексті даного опису межі інтервалів величин, якщо не зазначено іншого, включають у себе межові величини, особливо при супроводженні виразом «в інтервалі від ...»
Нижче дані визначення та сфери застосування використовуваних у даному описі термінів.
Використовуваний тут термін «модифікатор рН» означає сполуку або ексципієнт, який використовується, головним чином, для регулювання або контролю величини рН даного препарату.
Використовуваний у тексті опису даної заявки термін «співрозчинник» означає розчинник або суміш розчинників, які дозволяють вводити активний інгредієнт у дану композицію для одержання потрібної дози у підходящому об'ємі і задовольняє критерію придатності до ін'єкцій.
У співрозчиннику розчинність ланреотиду або його солей, використовуваних відповідно до даного винаходу, в кращому варіанті дорівнює або є вищою за 8 95 (мас./об.) при кімнатній температурі (20-257С).
Використовуваний тут термін «водорозчинний» означає «розчинний у воді». У кращому варіанті «водорозчинний» співрозчинник має виміряну при 25"С розчинність у воді вище 10 мг/мл, а в ще кращому варіанті - вище 30 мг/мл.
Використовуваний тут термін «нерозчинний у воді» у застосуванні до полімеру або ексципієнта означає, що він не є розчинним у воді. У кращому варіанті, «нерозчинний у воді» (спів)уполімер або ексципієнт має виміряну при 25"С розчинність у воді менше ніж 1 мг/мл, а ще краще - менше ніж 0,1 мг/мл.
Використовуваний тут термін «низькомолекулярний» означає, що молекулярна вага охарактеризованого ним об'єкта є меншою 2000 Да.
Використовуваний тут термін «апротонний» у застосуванні до розчинника означає, що даний розчинник не є здатним вільно виділяти протон Н.- у розчині і, отже, є нездатним модифікувати рН при додаванні його в композицію з величиною рН в інтервалі від 4 до 8.
Термін «придатність до ін'єкцій», що визначається шляхом вимірювання зусилля ін'єкції, означає придатність препарату до парентерального введення за допомогою пристрою для ін'єкцій, такого як шприц або інжектор.
Використовуваний у даному описі термін «стабілізатор» означає фармацевтично прийнятну сполуку, що служить для запобігання деградації, для збільшення фізичної та хімічної стабільності активної субстанції (наприклад, сполука, що має властивості антиоксиданту або поверхнево-активної речовини).
Термін «поверхнево-активна речовина» у контексті даного опису означає сполуку або ексципієнт, що володіє поверхневою активністю. Використовувана у препаратах згідно з даним винаходом поверхнево-активна речовина може поліпшувати розчинність активного інгредієнта у воді, сприяти захисту активної субстанції від деградації, а також обмежувати випадіння в осад активного інгредієнта, якщо одного лише співрозчинника є недостатньо.
Використовуваний у даному описі термін «антиоксидант» означає сполуку, яка володіє антиокислювальними властивостями. Антиоксидант, який застосовується в препаратах згідно з даним винаходом, може інгібувати або відвертати окисну деградацію активного інгредієнта, а також інгібувати або відвертати окисну деградацію ексципієнтів.
Термін «(спів)уполімер» означає полімер або співполімер, або їх суміш.
Термін «біосумісний» у контексті даної заявки означає біологічну сумісність, при котрій не виникає значущої з погляду медицини токсичної, шкідливої або імунологічної відповіді в живих тканинах, біологічних системах або біологічних функціях.
Ко) Термін «біорозкладаний» означає здатність до біорозкладання біологічними агентами, біологічними (мікродорганізмами або при перебуванні у біологічних флюїдах.
Термін "по суті, використовуваний у виразі "композиція, яка складається по суті із...", означає, що будь-які додаткові компоненти являють собою лише незначні домішки, зокрема, у кількостях менше 2, у кращому варіанті - менше 1, у ще кращому варіанті - менше 0,5, 0,25 90 відносно загальної маси композиції, і в сукупності складають менше 3, 2, 1, 0,5 95 відносно загальної маси композиції.
У кращому варіанті здійснення винаходу вираз "композиція, яка складається по суті із..." означає, що будь-які додаткові компоненти являють собою лише незначні домішки, зокрема, у кількостях менше 2 95 відносно загальної маси композиції, і в сукупності складають менше З 90 відносно загальної маси композиції.
В одному з кращих варіантів здійснення винаходу вираз "композиція, яка складається по суті із..." означає, що будь-які додаткові компоненти являють собою лише незначні домішки, зокрема, у кількостях менше 1 95 відносно загальної маси композиції, і в сукупності складають менше 295 відносно загальної маси композиції.
В одному з кращих варіантів здійснення винаходу вираз "композиція, яка складається по суті із..." означає, що будь-які додаткові компоненти являють собою лише незначні домішки, зокрема, у кількостях менше 0,5 95 відносно загальної маси композиції, і в сукупності складають менше 1 95 відносно загальної маси композиції.
В одному з кращих варіантів здійснення винаходу вираз "композиція, яка складається по суті із..." означає, що будь-які додаткові компоненти являють собою лише незначні домішки, зокрема, у кількостях менше 0,25 95 відносно загальної маси композиції, і в сукупності складають менше 0,5 95 відносно загальної маси композиції.
Якщо в тексті даного опису не зазначено іншого, то вказані в ньому відсотки є «масовими відсотками» (мабс.).
Активний інгредієнт ланреотид є у формі солі або вільної основи. Підходящими для застосування в даному винаході солями ланреотиду є у кращому варіанті фармацевтично прийнятні солі органічних кислот, таких як оцтова, фенілоцтова, молочна, яблучна, памоєва, аскорбінова, бурштинова, бензойна кислоти, метансульфокислота або толуолсульфокислота, або фармацевтично прийнятні солі неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, бо йодистоводнева, сірчана або фосфорна кислоти.
Згідно з одним із кращих варіантів здійснення винаходу, ланреотид є у формі солі.
У кращому варіанті ланреотид є у формі ланреотид-ацетату.
Згідно з іншим кращим варіантом ланреотид є у формі вільної основи.
Незалежно від форми, в котрій ланреотид є наявним у композиції, тобто у формі солі або вільної основи, кількість його в цілях даного винаходу виражається, наприклад, концентрацією або відсотком вільної основи у композиції.
У кращому варіанті ланреотид є наявним у композиції в концентрації в інтервалі від 35 до 55 У(мас.), краще - від 40 до 50 Фо(мас.), і ще краще - від 42 до 48 9б(мас.) відносно загальної маси композиції. В іншому кращому варіанті ланреотид є наявним у композиції в концентрації в інтервалі від 42 до 46 Фо(мас.) відносно загальної маси композиції.
Композиція згідно з даним винаходом містить співрозчинник, котрий дозволяє задовольняти потрібним критеріям здатності фармацевтичної композиції до ін'єкцій. Співрозчинник, використовуваний у композицій згідно з даним винаходом, є водорозчинним. Крім того, розчинність ланреотиду або його солей, використовуваних згідно з даним винаходом, у водорозчинному співрозчиннику дорівнює або є вищою 8 9б(мас.) при кімнатній температурі.
Для порівняння, розчинність ланреотид-ацетату є меншою 4 95 у воді, водному розчині оцтової кислоти (при концентрації 0,1 або 1 моль/мл), водному розчині Масі (0,9 95) або полісорбаті (0,01 об).
Співрозчинник може вибиратися серед низькомолекулярних водорозчинних полімерів, таких як полівінілпіролідон (РУР), поліетиленгліколь (РЕС) або їхньої суміші і, зокрема, РЕС 600, РЕС 500-ОМЕ (диметилового етеру), РЕС 500, РЕС 400, РЕС 300, РЕС 200 або їхньої суміші.
Співрозчинник може бути апротонним. Апротонний співрозчинник, використовуваний згідно з даним винаходом, не модифікує суттєвим чином або зовсім не може модифікувати величину рН в інтервалі від 4 до 8. Такий апротонний розчинник може вибиратися серед М-метил-2- піролідону (ММР), М-етил-2-піролідону (МЕР), глікофуролу, пропіленгліколю, етанолу, бензилового спирту та їх сумішей,
В одному з кращих варіантів водорозчинний співрозчинник вибирають серед низькомолекулярних водорозчинних полімерів та їх сумішей.
В одному з кращих варіантів водорозчинний співрозчинник є апротонним.
Зо В іншому кращому варіанті співрозчинник вибирають серед М-метил-2-піролідону (ММР), пропіленгліколю, гліцерину, низькомолекулярних полієтиленгліколів (РЕС), глікофуролу, етанолу та їхньої суміші, а в ще кращому варіанті - серед ММР, низькомолекулярного РЕО, глікофуролу та їх сумішей.
В одному з кращих варіантів співрозчинник є наявним у концентрації в інтервалі від 10 до 25 9о (мас.), а в ще кращому варіанті - від 15 до 22 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
У ще кращому варіанті співрозчинником є ММР. Зазвичай ММР співрозчинник є наявним у концентрації в інтервалі від 15 до 20 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
В іншому варіанті співрозчинником є низькомолекулярний РЕС. Зазвичай низькомолекулярний РЕС співрозчинник є наявним у концентрації в інтервалі від 15 до 22 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
У ще кращому варіанті співрозчинником є глікофурол. Зазвичай глікофуроловий співрозчинник є наявним у концентрації в інтервалі від 16 до 22 95 (мас.) відносно загальної маси композиції. Ще краще, якщо глікофуроловий співрозчинник є наявним у концентрації в інтервалі від 16 до 20 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
В іншому кращому варіанті співрозчинником є глікофурол, який має формулу (1) (СХ Доснен|-он о п, о де п є ціле число від 1 до 5, або його суміш. Згідно з даним винаходом формулою (1) описуються як рацемічні, так і енантіомерні форми цієї сполуки.
В іншому кращому варіанті співрозчинником є глікофурол, що відповідає наведеній вище формулі (1), або його суміш, котрий є наявним у концентрації в інтервалі від 16 до 20 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
В іншому кращому варіанті, співрозчинником є глікофурол, що відповідає наведеній вище формулі, або його суміш, де п є ціле число від 1 до 2, котрий є наявним у концентрації в інтервалі від 16 до 20 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
Оскільки запропонована композиція призначається для парентерального введення, її рн повинен регулюватися на локальну переносність і з урахуванням переносності. Цей параметр також впливає на солюбілізацію активної речовини та на пролонговане вивільнення лікарського продукту. Величина рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5.
В одному з кращих варіантів здійснення винаходу рН композиції приймає значення від 4,0 до 6,0, а в ще кращому варіанті - від 4,8 до 5,4.
Для встановлення рН в інтервалі від 4,0 до 7,5 може бути потрібним застосовувати модифікатор рН в залежності від форми наявного ланреотиду та особливо від його сольової форми.
В іншому варіанті композиція згідно з даним винаходом містить модифікатор рН у разі його потреби.
В одному з кращих варіантів даним винаходом пропонується фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, - у разі потреби - модифікатор рн, і - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5.
У ще кращому варіанті, композиція згідно з даним винаходом у разі його потреби містить модифікатор рН, величина котрого лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
Іншим предметом даного винаходу є фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка містить: - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, - у разі потреби - модифікатор рн, і - воду (для ін'єкцій), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В одному з кращих варіантів, даним винаходом пропонується фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка
Зо містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний апротонний співрозчинник, - у разі потреби - модифікатор рн, і - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а ще краще - в інтервалі від 4,0 до 6,0. Модифікатор рН може вибиратися, наприклад, серед оцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, фосфорної кислоти, соляної кислоти, стеаринової кислоти і памоєвої кислоти. Модифікатор рн у випадку його використання може бути відмінним від водорозчинного співрозчинника.
В іншому варіанті композиція згідно з даним винаходом містить модифікатор рН. В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом містить модифікатор рН, який є відмінним від співрозчинника.
В іншому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, - модифікатор рНі - воду (для ін'єкцій), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В одному з кращих варіантів даним винаходом пропонується фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний апротонний співрозчинник, - модифікатор рНі - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а ще краще - в інтервалі від 4,0 до 6,0. бо В іншому кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначається для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і містить - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного апротонного співрозчинника, - модифікатор рН і - воду (решта), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а ще краще - в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В іншому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначається для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, - модифікатор рНі - воду (для ін'єкцій), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника.
Зазвичай модифікатор рН додають у кількості, достатній для досягнення потрібної величини рН в інтервалі від 4,0 до 7,5, краще - в інтервалі від 4,0 до 6,0, а в ще кращому варіанті - від 4,8 до 5,4.
В іншому кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначається для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і містить - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатор рНі - воду (решта), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, ще краще - в інтервалі від 4,0 до 6,0, а модифікатор рН є
Зо відмінним від водорозчинного співрозчинника. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу модифікатор рН включають до складу композиції і вибирають серед оцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, фосфорної кислоти, соляної кислоти, стеаринової кислоти і памоєвої кислоти, із котрих кращою є оцтова кислота.
В іншому кращому варіанті рармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру або їх суміші. Це означає, що вміст будь-якого нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)уполімеру в композиції є меншим 0,1 95 (мабс.).
Добре відомим класичним шляхом створення фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням активного фармацевтичного інгредієнта після введення є використання біосумісних (спів)полімерів, таких як полілактиди (РІА), полігліколіди (РІС), полілактид- співгліколіди (РІ СА), поліалкілціаноакрилати, полі-є--капролактони та будь-які (спів)полімерні агенти, отримані шляхом комбінування або модифікування цих біосумісних (спів)полімерів. Такі (спів)уполімери, котрі є нерозчинною у воді формою біорозкладаної матриці мікрочасток або твердих імплантів, котра, будучи введеною в тіло, поступово руйнується.
В іншому кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначається для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/біорозкладаного (спів)полімеру, і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, - у разі потреби - модифікатор рНі - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а в ще кращому варіанті містить - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - у разі потреби - модифікатор рНі - воду (решта), бо або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а в ще кращому варіанті - від 4,0 до 6,0.
В іншому кращому варіанті фармацевтична композиція згідно 3 даним винаходом призначається для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/біорозкладаного (спів)полімеру, і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, - модифікатор рНі - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5 а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника, а в ще кращому варіанті містить - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатор рНі - воду (решта), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а в ще кращому варіанті - від 4,0 до 6,0, а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника.
В іншому кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначається для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/біорозкладаного (спів)полімеру і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний апротонний співрозчинник, - модифікатор рНі - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а в ще кращому варіанті містить - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного апротонного співрозчинника, - модифікатор рНі - воду (решта), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а в ще кращому варіанті - від 4,0 до 6,0.
Композиція згідно з даним винаходом може також містити інші добавки, які зазвичай використовуються в таких фармацевтичних композиціях, а саме, наприклад, стабілізатори, антиоксиданти або поверхнево-активні речовини.
Стабілізатори або поверхнево-активні речовини можуть вибиратися серед жирних кислот та їхніх солей, поліоксіетерів, поліоксамерів, поліолів, таких як трегалоза, маніту, сахарози і декстрози, полісорбатів, естерів поліоксіетилену та жирних кислот та їх сумішей.
Антиоксиданти можуть вибиратися серед: амінокислот, таких як метіонін, гістидин, триптофан; поліамінокислот, таких як глютатіон; хелатуючих агентів, таких як динатрію адетат (ЕЮОТА) ої лимонна кислота; натрію метабісульфіт; бутилгідрокситолуол (ВНТ); бутилгідроксіанізол; аскорбінова кислота; та їх сумішей. Зазвичай антиоксидант вибирають серед амінокислот, поліамінокислот та їх сумішей, а в кращому варіанті - серед метіоніну, гістидину, триптофану та глютатіону.
Кількість цих добавок у разі їх наявності становить менше 5,0 Уб(мас.), а в кращому варіанті - менше 1,0 95(мас.) від загальної маси фармацевтичної композиції.
В одному з кращих варіантів, композиція згідно з даним винаходом містить добавки, вибрані серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, у кількості менше 5,0 95 (мас.) від маси фармацевтичної композиції, а в кращому варіанті - менше 1,0 95.
В одному з кращих варіантів композиція згідно з даним винаходом містить антиоксидант у кількості менше 5,095 (мас.), а в кращому варіанті - менше 1,0 З9о(мас.) від маси фармацевтичної композиції.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом містить антиоксидант, вибраний серед амінокислот, поліамінокислот та їх сумішей, у кількості менше 5,0 95 (масу), а в бо кращому варіанті - менше 1,0 9о(мас.) від маси фармацевтичної композиції.
В іншому кращому варіанті композиція згідно 3 даним винаходом містить антиоксидант, вибраний серед метіоніну, гістидину, триптофану і глютатіону та їх сумішей, у кількості менше 5,0 95 (мас.), а в кращому варіанті - менше 1,0 9о(мас.) від маси фармацевтичної композиції.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із: - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного апротонного співрозчинника, - модифікатора рн, - від 0 до 5 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із: - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного апротонного співрозчинника, - модифікатора рн, - від 0 до 1 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із: - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатора рн,
Ко) - від 0 до 5 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із: - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатора рн, - від 0 до 1 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0, а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника.
В іншому кращому варіанті, композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із: - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, вибраного серед ММР, низькомолекулярного РЕС, глікофуролу та їх сумішей, - модифікатора рн, вибраного серед оцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, фосфорної кислоти, соляної кислоти, стеаринової кислоти і памоєвої кислоти, - від 0 до 5 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В іншому кращому варіанті, композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається бо із:
- від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, -від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, вибраного серед /ММР, низькомолекулярного РЕС, глікофуролу та їх сумішей, - модифікатора рн, вибраного серед оцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, фосфорної кислоти, соляної кислоти, стеаринової кислоти і памоєвої кислоти, - від 0 до 1 95 антиоксиданту, вибраного серед метіоніну, гістидину, триптофану, глютатіону, аскорбінової кислоти, лимонної кислоти, динатрію едетату, натрію метабісульфіту, бутилгідрокситолуолу, бутилгідроксіанізолу та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В одному з кращих варіантів, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом і5 не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладан, (спів)полімер і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - оцтову кислоту як модифікатор рН, - глікофурол як водорозчинний співрозчинник, і - воду для ін'єкцій, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В іншому кращому варіанті рармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - оцтову кислоту як модифікатор рн, - глікофурол як водорозчинний співрозчинник, і - воду для ін'єкцій, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0, а ланреотид є у формі ацетату, а в ще кращому варіанті містить - від 40 до 50 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 22 95 (мас.) глікофуролу і
Зо - воду для ін'єкцій (решту до 100 90) або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів.
В одному з особливих варіантів фармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру і містить - від 42 до 48 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 22 95 (мас.) глікофуролу, - від 5 до 7 95 (мас.) оцтової кислоти, і - воду для ін'єкцій (решту до 100 905), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, а ланреотид є у формі ацетату.
В одному з особливих варіантів фармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру і містить - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу, - оцтову кислоту, і - воду для ін'єкцій (решту до 100 бо), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, ланреотид є у формі його ацетату, а глікофурол відповідає наведеній вище формулі (1) або є їх сумішшю.
В іншому особливому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру і містить - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу, - оцтову кислоту, і - воду для ін'єкцій (решту до 100 905), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, ланреотид є у формі його ацетату, а глікофурол відповідає наведеній вище формулі (1), де п є цілим числом від 1 до 2, або є їх сумішшю.
У тому випадку, коли ланреотид є у формі його ацетату, а оцтова кислота використовується як модифікатор рнН, вміст ацетату в композиції внаслідок наявності в ній ланреотиду у формі бо його солі та оцтової кислоти, може бути виміряний.
Коли ланреотид є у формі його ацетату, оцтова кислота може додаватися як модифікатор рН таким чином, щоб концентрація ацетату в композиції була в інтервалі від 2 до 10 95 (мас.), а ще краще - в інтервалі від 6 до 10 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
В іншому варіанті рармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру і містить - ланреотид у формі його ацетату, - оцтова кислота як модифікатор рн, - глікофурол як водорозчинний співрозчинник, і - воду для ін'єкцій, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому вміст ацетату в композиції лежить в інтервалі від 2 до 10 95 (мас.), а ще краще - в інтервалі від 6 до 10 95 (мас.), а в ще кращому варіанті містить - від 42 до 48 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 22 95 (мас.) глікофуролу, - оцтову кислоту, і - воду для ін'єкцій (решту до 100 905), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, а вміст ацетату в композиції лежить в інтервалі від б до 10 95 (мабс.).
В іншому варіанті, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного, (спів)полімеру і містить - ланреотид у формі його ацетату, - оцтову кислоту як модифікатор рн, - глікофурол як водорозчинний співрозчинник, і - воду для ін'єкцій, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, де вміст ацетату в композиції лежить в інтервалі від 2 до 10 95 (мас.), а ще краще - в інтервалі від 6 до 10 95 (мас.), а глікофурол відповідає формулі (1) або є їх сумішшю, а в ще кращому варіанті містить - від 42 до 48 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 22 95 (мас.) глікофуролу, - оцтову кислоту, і - воду для ін'єкцій (решту до 100 905), або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, вміст ацетату в композиції лежить в інтервалі від 6 до 10 95 (мас.), а глікофурол відповідає формулі (1) або є їх сумішшю, де п є цілим числом від 1 до 2.
В іншому особливому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру і містить - ланреотид як активний інгредієнт, - оцтову кислоту як модифікатор рн, - глікофурол як водорозчинний співрозчинник, - добавки, вибрані серед стабілізаторів, антиоксидантів і поверхнево-активних речовини, і - воду для ін'єкцій, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а ланреотид є у формі ацетату.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатора рН і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а ще краще - в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В іншому кращому варіанті, композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із - від 42 до 46 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 16 до 20 95 глікофуролу за наведеною вище формулою (1) або їх суміші, - оцтову кислоту як модифікатор рн, 60 - від 0 до 5 95 добавок, вибраних серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із: - від 42 до 46 95 ланреотиду як активного інгредієнта у формі ацетату, - від 16 до 20 95 глікофуролу за наведеною вище формулою (1), де п є цілим числом від 1 до 2, або їх суміші, - оцтової кислоти як модифікатора рн, - від 0 до 1 95 добавок, вибраних серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі 4,8-5,4.
В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом призначена для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із - від 42 до 46 95 ланреотиду як активного інгредієнта у формі ацетату, - від 16 до 20 95 глікофуролу за наведеною вище формулою (1), де п є цілим числом від 1 до 2, або їх суміші, - оцтової кислоти як модифікатора рн, - від 0 до 1 95 антиоксиданту, вибраного серед метіоніну, гістидину, триптофану, глютатіону, аскорбінової кислоти, динатрію едетату, лимонної кислоти, натрію метабісульфіту, бутилгідрокситолуолу (ВНТ), бутилгідроксіанізолу та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі 4,8-5,4.
Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом є напівтвердим препаратом.
Напівтверду композицію можна вводити шляхом ін'єкції за допомогою стандартного пристрою для ін'єкцій, такого як шприц, з'єднаний з голкою. В'язкість та інші характеристики фізичного
Зо стану композиції об'єднуються в показнику придатності до ін'єкційного введення при його оцінці на стадії введення. Придатність до ін'єкційного введення може визначатися шляхом проведення тестів з імітацією ін'єкції згідно з будь-якою із відповідних клінічних методик. Придатність до ін'єкційного введення може визначатися зусиллям на шприц під час ін'єкції (5ІЕ: зугіпде іпіесйоп
Тогсе).
Зусилля 5ІЕ може визначатися за допомогою динамометра (І1000К, Поуа Іпзігитепів Ц.), обладнаного каліброваною камерою (МІС 100М, Поуй Іпбзігитепіє 4.) Для проведення випробувань фармацевтичної композиції на її придатність до ін'єкційного введення, композицію поміщають у шприц діаметром 4,5 мм, з'єднаний з голкою завдовжки 20 мм і внутрішнім діаметром 1,2, та імітують ін'єкцію, витісняючи композицію із шприца зі швидкістю 100- 200 мм/хвилину і записуючи зусилля, що прикладається до шток-поршня шприца, та переміщення цього шток-поршня. Імітацію ін'єкції при цьому здійснюють у відкрите повітря у вертикальному положенні шприца. За результатами вимірювань визначають максимальне зусилля на шприц (у Ньютонах).
В одному з кращих варіантів фармацевтична композиція згідно з даним винаходом у випробуваннях за описаною вище методикою демонструє придатність до ін'єкційного введення, що характеризується величиною максимального зусилля на шприц (5ІЕ) в інтервалі від 5 до 50
Н при дозі ланреотиду до 500 мг. У ще кращому варіанті величина 5ІЕ запропонованої фармацевтичної композиції становить від 10 до 35 Н.
Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом вводять парентеральним шляхом. В одному з кращих варіантів композицію згідно з даним винаходом вводять шляхом підшкірних, внутрішньом'язових або глибоких підшкірних ін'єкцій, а в ще кращому варіанті її вводять шляхом підшкірних або глибоких підшкірних ін'єкцій.
Підшкірні і особливо глибокі підшкірні ін'єкції, котрі залишаються більш кращими, роблять з об'ємами не більше ніж 2 або 1,9, або 1,8, або 1,7, або 1,6, або 1,5, або 1,4, або 1,3, або 1,2, або 1/1, або 1 мл. Специфічні препарати, потрібні для того щоб у такий об'єм завантажити до 500 мг ланреотиду, поряд зі здатністю так званого пролонгованого вивільнення повинні дозволяти вміщати у себе високу концентрацію активного інгредієнта і бути придатними до ін'єкційного введення. Виконання цих вимог є важкою проблемою, оскільки специфічні ексципієнти, що є зазвичай потрібними для забезпечення пролонгованого вивільнення ліків, займають значну бо ємність препарату, відбираючи її у активного інгредієнта.
Фармацевтична композиція згідно 3 даним винаходом дозволяє забезпечувати пролонговане вивільнення ланреотиду в організмі пацієнта упродовж принаймні 2 місяців. Таке вивільнення здійснюється без наявності у композиції будь-якої (спів)полімерної матриці, і особливо без будь-яких нерозчинних у воді, біосумісних і/ біорозкладаних, (спів)полімерних агентів, що зазвичай використовуються у композиціях з пролонгованим вивільненням, тобто таких як полілактиди (РІГА), полігліколіди (РІС), полілактид-співгліколіди (РІ А), поліалкілціаноакрилати, полі---капролактони та будь-які (спів)полімерні речовини, отримані шляхом комбінування або модифікації цих біосумісних (спів)полімерів.
В одному з кращих варіантів пролонговане вивільнення ланреотиду в організмі людини забезпечується упродовж щонайменше від 2 до 6 місяців.
В одному з кращих варіантів пролонговане вивільнення ланреотиду в організмі людини забезпечується упродовж щонайменше 2 місяців.
В одному з кращих варіантів пролонговане вивільнення ланреотиду в організмі людини забезпечується упродовж щонайменше 3 місяців.
Композиція згідно з даним винаходом дозволяє забезпечувати пролонговане вивільнення упродовж щонайменше 63 днів, 70 днів, 77 днів, 84 днів або 90 днів, а в кращому варіанті упродовж щонайменше 91 днів.
В одному з кращих варіантів композиція згідно з даним винаходом дозволяє здійснювати пролонговане вивільнення упродовж щонайменше 63 днів. В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом дозволяє здійснювати пролонговане вивільнення упродовж щонайменше 70 днів. В іншому кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом дозволяє здійснювати пролонговане вивільнення упродовж щонайменше 77 днів. У ще кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом дозволяє здійснювати пролонговане вивільнення упродовж щонайменше 84 днів. В іншому, ще кращому варіанті композиція згідно з даним винаходом дозволяє здійснювати пролонговане вивільнення упродовж щонайменше 91 днів.
Ланреотид є комерційним аналогом соматостатину. Він є показаним у лікуванні акромегалії, зумовленої як гіпофізарними, так і негіпофізарними пухлинами, що секретують гормон росту, в усуненні симптомів, викликаних нейроендокринними пухлинами і, зокрема, карциноїдними
Зо пухлинами та ВІПомами (пухлинами, що секретують ВІП - вазоактивний інтестинальний пептид), а також в лікуванні тиреотропної аденоми.
Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може використовуватися в лікуванні акромегалії, зумовленої як гіпофізарними, так і негіпофізарними пухлинами, що секретують гормон росту, в усуненні симптомів, викликаних нейроендокринними пухлинами (НЕП), зокрема карциноїдними пухлинами та ВІПомами, а також в лікуванні тиреотропної аденоми. У кращому варіанті фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може використовуватися у лікуванні акромегалії або НЕП. Пухлинами НЕП можуть бути гастроентеропанкреатичні нейроендокринні пухлини, що функціонують або не функціонують.
Отже, даний винахід стосується також способу лікування пацієнта, що страждає на акромегалію, шляхом уведення йому терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що відповідає одному із описаних вище варіантів її виконання.
В одному із варіантів використання фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом її вводять, в тому числі шляхом ін'єкції, або готують для введення, в тому числі шляхом ін'єкції, пацієнту, який цього потребує, не частіше ніж один раз за кожні 8 тижнів, або кожні 9, або 10, або 11, або 12, або 13, або 14, або 15, або 16 тижнів. У кращому варіанті її вводять, в тому числі шляхом ін'єкції, кожні 13 тижнів.
В іншому кращому варіанті фармацевтичну композицію згідно з винаходом вводять або готують для введення одиничною ін'єкцією.
У загальному випадку запропонований спосіб включає у себе введення фармацевтичної
БО композиції щонайменше один раз кожні 9 тижнів, або 10 тижнів, або 12 тижнів, або 13 тижнів, або 14 тижнів, або 15 тижнів, або 16 тижнів. У більш типових ситуаціях запропонований спосіб включає у себе введення фармацевтичної композиції щонайменше один раз кожні 13 тижнів.
Одним із варіантів уведення фармацевтичної композиції є одиночна ін'єкція. Кращими при цьому є внутрішньом'язові, підшкірні або глибокий підшкірні ін'єкції.
Доза ін'єкції фармацевтичної композиції зазвичай становить 60, 90, 120 або 240, або 360 мг активного фармацевтичного інгредієнта, тобто ланреотиду. Звичайними є дози фармацевтичної композиції, що містять 120, 240 або 360 мг ланреотиду.
Даний винахід стосується також способу надання лікування або профілактики пацієнту, який має нейроендокринну пухлину (НЕП), шляхом уведення йому терапевтично активної кількості бо фармацевтичної композиції, що відповідає будь-якому із описаних вище варіантів її виконання.
При цьому лікуванню або профілактиці піддають симптоми, викликані нейроендокринними пухлинами (НЕП). В одному із варіантів такими симптомами є лихоманка, діарея та черевні спазми.
Даний винахід стосується також способу надання лікування або профілактики пацієнту, що страждає на тиреотропну аденому, шляхом уведення йому терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, котра відповідає будь-якому із описаних вище варіантів її виконання.
Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, що відповідає будь-якому із описаних вище варіантів її використання в медицині. В одному із варіантів фармацевтична композиція згідно з винаходом є призначеною для застосування в лікуванні або профілактиці акромегалії. В іншому варіанті фармацевтична композиція є призначеною для застосування в лікуванні або профілактиці нейроендокринної пухлини (НЕП). Пухлиною НЕП при цьому може бути, наприклад, гастроентероінтестинальна нейроендокринна пухлина, що функціонує або не функціонує. Зазвичай фармацевтична композиція є призначеною для застосування у лікуванні або усуванні симптому пухлини НЕП, такого як лихоманка, діарея або черевний біль. В іншому варіанті фармацевтична композиція згідно з винаходом є призначеною для застосування в лікуванні або профілактиці тиреотропної аденоми. В одному з кращих варіантів даний винахід стосується фармацевтичної композиції яка відповідає даним вище визначенням, є призначеною для лікування акромегалії, зумовленої як гіпофізарними, так і негіпофізарними пухлинами, що секретують гормон росту, і складається із - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатор рн, - від 0 до 5 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника.
В одному з кращих варіантів даний винахід стосується також фармацевтичної композиції,
Зо що відповідає визначенням, поданим вище, призначається для усунення симптомів, викликаних нейроендокринними пухлинами (НЕП), і складається із: - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатор рн, - від 0 до 5 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника.
В одному з кращих варіантів даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що відповідає визначенням, поданим вище, є призначеною для лікування акромегалії зумовленої як гіпофізарними, так і негіпофізарними пухлинами, що секретують гормон росту, і складається із - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу за формулою (1), наведеною вище, - оцтової кислоти, - від 0 до 5 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води для ін'єкцій (решта до 100 9б), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В одному з кращих варіантів даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, що відповідає визначенням, поданим вище, призначається для усунення симптомів, викликаних нейроендокринними пухлинами (НЕП,), і складається із - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу за формулою (1), наведеною вище, - оцтової кислоти, - від 0 до 5 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води для ін'єкцій (решта до 100 9б), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0. бо В одному з кращих варіантів даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що відповідає визначенням, поданим вище, є призначеною для лікування акромегалії зумовленої як гіпофізарними, так і негіпофізарними пухлинами, що секретують гормон росту, і складається із - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу за наведеною вище формулою (1), де п є ціле число від 1 до2, - оцтової кислоти, - від 0 до 1 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води для ін'єкцій (решта до 100 9б), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, а ланреотид є у формі ацетату.
В одному з кращих варіантів, даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, що відповідає визначенням, поданим вище, призначається для усунення симптомів, викликаних нейроендокринними пухлинами (НЕП,), і складається із - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу за наведеною вище формулою (1), де п є ціле число від 1 до 2, - оцтової кислоти, - від 0 до 1 95 добавки, вибраної серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води для ін'єкцій (решта до 100 9б), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, а ланреотид є у формі ацетату.
Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом по завершенні першого тижня Її вивільнення в організмі пацієнта забезпечує фармакокінетичний профіль з дуже постійною і відтворюваною швидкістю поглинання та специфічною від'ємною крутизною, що дозволяє здійснювати підходящі графіки повторюваних прийомів препаратів, призначених для хронічних випадків і довготривалого лікування. Такий специфічний характер фармакокінетичних профілів, що простягаються на період у декілька тижнів (Фіг. 1) зі стабілоним зниженням плазматичних рівнів ланреотиду, може використовуватися з різною тривалістю лікування, причому пацієнти можуть мати різні терапевтичні індекси. До того ж, така можливість керування тривалістю
Зо лікування отримується із застосуванням одиничної фармацевтичної композиції 3 точно визначеною унікальною дозою (Фіг. 2).
Така специфічна фармакокінетична характеристика зазвичай отримується упродовж періоду від 2 тижнів до 6 місяців, а в ще кращому варіанті - від 1 до 4 місяців. Це дозволяє визначати нові персоналізовані процеси лікування і показання для пацієнтів, наприклад, у випадках акромегалії та НЕП.
Крім того, даний винахід стосується процесу виготовлення фармацевтичної композиції для парентерального застосування у відповідності з описаним вище.
Зокрема, даний винахід стосується процесу виготовлення фармацевтичної композиції у відповідності з описаним вище, де зазначений процес включає у себе такі стадії: е приготування суміші співрозчинника, яка включає у себе модифікатор рН та, в разі потреби, інші добавки, е введення активного інгредієнта у підходящий контейнер, е гідратацію активного інгредієнта та гомогенізацію композиції шляхом перемішування при температурі в інтервалі від 5 до 70"С, у кращому варіанті - при кімнатній температурі.
Зокрема, даний винахід стосується процесу виготовлення фармацевтичної композиції для парентерального застосування у відповідності з описаним вище, де зазначений процес включає у себе такі стадії: е приготування суміші співрозчинника, яка включає у себе модифікатор рН та інші добавки, в разі їх потреби, і введення цієї суміші у шприц або шприцеподібний контейнер, е введення активного інгредієнта у другий шприц або шприцеподібний контейнер, е З'єднання цих двох шприців або шприцеподібних контейнерів зі з'єднувачем на 2 входи, е гідратацію активного інгредієнта і гомогенізацію композиції шляхом здійснення процесу змішування між 2 контейнерами через з'єднувач при температурі в інтервалі від 5"С до 70"С,ав кращому варіанті - при кімнатній температурі.
Даний винахід стосується, зокрема, процесу виготовлення фармацевтичної композиції для парентерального застосування у відповідності з описаним вище, де зазначений процес включає у себе такі стадії: е приготування суміші співрозчинника, яка включає у себе модифікатор рн та інші добавки, у разі їх потреби, і введення цієї суміші у шприц або шприцеподібний контейнер, бо е введення активного інгредієнта у другий шприц або шприцеподібний контейнер,
е з'єднання цих двох шприців або шприцеподібних контейнерів з'єднувачем на З входи, сполученим з 2-ходовим вентилем, е видалення повітря зі створеної таким чином системи за допомогою відповідного засобу, наприклад шляхом вакуумування через вільний вхід з'єднувача, е гідратацію активного інгредієнта і гомогенізацію композиції шляхом здійснення процесу змішування між 2 контейнерами через з'єднувач при температурі в інтервалі від 5 до 70"С, у кращому варіанті - при кімнатній температурі.
Крім того, моніторинг усього цього процесу готування може здійснюватися шляхом контролю критичних параметрів процесу, таких як температура, тиск, кількість циклів і відношення діаметрів шприца і клапана, використовуючи обладнання, загально відоме фахівцям у даній галузі.
В альтернативному варіанті Фармацевтична композиція, яка відповідає попередній частині опису, може готуватися безпосередньо перед введенням.
В одному з кращих варіантів готування фармацевтичної композиції, яка відповідає попередній частині опису, може здійснюватися безпосередньо перед її введенням, для чого застосовують процес змішування між епопередньо наповненим шприцом, в котрому міститься відповідна доза активного інгредієнта, і «шприцом, в котрому міститься суміш співрозчинника, модифікатора рН, у разі його використання, та інших добавок у разі їх потреби (використовуваних як розріджувач для відновлення).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу активний інгредієнт може попередньо, перед готуванням фармацевтичної композиції, піддаватися, наприклад, сублімаційній сушці, сушці обдуванням, здрібненню, гранулюванню, ущільнюванню, просіюванню тощо.
Для стерилізації фармацевтичної композиції, як частини процесу готування стерильної лікарської речовини, може застосовуватися будь-який підходящий спосіб, включаючи гамма- випромінювання, електронно-променеве випромінювання, пара або стерильна фільтрація.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу процес готування фармацевтичної композиції проводять в асептичних умовах.
Зо Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може мати форму попередньо наповненого і готового к вживанню препарату. Вона може також мати готову до відновлення форму, в котрій висушений сублімацією продукт, який містить активний інгредієнт, може безпосередньо перед введенням повертати свій вихідний стан відновним розчинником у формі суміші співрозчинника, модифікатора рн, у разі його використання, та інших добавок, у разі їх потреби.
В іншому варіанті її виконання фармацевтична композиція може пакуватися у заздалегідь наповнені шприци.
В одному з кращих варіантів його здійснення даний винахід стосується також заздалегідь наповненого шприца, який містить фармацевтичну композицію згідно з описаним вище для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців і складається із - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатора рн, - від 0 до 5 95 добавок, вибраних серед стабілізаторів, антиоксидантів і поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води (решта), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 7,5, а модифікатор рН є відмінним від водорозчинного співрозчинника.
В іншому кращому варіанті даний винахід стосується також заздалегідь наповненого шприца, який містить фармацевтичну композицію для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, котра відповідає визначенням, поданим вище і складається із - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу за формулою (1), наведеною вище, - оцтової кислоти, - від 0 до 5 95 добавок, вибраних серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води для ін'єкцій (решта до 100 9б), бо причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
В іншому кращому варіанті, даний винахід стосується також заздалегідь наповненого шприца, який містить фармацевтичну композицію для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, котра відповідає визначенням, поданим вище і складається із - від 42 до 46 95 (мас.) ланреотиду, - від 16 до 20 95 (мас.) глікофуролу за формулою (1), наведеною вище, де п є ціле число від 1 до2, - оцтової кислоти, - від 0 до 1 95 добавок, вибраних серед стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - води для ін'єкцій (решта до 100 9б), причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 5,4, а ланреотид є у формі ацетату.
В одному з кращих варіантів як висушений сублімацією продукт, так і розчинник для відновлення є упакованими у шприци, котрі можуть з'єднуватися і використовуватися як змішувальний пристрій для полегшення процесу відновлення та цільового введення відновленого препарату.
Іншим предметом даного винаходу є фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка містить - водорозчинний пептид або будь-яку його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, - глікофурол як співрозчинник, - модифікатор рН у разі його потреби, і - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 8.
До числа пептидів, підходящих для застосування в даному винаході, входять гормон росту (СН), пептид, що виділяє гормон росту (ЗНКР), фактор, що виділяє гормон росту (ОКР), епідермальний фактор росту, інтерферон, інсулін, соматостатин, бомбезин, кальцитонін, пептид, споріднений з геном кальцитоніну (СОКР), амілін, паратиреоїдний гормон (РТН),
Зо пептид, споріднений з паратиреоїдним гормоном (РТНгр), гастрин, пептид, що виділяє гастрин (СКР), гормон, що стимулює меланоцит (М5Н), адренокортикотропний гормон (АСТН), лютеїнізуючий гормон (ІН), гормон, що виділяє лютеїнізуючий гормон (ІНЕКН), цитокінази, сорбін, холецистокінін (ССК), глюкагон, глюкагоноподібний пептид (СІ Р), гастрин, енкефалін, нейромедин, ендотелін, субстанція Р, нейропептид М (МРУ), пептид УМ (РУХУ), вазоактивний інтестинальний пептид (МІР), поліпептид, що активує гіпофізарну аденілат-циклазу (РАСАР), брадикінін, тиреотропний гормон (ТКН), бета-клітинний тропін (фрагмент АСТН) або біологічно активні аналоги вище перелічених речовин.
Використовувані тут терміни «біологічно активний аналог» та «аналог» вважаються взаємозамінними і стосуються пептидів природного походження, рекомбінантних і синтетичних пептидів, а також похідних і фрагментів таких пептидів, що демонструють по суті однакову агоністичну або антагоністичну дію немодифікованих або природного походження пептидів, включаючи, наприклад, ті, в котрих було делетовано, заміщено, або модифіковано один чи більше амінокислотних залишків природного походження або структурно модифікована М- чи
С-кінцева група. Агоністична або антагоністична дія пептиду на його ліганд або рецептор може бути виміряна, наприклад, шляхом іп мйго або іп омімо аналізу на клітинах або експериментальних тваринних моделях, адаптованих до конкретного пептиду. Методики таких вимірювань є добре відомими фахівцям у даній галузі.
До числа кращих водорозчинних солей пептидів згідно з даним винаходом входять солі гормону росту (СН), пептиду, що виділяє гормон росту (ЗНЕР), фактора, що виділяє гормон росту (СКРЕ), інсуліну, соматостатину, паратиреоїдного гормону (РТН), адренокортикотропного гормону (АСТН), лютеїнізуючого гормону (ІН), гормону, що виділяє лютеїнізуючий гормон (-НКН) або гормону, що виділяє гонадотропін (сп), глюкагоноподібного пептиду (СІ Р) та біологічно активні аналоги вище перелічених речовин. У ще кращому варіанті до числа водорозчинних солей пептидів згідно з даним винаходом входять солі гормону росту (СН), соматостатину, адренокортикотропного гормону (АСТН), гормону, що виділяє лютеїнізуючий гормон (НКН), глюкагоноподібного пептиду (СІ Р) та біологічно активні аналоги вище перелічених речовин.
В іншому кращому варіанті активним інгредієнтом є аналог соматостатину, вибраний серед ланреотиду, октреотиду, пасіреотиду та їхніх фармацевтично прийнятних солей. бо В іншому кращому варіанті активним інгредієнтом є аналог ГН-КН, вибраний серед авореліну, бусереліну, деслореліну, гонадореліну, госереліну, гістреліну, лейпрореліну, лютреліну, нафареліну, пефореліну, триптореліну, абареліксу, цетрореліксу, дегареліксу, детиреліксу, ганіреліксу, ітуреліксу, озареліксу, празареліксу, рамореліксу, тевереліксу, а також їхніх фармацевтично прийнятних солей, а в ще кращому варіанті - серед бусереліну, госереліну, лейпрореліну, нафареліну, триптореліну, а також їхніх фармацевтично прийнятних солей.
Кращими фармацевтично прийнятними солями, які можуть використовуватися поряд з пептидами згідно з даним винаходом, є фармацевтично прийнятні солі органічних кислот, таких як оцтова, фенілоцтова, молочна, яблучна, памоєва, аскорбінова, бурштинова, бензойна кислоти, метансульфокислота або толуолсульфокислота, або фармацевтично прийнятні солі неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана або фосфорна кислоти.
Такі фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є кращими для їх застосування як ліків або у способі лікування хвороби у пацієнта, який цього потребує.
Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка містить - як активний інгредієнт - водорозчинний пептид, вибраний серед ланреотиду, октреотиду, пасіреотиду, бусереліну, госереліну, лейпрореліну, нафареліну та триптореліну, або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з цих компонентів, - глікофурол як співрозчинник, - модифікатор рН у разі його потреби, і - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 8, а ще краще, яка містить - як активний інгредієнт - водорозчинний пептид, вибраний серед ланреотиду, октреотиду, пасіреотиду, бусереліну, госереліну, лейпрореліну, нафареліну та триптореліну, або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого із цих інгредієнтів, - глікофурол як співрозчинник, - модифікатор рн, і - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів.
У кращому варіанті пептид або його фармацевтично прийнятна сіль є наявними у концентрації в інтервалі від 20 до 60, краще - від 35 до 55 95 (мас.), а ще краще - від 40 до 50 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
В одному з кращих варіантів глікофурол є наявним у концентрації в інтервалі від 10 до 35 95 (мас.), а в ще кращому варіанті - від 10 до 25 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
Такі фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є кращими для їх застосування як ліків або у способі лікування хвороби у пацієнта, який цього потребує.
Іншим предметом даного винаходу є фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, котра містить - як активний інгредієнт - водорозчинний пептид, вибраний серед ланреотиду, октреотиду, пасіреотиду, бусереліну, госереліну, лейпрореліну, нафареліну і триптореліну, або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого із цих інгредієнтів, у концентрації в інтервалі від 20 до 60 95 (мас.) відносно загальної маси композиції, - глікофурол як співрозчинник, наявний у концентрації в інтервалі від 10 до 35 95 (мабс.) відносно загальної маси композиції, - модифікатор рн, і - воду, або складається по суті чи складається цілком із цих компонентів, причому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 8.
Такі фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є кращими для їх застосування як ліків або у способі лікування хвороби у пацієнта, який цього потребує.
Якщо не вказано іншого, то всі використовувані в даному описі науково-технічні терміни мають такі ж значення, як і ті, що є відомими фахівцям у даній галузі.
Нижче наведені приклади, що ілюструють описані вище процеси і не повинні розглядатися як такі, що будь-яким чином обмежують об'єм даного винаходу.
Експериментальна частина 1 - Процес виготовлення
Приклад Та бо Було приготовано декілька різних партій активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ) на основі ланреотид-ацетату. Потрібну кількість ланреотид-ацетату гідратували та гомогенізували з відповідною сумішшю води для ін'єкцій (М/РІ), ММР та оцтової кислоти у підходящому контейнері.
Кількості ацетату і води у препараті регулювали, враховуючи внесок з боку АРІ, який також містив ці 2 компоненти.
Після гомогенізації різні препарати розподілили у кратних кількостях у шприци, підходящі для заздалегідь наповненого продукту і, в кращому варіанті, сумісні з завершальною стерилізаційною обробкою гамма-випромінюванням.
Частину отриманих індивідуальних доз наприкінці стадії наповнення стерилізували гамма- випромінюванням (з дозою » 25 КОу).
Таким чином було приготовано декілька препаратів згідно з даним винаходом. Дані, що стосуються цих препаратів, підсумовані у Табл. 1.
Таблиця 1
Вб | 7777/5087 | аб | 156 | ав 4
ВО | 7777/7496 | ав. 7/7 | 156 | ав 9.5. - Решта до...
Приклад 16
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців готували таким чином.
У 5 мл пластиковий шприц помістили суміш із води для ін'єкцій з М-метил-2-піролідоном
МУРІ:ММР |60:40) об./о6. у кількості 1,966 г.
У 20 мл пластиковий шприц, щільно сполучений зі з'єднувачем на 2 входи, помістили 3,033 г ланреотид-ацетату. Шприц, що містив вищезазначену рідку суміш, приєднали до вільного входу з'єднувача для ініціації гідратації активного інгредієнта. Гомогенізація препарату здійснювалася шляхом змішування між двома шприцами у процесі їх зворотно-поступового руху через з'єднувач. Після гідратації активного інгредієнта весь продукт утримували у 5 мл шприці, у той час як замість 20 мл шприца приєднали новий порожній 5 мл шприц для проведення заключної стадії процесу змішування.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 5 мл шприців, а потім ним наповнили 1 мл пластикові шприци, до кожного з яких була приєднана голка, котра мала внутрішній
Зо діаметр (ІЮ: іпіегпа! аіатеїег) 1,2 мм і довжину (І) 20 мм, з дозою ланреотиду 240 мг. Після цього шприци закрили кожний чохлом для голки.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 1с
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців і вакууму готували таким чином.
У скляній пляшці змішали 32,73 грами води для ін'єкцій (М/РІ) з 22,86 грамами М-метил-2- піролідону (ММР) і 4,32 грамами оцтової кислоти. Далі 30,55 грамів суміші помістили в 250 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 250 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 38,06 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через З-ходовий вентиль, подали вакуум с тиском не вище 0,600 мбар і витримували його протягом 30 хвилин.
Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування між двома шприцами у процесі їх зворотно-поступового руху через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 250 мл шприців, а потім ним наповнили 1,0 мл пластикові шприци, до кожного з яких була приєднана голка, котра мала внутрішній діаметр (ІЮ: іпіегпа! аіатесег) 1,2 мм і довжину (І) 20 мм, з дозою ланреотиду 360 мг. Після цього шприци закрили кожний чохлом для голки.
Таким чином було приготовано 57 індивідуальних 360 мг доз ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 КОу).
Приклад та
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців і вакууму готували таким чином. У лабораторній склянці змішали 78,82 грамів води для ін'єкцій (МУРІ) з 51,12 грамами М-метил-2- піролідону (ММР) і 8,88 грамами оцтової кислоти. Далі 94,27 грамів суміші помістили у 750 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 750 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 110,14 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою спеціального стрижня і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через З-ходовий вентиль, подали вакуум с тиском не вище 0,600 мбар і витримували його протягом 35 хвилин.
Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування між двома шприцами у процесі їх зворотно-поступового руху через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 750 мл шприців, а потім ним наповнили
Зо 1,0 мл пластикові шприци, до кожного з яких була приєднана голка Луер-лок, котра мала внутрішній діаметр (ІО) 1,2 мм і довжину (І) 20 мм 1,2 мм, з дозою ланреотиду 360 мг. Після цього шприци закрили кожний чохлом для голки.
Таким чином було приготовано 197 індивідуальних 360 мг доз ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 КОу).
Приклад Те
Фармацевтичну композицію готували, застосовуючи попереднє змішування та систему з двох шприців, таким чином.
В одну лабораторну склянку завантажили 8,445 грамів суміші МУРІИММР 110:901 об./об., а в іншу лабораторну склянку завантажили 29,50 грамів ланреотид-ацетату. До цього розчину при обережному помішуванні шпателем додали 20 грамів ланреотид-ацетату. Далі у лабораторну склянку наважили 12,15 грамів суміші ММЕІ:ММР (95:5) об./об. і до попереднього продукту додали близько 5 грамів ланреотид-ацетату і все це перемішали шпателем. Після цього при обережному помішуванні шпателем додали решту ланреотид-ацетату (до 29,50 грамів) та решту суміші УМЕІ:ММР 195:5) об./о6. (до 12,15 г) і перемішали шпателем. На завантажування розчинників додавали у середньому 1 95.
Гідратований продукт перемістили до 50 мл шприца із нержавіючої сталі. Цей шприц за допомогою з'єднувача сполучили з іншим 50 мл шприцом із нержавіючої сталі. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно-поступового руху між двома шприцами і через з'єднувач.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 50 мл шприців і розподілили аліквотними кількостями у 1 мл пластикові шприци, з'єднані кожний з голкою внутрішнім діаметром 1,2 мм і завдовжки 20 мм. Голку закрили чохлом. Таким чином готували індивідуальні дози з 240 мг ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 11
Фармацевтичну композицію, підходящу для відновлення безпосередньо перед введенням, готували таким чином. бо В один 150 мл шприц із нержавіючої сталі вводили 10,38 грамів ланреотид-ацетату. У другий 150 мл шприц із нержавіючої сталі вводили 24,63 грамів оцтової кислоти 0,2Н.
Шприц, в котрому містився активний інгредієнт, з'єднували з 2-ходовим вентилем і в ньому за допомогою вакуумного насоса створювали вакуум упродовж 30 хвилин. Коли вакуум досягав рівня не вище 0,600 мбар, шприц, у котрому містилася 0,2Н оцтова кислота, приєднували до вільного входу вентиля. Після цього вентиль відкривали, шприци через нього з'єднувалися між собою, і починалася гідратація активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно-поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох шприців і розподілили аліквотними кількостями у 2,5 мл пластикові шприци, підходящі для сублімаційної сушки і з'єднували з Луер- лок наконечником.
Таким чином були приготовані індивідуальні 500 мг дози ланреотиду.
Розкриті шприци піддали сублімаційній сушці, у результаті чого був отриманий твердий конгломерат ланреотиду у формі порошку.
Після сублімаційної сушки індивідуальні дози були закупорені пробкою Луер-лок, герметично закриті в алюмінієвих мішечках і піддані гамма-опромінюванню (з дозою » 25 КОу).
Паралельно з цим був приготований розріджувач для відновлення шляхом змішування у мірній колбі 6,40 грамів води для ін'єкцій (М/РІ) з 3,60 грамами М-метил-2-піролідону (ММР).
Отриманий розчин в аліквотних кількостях ввели у 3,0 мл пластикові шприци, котрі за своїми з'єднувальними параметрами в системі «шприц-шприц» були сумісні зі шприцами, що використовувалися для висушеного сублімацією продукту.
Індивідуальні дози цільового препарату готували в такій послідовності: - з'єднання цих двох шприців, - гідратація і гомогенізація шляхом змішування шляхом зворотно-поступового руху між двома шприцами, - відбір препарату в один із двох шприців, - роз'єднання цих двох шприців і приєднання голки Луер-лок для введення препарату.
Приклад 149
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців і вакууму готували таким чином.
У скляній пляшці змішали 103,35 грамів води для ін'єкцій (М/РІ) з 83,70 грамами глікофуролу
Зо і 12,95 грамами оцтової кислоти. Далі 26,38 грамів суміші помістили у 250 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 250 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 31,72 грами ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З3-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через 3-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 190 хвилин на рівні не вище 0,500 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 250 мл шприців, а потім ним наповнили 1,0 мл пластикові шприци з 240 мг дозою ланреотиду. Після цього шприци закрили кожний чохлом для голки.
Таким чином було приготовано 68 індивідуальних 240 мг доз ланреотиду, які мали рН 5,0.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції, визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (5ІЕ: зугіпде іпіесіоп гогсе) 27 Н при швидкості переміщення шток-поршня 110 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 240 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 1п
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців і вакууму готували таким чином.
У скляній пляшці змішали 127,02 грамів води для ін'єкцій (М/РІ) з 61,88 грамами глікофуролу та 11,09 грамами оцтової кислоти. Далі 36,79 грамів суміші помістили у 250 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 250 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 32,21 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали. бо Обидва шприци приєднали до З3-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через З-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 120 хвилин на рівні не вище 0,500 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 250 мл шприців, а потім ним наповнили 1,2 мл пластикові шприци з 240 мг дозою ланреотиду. Після цього шприци закрили кожний чохлом для голки.
Таким чином було приготовано 75 індивідуальних 240 мг доз ланреотиду, які мали рн 4,9.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції, визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (5ІЕ: зугіпде іпїесбоп їТогсе) 29 Н при швидкості переміщення шток-поршня 110 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 240 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 1ї
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців і вакууму готували таким чином.
У скляній пляшці змішали 10,61 грамів води для ін'єкцій (УМЕЇ) з 7,64 грамами РЕС 600 і 1,75 грамами оцтової кислоти. Далі 15,52 грамів суміші помістили у 250 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 250 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 13,38 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З3-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через 3-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 30 хвилин на рівні не вище 0,600 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного
Зо інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 250 мл шприців і розподілили аліквотними кількостями у!,2 мл пластикові шприци. Після цього шприци закрили гумовими пробками.
Таким чином було приготовано 19 індивідуальних доз 240 мг ланреотиду, які мали рн 4,84.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції, визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (5ІЕ: зугіпде іпіесіоп їогсе) 61,9 Н при швидкості переміщення шток-поршня 175 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 240 мг дозою ланреотиду, і 5ІЕ - 24 Н при швидкості переміщення шток-поршня 175 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 60 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 1)
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців і вакууму готували таким чином.
У скляній пляшці змішали 11,51 грамів води для ін'єкцій (М/РІ) з 6,88 грамами РЕС 600 і 1,61 грама оцтової кислоти. Далі 17,79 грамів суміші помістили у 250 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 250 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 12,71 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З3-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через 3-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 30 хвилин на рівні не вище 0,600 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 250 мл шприців і розподілили аліквотними кількостями у 1,2 мл пластикові шприци. Після цього шприци закрили гумовими пробками.. 60 Таким чином було приготовано 19 індивідуальних 240 мг доз ланреотиду, які мали рН 4,68.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції, визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (5ІЕ: зугіпде іпіесбйоп Тогсе) 29,7 Н при швидкості переміщення шток-поршня 175 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 240 мг дозою ланреотиду, і БІР - 15,6 Н при швидкості переміщення шток-поршня 175 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 60 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 1К
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців і вакууму готували таким чином.
У скляній пляшці змішали 18,19 грамів води для ін'єкцій (М/РІ) з 9,27 грамами РЕС 600 і 2,54 грамами оцтової кислоти. Далі 20,42 грамів суміші помістили у 250 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 250 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 14,58 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через 3-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 30 хвилин на рівні не вище 0,600 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 250 мл шприців і розподілили аліквотними кількостями у 1,2 мл пластикові шприци. Після цього шприци закрили гумовими пробками.
Таким чином було приготовано 24 індивідуальні 240 мг дози ланреотиду, які мали рН 4,65.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (ЗІР: зугіпде іпіесіоп Тогсе) 34,7 Н при швидкості переміщення шток-поршня 175 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 240 мг дозою ланреотиду, і БІР - 19,9 Н при швидкості переміщення шток-поршня 175 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 60 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 11
Фармацевтичну композицію у системі з двох шприців готували таким чином.
У скляній пляшці розчинили 0,09 грамів метіоніну в 9,74 грамах води для ін'єкцій (УР). До цього розчину добавили 8,44 грамів глікофуролу і 1,73 грамів оцтової кислоти. Після цього 4,28 грамів отриманої суміші помістили у 20 мл шприц із нержавіючої сталі.
У 20 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 5,22 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через З-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 30 хвилин на рівні не вище 0,500 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 20 мл шприців, після чого його ввели у 1,2 мл пластикові шприци з 240 мг дозою ланреотиду. Шприци закрили шприцами для голок.
Таким чином було приготовано 13 індивідуальних 240 мг доз ланреотиду, які мали рН 5,11.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (ЗІР: зугіпде іпіесбоп Тогсе) 24 Н при швидкості переміщення шток-поршня 110 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 240 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Приклад 1т
Було приготовано дві партії фармацевтичної композиції (В17 і В18) у системі з двох шприців бо і вакуумом.
Партія В17
Була приготована перша субпартія.
У скляній пляшці 122,83 грамів води для ін'єкцій (М/РІ) змішали з 87,19 грамами глікофуролу і 16,53 грамами оцтової кислоти. Цю суміш у кількості 113,19 грамів завантажили у 750 мл шприц із нержавіючої сталі.
В інший 750 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 122,20 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали
Обидва шприци приєднали до З-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через З-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 120 хвилин на рівні не вище 0,500 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 750 мл шприців.
Була приготована друга субпартія.
У скляній пляшці змішали 122,80 грамів води для ін'єкцій з 87,01 грамами глікофуролу і 16,53 грамами оцтової кислоти. Далі 113,19 грамів цієї суміші помістили у 750 мл шприц із нержавіючої сталі.
В інший 750 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 122,40 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали
Обидва шприци приєднали до З-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через З-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 120 хвилин на рівні не вище 0,500 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно-
Зо поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 750 мл шприців.
Дві приготовані субпартії змішали одна з одною і в процесі змішування гомогенізували шляхом зворотно-поступового руху між двома шприцами через вентиль, а потім суміш ввели у 1,2 мл пластикові шприци з 450 мг дозою ланреотиду. Після цього шприци закрили кожний чохлом для голки.
Таким чином було приготовано 279 індивідуальних доз 450 мг ланреотиду, які мали рн 4,9.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції, визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (5ІЕ: зугіпде іпіесбоп їогсе) 20 Н при швидкості переміщення шток-поршня 110 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 450 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу).
Партія В18
У скляній пляшці 121,73 води для ін'єкцій (УУРІ) змішали з 86,40 грамами глікофуролу і 16,41 грамами оцтової кислоти. Далі 112,32 грамів цієї суміші перенесли у 750 мл шприц із нержавіючої сталі.
В інший 750 мл шприц із нержавіючої сталі ввели 121,30 грамів ланреотид-ацетату. За допомогою пластикового плунжера і шпателя введений у шприц активний інгредієнт обережно ущільнювали.
Обидва шприци приєднали до З3-ходового вентиля. До шприца, що містив активний інгредієнт, за допомогою вакуумного насоса, підключеного через З-ходовий вентиль, подали вакуум.
Вакуумований стан витримували протягом 120 хвилин на рівні не вище 0,500 мбар. Після цього вентиль перемкнули на з'єднання обох шприців та ініціювання гідратації активного інгредієнта. Гомогенізацію препарату здійснювали шляхом змішування шляхом зворотно- поступового руху між двома шприцами і через вентиль.
Гомогенізований препарат відібрали в один із двох 750 мл шприців і потім розподілили у 1,2 мл пластикові шприци з 270 мг дозою ланреотиду. Після цього шприци закрили кожний чохлом для голки. 60 Таким чином було приготовано 278 індивідуальних 270 мг доз ланреотиду, які мали рн 4,9.
Ця композиція згідно з даним винаходом продемонструвала максимальне зусилля ін'єкції, визначене величиною 5ІЕ зусилля на шприц під час ін'єкції (5ІЕ: зугіпде іпіесбоп їогсе) 16 Н при швидкості переміщення шток-поршня 110 мм/хв. у вимірюваннях згідно з описаною вище методикою з 270 мг дозою ланреотиду.
Шприци, заповнені індивідуальними дозами, герметично пакували в алюмінієві мішечки і піддавали гамма-опромінюванню (з дозою » 25 Коу). 2. Фармакокінетичні (РК) дослідження
Приклад 2а
Отриману відповідно до Прикладу Та фармацевтичну композицію В1 ввели шляхом ін'єкції піддослідній собаці з дозою ланреотиду 240 мг.
Загалом на початку експерименту для дослідів було взято у розрахунку на препарат шість самців собак породи Бігль вагою 16-23 кг. Тварин харчували за стандартною сухою дієтою і давали питну воду. Підшкірні ін'єкції тваринами робили у міжлопаткову область добре навчені фахівці.
Проби крові брали з головної вени перед ін'єкцією (час 0), і після ін'єкції через 15 і
ЗО хвилин, 1, 2,4, 81 10 годин, 1, 2, 3, 7, 10, 14, 21 ї 28 днів, і далі кожні 9-11 днів (включаючи в разі можливості 56 і 84 дні) до повного завершення експерименту, коли рівні ланреотиду вже не виявлялися.
Проби крові витримували при кімнатній температурі впродовж мінімум 30 хвилин, після чого їх піддавали центрифугуванню (1600 г протягом 20 хвилин при 4"С) на центрифузі.
Концентрацію ланреотиду у сироватці визначали за допомогою затвердженої методики радіоїмуноаналізу (КІА: Кадіо Іттипо Аззау), яка передбачає зняття каліброваних стандартних кривих і готування зразків контролю якості. Межа кількісної оцінки становила 80 пг"мл".
При використанні програмного забезпечення Му/іпМопіп о м5,2 був проведений некомпартментний фармакокінетичний аналіз індивідуального профілю концентрації в сироватці в реальному часі, у результаті чого були отримані щонайменше такі параметри: пікова концентрація в сироватці (Стах), час пікової концентрації (Ттах), площа під кривою час- концентрація від 0 до ї (АОС) і середня тривалість перебування ліків від 0 до ї (МКТО.
Отримані в результаті у собак середні - 50 (стандартне відхилення) фармакокінетичні профілі представлені на Фіг. 3. Ці РК дослідження демонструють здатність даної композиції до пролонгованого вивільнення (5К) активного компонента.
Приклад 26
Фармацевтичну композицію з умістом 32,995 ланреотиду та 40,2 95 пропіленгліколю (ацетату і води для ін'єкцій решта до 100 95| вводили шляхом ін'єкцій піддосліднім собакам з дозою ланреотиду 60 мг.
У цьому експерименті було використано три самця собак породи Бігль вагою 16-23 кг.
Тварин харчували за стандартною сухою дієтою і давали питну воду. Підшкірні ін'єкції тваринами робили у міжлопаткову область добре навчені фахівці.
Проби крові брали з головної вени перед ін'єкцією (час 0), і після ін'єкції через 15 і
ЗО хвилин, 1,2,4, 81410 годин, 1, 2, 3, 7, 10, 14, 21 і 28 днів, і далі кожні 9-11 днів (включаючи в разі можливості 56 і 84 дні) до повного завершення експерименту, коли рівні ланреотиду вже не виявлялися.
Проби крові витримували при кімнатній температурі впродовж мінімум 30 хвилин, після чого їх піддавали центрифугуванню (1600 г протягом 20 хвилин при 4"С).
Концентрацію ланреотиду у сироватці визначали за допомогою затвердженої методики радіоїмуноаналізу (КІА: Кадіо Іттипо Аззау), яка передбачає зняття каліброваних стандартних кривих і готування зразків контролю якості. Межа кількісної оцінки становила 80 пг"мл".
При використанні програмного забезпечення Му/іпМопіп о м5,2 був проведений некомпартментний фармакокінетичний аналіз індивідуального профілю концентрації в сироватці в реальному часі, у результаті чого були отримані щонайменше такі параметри: пікова концентрація в сироватці (Стах), час пікової концентрації (Ттах), площа під кривою час- концентрація від 0 до ї (АОС) і середня тривалість перебування ліків від 0 до ї (МАТ).
Отримані в результаті у собак середні - 50 (стандартне відхилення) фармакокінетичні профілі представлені на Фіг. 4. Ці РК дослідження демонструють здатність даної композиції до пролонгованого вивільнення (5К) активного компонента.
Приклад 2с
Фармацевтичні композиції, позначені у Прикладах 19 (С1) і 10 (2), вводили шляхом ін'єкцій піддослідним собакам з дозою ланреотиду 240 мг. Результати стосовно цих композицій подані в
Табл. 2. (510)
Таблиця 2
Загалом на початку експерименту для дослідів було взято у розрахунку на препарат 12 собак породи Бігль (шість самців і шість самок) вагою тіла 9-14 кг. Тварин харчували за стандартною сухою дієтою і давали питну воду. Підшкірні ін'єкції тваринами робили у міжлопаткову область добре навчені фахівці.
Проби крові у тварин брали без анестезії, шляхом прямої венопункції із яремної вени, перед ін'єкцією (час 0), і через 15 і 30 хвилин, 1,2,4, 8112 годин, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 105, 119, 135, 150, 165 і 180 днів після ін'єкції.
Проби крові витримували при кімнатній температурі впродовж мінімум 30 хвилин, після чого їх піддавали центрифугуванню (1600 г протягом 20 хвилин при 4"С) на центрифузі.
Концентрацію ланреотиду у сироватці визначали за допомогою затвердженої методики радіоїмуноаналізу (КІА: Кадіо Іттипо Аззау), яка передбачає зняття каліброваних стандартних кривих і готування зразків контролю якості. Межа кількісної оцінки становила 80 пг"мл".
При використанні програмного забезпечення Му/іпМопіп о м5,2 був проведений некомпартментний фармакокінетичний аналіз індивідуального профілю концентрації в сироватці в реальному часі, у результаті чого були отримані щонайменше такі параметри: пікова концентрація в сироватці (Стах), час пікової концентрації (Ттах), площа під кривою час- концентрація від 0 до ї (АОС) і середня тривалість перебування ліків від 0 до ї (МКТО.
Отримані в результаті у собак середні - 50 (стандартне відхилення) фармакокінетичні профілі для кожного препарату, тобто С1 і 52, представлені на фіг. 5 і 6. Ці РК дослідження демонструють здатність даних композицій до пролонгованого вивільнення (ЗК) активного компонента.
Отримані дані були приведені до 15 кг ваги тіла тварини. Тварини, які під час експерименту показали аномальні результати або імовірність антитіла в сироватці, асоційованого з ланреотидом, були виключені із аналізу.
Приклад 2а
Фармацевтичні композиції, позначені у Прикладах ії (ЕТ), 1) (2) і 1К (ЕЗ3), вводили шляхом ін'єкцій піддослідним собакам з дозою ланреотиду 240 мг. Результати досліджень з цими композиціями подані в Табл. 3.
Коо)
Таблиця З
Загалом на початку експерименту для дослідів було взято у розрахунку на препарат 12 собак породи Бігль (шість самців і шість самок) вагою тіла 7-13 кг. Тварин харчували за стандартною сухою дієтою і давали питну воду. Підшкірні ін'єкції тваринами робили у міжлопаткову область добре навчені фахівці.
Проби крові у всіх тварин брали із яремної вени перед ін'єкцією (час 0), і через 15 ії 30 хвилин, 1, 2,4, 8 і 12 годин, 1, 1,5, 2, 2,5, 34, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 105, 120, 135, 150, 165 і 180 днів після ін'єкції.
Проби крові витримували при кімнатній температурі впродовж мінімум 30 хвилин, після чого їх піддавали центрифугуванню (1600 г протягом 20 хвилин при 4"С) на центрифузі.
Концентрацію ланреотиду у сироватці визначали за допомогою затвердженої методики радіоїмуноаналізу (КІА: Кадіо Іттипо Аззау), яка передбачає зняття каліброваних стандартних кривих і готування зразків контролю якості. Межа кількісної оцінки становила 80 пг"мл".
При використанні програмного забезпечення Му/іпМопіп о м5,2 був проведений некомпартментний фармакокінетичний аналіз індивідуального профілю концентрації в сироватці в реальному часі, у результаті чого були отримані щонайменше такі параметри: пікова концентрація в сироватці (Стах), час пікової концентрації (Ттах), площа під кривою час-
концентрація від 0 до ї (АОС) і середня тривалість перебування ліків від 0 до ї (МКТО.
Отримані в результаті у собак середні - 50 (стандартне відхилення) фармакокінетичні профілі для кожного препарату, тобто Е1, Е2 і ЕЗ3, представлені на Фіг. 7 і 8. Ці РК дослідження демонструють здатність даних композицій до пролонгованого вивільнення (ЗК) активного компонента.
Отримані дані були приведені до 15 кг ваги тіла тварини. Тварини, які під час експерименту показали аномальні результати або імовірність антитіла в сироватці, асоційованого з ланреотидом, були виключені з аналізу.
Приклад 2е
Фармацевтичну композицію позначену у Прикладі 1 т (53, партії В17 ії В18), вводили шляхом ін'єкцій піддослідним собакам з дозами ланреотиду 270 і 450 мг. Результати досліджень з цією композицією подані в Табл. 4.
Таблиця 4
Загалом на початку експерименту для дослідів було взято у розрахунку на препарат 16 собак породи Бігль (вісім самців і вісім самок) вагою тіла 7-12 кг. Тварин харчували за стандартною сухою дієтою і давали питну воду. Підшкірні ін'єкції тваринами робили у міжлопаткову область добре навчені фахівці.
Проби крові у всіх тварин брали із яремної вени перед ін'єкцією (час 0), і через 15 і 30 хвилин, 1,2,4,8112 годин, 1,1,5,2,2,5,3,4,5, 7,10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 90, 105, 119 днів після ін'єкції.
Проби крові витримували при кімнатній температурі впродовж мінімум 30 хвилин, після чого їх піддавали центрифугуванню (1600 г протягом 20 хвилин при 4"С) на центрифузі.
Концентрацію ланреотиду у сироватці визначали за допомогою затвердженої методики радіоїмуноаналізу (КІА: Кадіо Іттипо Авззау), яка передбачає зняття каліброваних стандартних кривих і готування зразків контролю якості. Межа кількісної оцінки становила 80 пг"мл".
При використанні програмного забезпечення Му/іпМопіп о м5,2 був проведений некомпартментний фармакокінетичний аналіз індивідуального профілю концентрації в сироватці в реальному часі, у результаті чого були отримані щонайменше такі параметри:
Зо пікова концентрація в сироватці (Стах), час пікової концентрації (Ттах), площа під кривою час- концентрація від 0 до ї (АОС) і середня тривалість перебування ліків від 0 до ї (МАТ).
Отримані в результаті у собак середні - 50 (стандартне відхилення) фармакокінетичні профілі для кожної дози ланреотиду, тобто для 270 і 450 мг, представлені на Фіг. 9 (профілі концентрації ланреотиду в сироватці, визначені у собак породи Бігль після одиничного введення їм препарату 3 у теоретичних дозах 270 і 450 мг чистого пептиду на одну тварину). Ці РК дослідження демонструють здатність даних композицій до пролонгованого вивільнення (5К) активного компонента.
Отримані дані були приведені до 15 кг ваги тіла тварини. Тварини, які під час експерименту показали аномальні результати або імовірність антитіла в сироватці, асоційованого з ланреотидом, були виключені із аналізу. 3. Дослідження стабільності
Приклад За (препарат з М-метил-2-піролідоном)
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом продемонстрували високу стабільність у випробуваннях після тривалого їх зберігання у рекомендованих температурних умовах 5"7С.
Дослідження стабільності фармацевтичних композицій В2 із Прикладу та проводили при температурі 57С і 25"С, при відносній вологості АН 60 9о. Фармацевтичну композицію тримали у попередньо наповнених шприцах.
Результати випробувань на стабільність представлені в Табл. 5 і Табл. 6.
Таблиця 5
Результати випробувань на стабільність при 5537 до / |Чистота (ВР-НРІ.С), 95 площі
Олігомери (ЗЕС), 95 площі 09 | 17 | 79 | 18 | 7
Зусилля на шприц під час ін'єкції (ЗІР), Н
М - місяць
Таблиця 6
Результати випробувань на стабільність при 25:22"С, відносна вологість 60-55 95
Во Чистота (ВР-НРІ- С), 95 площі
Олігомери (ЗЕС), 95 площі 09 | 26 | 26
Зусилля на шприц під час ін'єкції (БІР), Н
М - місяці
Приклад ЗБ (препарати з РЕС)
Результати досліджень стабільності були отримані на трьох різних 3З-місячних препаратах ланреотиду, що містили РЕС (Е1 (з дозою 60 мг ланреотиду), Е2 (з дозою 60 мг ланреотиду) і ЕЗ (з дозою 60 мг ланреотиду)| і зберігалися в рекомендованих умовах при 5"С упродовж 9 місяців.
Деякі шприци витримувалися також в умовах прискореного процесу деградації при температурі 25"С і відносній вологості 60 95. Типові результати випробувань при температурі 57С представлені в Табл. 7.
Виходячи із результатів стабільності після 9 місячних випробувань в реальному часі, прогнозований термін зберігання при 2-8"С для ланреотидних З3З-місячних РЕС препаратів становить 18 місяців.
Таблиця 7
Результати випробувань на стабільність при 57С
Зовнішній вигляд вмісту шприца Не зовсім | Не зовсім | Не зовсім Жовту- д у шприц білий білий білий ватий
Зусилля на шприц при ін'єкції (ЗІБ), Н. мін/макс 10,6/15,0112,3/17,11|10,9/162|124/17,6
Р2 (з дозою |Доза ін'єкції, мг/шприц ланреотиду 171,4 171,4 168,2 172,3 60 мг) ВР-НРІ С (95)
Індивідуальні домішки / 0, 0,3 0, 0,3
Сумарний рівень домішок 2 0,1 90 1,12 1,25 1,20 1,46 5Е-НРІ.С олігомери, 95 рН11111111111111111111147 | 47
Вмістводи, 96 1 1406 | - | - | -
Приклад Зс (препарати глікофуролу)
Два різні З місячні препарати ланреотиду з глікофуролом (01: 47,5 905 активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ) і 52: 40 95 АРІ інгредієнта) були вибрані для прискорених досліджень стабільності на основі методології Арреніуса. Метою цих досліджень було визначення кінетики деградації в різних умовах зберігання упродовж короткого відтинку часу.
Ці партії препаратів зберігалися протягом 10-15 днів у З різних умовах в температурному інтервалі від 40"С до 55"С. Отримані результати представлені у Табл. 8.
Таблиця 8
Прогнозування за методом Арреніуса на основі суми загальних домішок 2 0,195
Швидкість деградації (К) при
Препарат Бс, 95 домішок/рік
Результати цих досліджень за методом Арреніуса показали подібні одна до одної швидкості деградації препаратів 01 і 052 при 5"С. В обох випадках, прогнозований термін зберігання на основі отриманої швидкості деградації складає приблизно 24 місяці. Ці дослідження, які проводилися в умовах температури прискореної деградації, продемонстрували цілком прийнятну стабільність запропонованих препаратів на основі глікофуролу.
Для досліджень стабільності при 5"С були вибрані три різні глікофурол-вмісні препарати ланреотиду (51: 47,5 95 (мас.) ланреотиду, (32: 40 95 (мас.) ланреотиду і (33: 44 95 (мас.) ланреотиду). Отримані результати представлені нижче, в Табл. 9-11.
Таблиця 9
Результати досліджень стабільності при 5"7С (препарат С1) 0 | 33 | 6 | 9 | т2
Середня концентрація ланреотиду, (мас.
Сумарний рівень домішок » 0,196, 95 площі
Максимальне зусилля 5ІР, Н
Таблиця 10
Результати досліджень стабільності при 5"С (препарат 2) о | з | 6 | 9 | 2
Середня концентрація ланреотиду, Зб(мас.)
Сумарний рівень домішок » 0,196, 95 площі
Максимальне зусилля БІР, Н
Таблиця 11
Результати досліджень стабільності при 5"С (препарат 3) 0 з | 6 | 9
Середня концентрація ланреотиду, Зб(мас.)
Сумарний рівень домішок » 0,196, 95 площі
Максимальне зусилля БІР, Н
Середню концентрацію ланреотиду визначали методом високоефективної рідинної хроматографії НРІ С з оберненою фазою при використанні нерухомої фази С18 з градієнтним елююванням. Кількісний аналіз здійснювали, використовуючи зовнішній стандарт, шляхом порівняння площі піків (колонка: Зуптітеїйгу С18 100 мм х 4,6 мм; 3,5 мкм або еквівалентна; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ детектування на 280 нм; рухома фаза: суміш ацетонітрилу, води і трифтороцтової кислоти; розріджувач контрольного еталона і зразка: 0,1 М оцтова кислота).
Домішки тестували таким самим методом, що і для визначення середньої концентрації.
Кількість тої чи іншої домішки у зразку вираховували за площею піку домішки, наближеної до площі піку ланреотиду. При цьому використовували відносний фактор відгуку 1. Сумарний рівень домішок виражали сумою величин домішок більше 0,1 Об.
Claims (23)
1. Фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта упродовж принаймні 2 місяців, яка містить: - ланреотид як активний інгредієнт, - водорозчинний співрозчинник, вибраний з низькомолекулярних водорозчинних полімерів та їх сумішей або апротонного розчинника, - модифікатор рн, відмінний від співрозчинника, та - воду, і має величину рН в інтервалі від 4,0 до 7,5, при цьому ланреотид, як вільна основа, є наявним у концентрації в інтервалі від 35 до 55 95 (мас.) відносно загальної маси композиції, та співрозчинник є наявним у концентрації в інтервалі від 10 до 25 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій концентрація ланреотиду, як вільної основи, становить в інтервалі від 40 до 50 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
З. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій концентрація ланреотиду, як вільної основи, становить в інтервалі від 42 до 48 95 (мас.) відносно загальної маси композиції.
4. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій ланреотид є у формі солі.
5. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій ланреотид є у формі ланреотид-ацетату.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, в якій величина рН лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0, а в ще кращому варіанті - від 4,8 до 5,4. Зо
7. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій модифікатор рН вибирають з оцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, фосфорної кислоти, соляної кислоти, стеаринової кислоти і памоєвої кислоти.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, в якій модифікатор рН є оцтовою кислотою.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, в якій співрозчинник вибирають з М-метил-2-піролідону (ММР), пропіленгліколю, гліцерину, низькомолекулярних поліетиленгліколів (РЕС), глікофуролу, етанолу та їх сумішей.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, в якій співрозчинник вибирають з М-метил-2-піролідону (ММР), низькомолекулярних поліетиленгліколів (РЕС), глікофуролу та їх сумішей.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, в якій співрозчинником є глікофурол.
12. Фармацевтична композиція за п. 10, в якій співрозчинником є глікофурол, який присутній у концентрації в інтервалі від 16 до 22 95.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка не містить жодного нерозчинного у воді, біосумісного і/або біорозкладаного (спів)полімеру.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить інші добавки, вибрані зі стабілізаторів, антиоксидантів і поверхнево-активних речовин.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, в якій кількість зазначених добавок є меншою 5,0 95 (мас.) і переважно меншою 1,0 95 (мас.) від маси фармацевтичної композиції.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яку вводять парентеральним шляхом.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів для пролонгованого вивільнення впродовж щонайменше 2-6 місяців в організмі людини.
18. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів для пролонгованого вивільнення впродовж щонайменше 3 місяців в організмі людини.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, призначена для лікування акромегалії або нейроендокринних пухлин (МЕТ).
20. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: - від 35 до 55 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 10 до 25 95 водорозчинного співрозчинника, - модифікатор рн, та бо - воду (решта),
при цьому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
21. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: - від 42 до 46 95 ланреотиду як активного інгредієнта, - від 16 до 20 95 глікофуролу формули (1) СУ Доснен, Ірен п о ; де п є ціле число від 1 до 5, або його суміш, - оцтову кислоту як модифікатор рН, - від 0 до 5 95 добавок, вибраних зі стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - воду (решта), при цьому рН композиції лежить в інтервалі від 4,0 до 6,0.
22. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: - від 42 до 46 95 ланреотиду як активного інгредієнта, у формі ацетату, - від 16 до 20 95 глікофуролу формули (1), як визначено в п. 21, де п є ціле число від 1 до 2, або його суміш, - оцтову кислоту як модифікатор рн, - від 0 до 1 95 добавок, вибраних зі стабілізаторів, антиоксидантів, поверхнево-активних речовин та їх сумішей, і - воду (решта), при цьому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 54.
23. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: - від 42 до 46 95 ланреотиду як активного інгредієнта, у формі ацетату, - від 16 до 20 95 глікофуролу формули (1), як визначено в п. 21, де п є ціле число від 1 до 2, або його суміш, - оцтову кислоту як модифікатор рн, - від 0 до 1 95 антиоксиданту, вибраного з метіоніну, гістидину, триптофану, глютатіону, аскорбінової кислоти, динатрію адетату, лимонної кислоти, натрію метабісульфіту; бутилгідрокситолуолу (ВНТ), бутилгідроксіанізолу та їх сумішей, та - воду (решта), Зо при цьому рН композиції лежить в інтервалі від 4,8 до 54. ЧК Е Препарат пенвестиджх контрольоване і -ж- вивільнення, ай м попередньо наповнений НУ ! підвшрні ін'єкцій вобакав, плей Мч ша. ша : х ЕВ еВ як ЕВ я | Ця м о вою во: Її. спало ояо поко шо жо. хо 3505603 2ю мо 2ю ЗМ Час іднй фік
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13290156.2A EP2823808A1 (en) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| PCT/EP2014/064586 WO2015004125A1 (en) | 2013-07-09 | 2014-07-08 | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA116569C2 true UA116569C2 (uk) | 2018-04-10 |
Family
ID=48832841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201601113A UA116569C2 (uk) | 2013-07-09 | 2014-08-07 | Фармацевтична композиція для пролонгованого вивільнення ланреотиду |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10543249B2 (uk) |
| EP (2) | EP2823808A1 (uk) |
| JP (2) | JP2016523945A (uk) |
| KR (1) | KR102232410B1 (uk) |
| CN (1) | CN105392470A (uk) |
| AR (1) | AR096854A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014289332B2 (uk) |
| CA (1) | CA2917098A1 (uk) |
| DK (1) | DK3035912T3 (uk) |
| EA (1) | EA034224B1 (uk) |
| ES (1) | ES2928676T3 (uk) |
| HU (1) | HUE060497T2 (uk) |
| IL (1) | IL243027A0 (uk) |
| MX (1) | MX367926B (uk) |
| PL (1) | PL3035912T3 (uk) |
| PT (1) | PT3035912T (uk) |
| SG (1) | SG11201510698QA (uk) |
| TW (1) | TWI715520B (uk) |
| UA (1) | UA116569C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015004125A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109381695A (zh) * | 2017-08-09 | 2019-02-26 | 武汉武药科技有限公司 | 一种门冬氨酸帕瑞肽注射液及其制备方法和用途 |
| FR3079421A1 (fr) * | 2018-03-28 | 2019-10-04 | Edix Sa | Presentations injectables, seringues et compositions a liberation prolongee et/ou controlee de lanreotide |
| HRP20211890T1 (hr) | 2019-10-24 | 2022-03-04 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilan parenteralni dozni oblik cetroreliks acetata |
| LU101974B1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-07 | Pharmathen Sa | Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations |
| GR1010059B (el) * | 2020-08-10 | 2021-08-13 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων |
| WO2022028739A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Pharmathen S.A. | Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations |
| CA3236834A1 (en) * | 2021-11-22 | 2023-05-25 | SpecGx LLC | Injectable sustained release pharmaceutical composition |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US271189A (en) * | 1883-01-23 | beals | ||
| CN101590011A (zh) * | 1994-09-02 | 2009-12-02 | 科学研究与运用咨询公司 | 肽从药物组合物中的持续释放 |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| CZ433898A3 (cs) * | 1996-07-03 | 1999-04-14 | Alza Corporation | Nevodné protické peptidové formulace |
| FR2762319A1 (fr) | 1997-04-18 | 1998-10-23 | Pharma Biotech | Microcapsules presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation |
| FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| IT1318539B1 (it) * | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
| US7098305B2 (en) | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| CN1415378A (zh) | 2002-10-22 | 2003-05-07 | 南京长澳医药科技有限公司 | 生长抑素冻干粉针及其制备工艺 |
| WO2004103342A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
| ES2620326T3 (es) * | 2004-08-24 | 2017-06-28 | Kangawa, Kenji | Preparación líquida de péptido fisiológicamente activo |
| JP2008524235A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． | オクトレオチド化合物の徐放性送達処方物 |
| GB0428151D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL1843746T3 (pl) * | 2005-01-14 | 2011-09-30 | Camurus Ab | Formulacje analogów somatostatyny |
| US8158152B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| GB0711656D0 (en) | 2007-06-15 | 2007-07-25 | Camurus Ab | Formulations |
| FI120057B (fi) * | 2007-07-13 | 2009-06-15 | Andritz Oy | Laite ja menetelmä lipeäruiskun puhdistamiseksi ja jäähdyttämiseksi |
| US20100204138A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-08-12 | Dorian Bevec | Use of trp6-triptorelin and d-leu6-leuprolide as therapeutic agents |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| EP2247282B1 (en) * | 2008-01-30 | 2014-08-20 | Novartis AG | Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers |
| WO2010018159A1 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| EP2168983A1 (fr) | 2008-09-30 | 2010-03-31 | Ipsen Pharma | Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique |
| PL2376060T3 (pl) * | 2008-12-15 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Kompozycje nanocząstek |
| WO2010107486A2 (en) * | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Use of somatostatin or an analogue thereof in combination with external radiation therapy |
| JP6029472B2 (ja) * | 2010-01-13 | 2016-11-24 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ソマトスタチン類似体（アナログ）の持続的放出のための医薬組成物の製造方法 |
| MX350929B (es) * | 2011-12-05 | 2017-09-26 | Camurus Ab | Formulaciones peptidicas robustas de liberación controlada. |
-
2013
- 2013-07-09 EP EP13290156.2A patent/EP2823808A1/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-07-08 CA CA2917098A patent/CA2917098A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-08 WO PCT/EP2014/064586 patent/WO2015004125A1/en active Application Filing
- 2014-07-08 PL PL14736812.0T patent/PL3035912T3/pl unknown
- 2014-07-08 ES ES14736812T patent/ES2928676T3/es active Active
- 2014-07-08 PT PT147368120T patent/PT3035912T/pt unknown
- 2014-07-08 TW TW103123446A patent/TWI715520B/zh active
- 2014-07-08 CN CN201480038507.4A patent/CN105392470A/zh active Pending
- 2014-07-08 DK DK14736812.0T patent/DK3035912T3/da active
- 2014-07-08 HU HUE14736812A patent/HUE060497T2/hu unknown
- 2014-07-08 MX MX2016000294A patent/MX367926B/es active IP Right Grant
- 2014-07-08 KR KR1020167003036A patent/KR102232410B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-08 AR ARP140102537A patent/AR096854A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-07-08 EP EP14736812.0A patent/EP3035912B1/en active Active
- 2014-07-08 AU AU2014289332A patent/AU2014289332B2/en active Active
- 2014-07-08 US US14/903,010 patent/US10543249B2/en active Active
- 2014-07-08 EA EA201690191A patent/EA034224B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-08 SG SG11201510698QA patent/SG11201510698QA/en unknown
- 2014-07-08 JP JP2016524794A patent/JP2016523945A/ja active Pending
- 2014-08-07 UA UAA201601113A patent/UA116569C2/uk unknown
-
2015
- 2015-12-21 IL IL243027A patent/IL243027A0/en unknown
-
2019
- 2019-02-25 JP JP2019032085A patent/JP6811270B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI715520B (zh) | 2021-01-11 |
| MX367926B (es) | 2019-09-12 |
| AR096854A1 (es) | 2016-02-03 |
| HUE060497T2 (hu) | 2023-03-28 |
| SG11201510698QA (en) | 2016-01-28 |
| CN105392470A (zh) | 2016-03-09 |
| TW201536346A (zh) | 2015-10-01 |
| KR20160030232A (ko) | 2016-03-16 |
| US10543249B2 (en) | 2020-01-28 |
| KR102232410B1 (ko) | 2021-03-29 |
| CA2917098A1 (en) | 2015-01-15 |
| JP2016523945A (ja) | 2016-08-12 |
| MX2016000294A (es) | 2016-04-28 |
| JP6811270B2 (ja) | 2021-01-13 |
| PL3035912T3 (pl) | 2022-12-05 |
| EP2823808A1 (en) | 2015-01-14 |
| EP3035912A1 (en) | 2016-06-29 |
| PT3035912T (pt) | 2022-10-26 |
| EA034224B1 (ru) | 2020-01-20 |
| EA201690191A1 (ru) | 2016-06-30 |
| WO2015004125A1 (en) | 2015-01-15 |
| JP2019073564A (ja) | 2019-05-16 |
| IL243027A0 (en) | 2016-02-29 |
| AU2014289332B2 (en) | 2019-07-11 |
| EP3035912B1 (en) | 2022-08-31 |
| AU2014289332A1 (en) | 2016-02-11 |
| DK3035912T3 (da) | 2022-10-03 |
| US20160151447A1 (en) | 2016-06-02 |
| ES2928676T3 (es) | 2022-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6811270B2 (ja) | ランレオチドの持続放出用の医薬組成物 | |
| JP5778741B2 (ja) | Ｖｌｍｗ重合体の持続放出性製剤 | |
| JPH10508294A (ja) | 薬用組成物からのペプチドの持続的放出 | |
| US11957736B2 (en) | Stable therapeutic compositions in aprotic polar solvents and methods of manufacturing the same | |
| WO2018142363A1 (en) | Ready to use compositions of glp-2 analogues through self-administrable devices | |
| US20230414722A1 (en) | Injectable presentations, syringes and compositions with sustained and/or controlled release of lanreotide |