CN105392470A

CN105392470A - 用于使兰瑞肽缓释的药物组合物

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Publication number: CN105392470A
Application number: CN201480038507.4A
Authority: CN
Inventors: R·比尔萨吉维尔瑙; R·谢里夫-谢赫; J·福内斯; D·马丁内兹洛伦特; A·珀蒂; J·理查德
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2013-07-09
Filing date: 2014-07-08
Publication date: 2016-03-09
Also published as: PT3035912T; MX367926B; EP2823808A1; AU2014289332A1; HUE060497T2; DK3035912T3; KR20160030232A; TW201536346A; JP6811270B2; MX2016000294A; TWI715520B; US10543249B2; AU2014289332B2; US20160151447A1; AR096854A1; WO2015004125A1; EP3035912B1; UA116569C2; CA2917098A1; EP3035912A1

Abstract

本发明涉及用于使兰瑞肽缓释、特别是用于与治疗性治疗至少2个月相容的缓释的药物组合物。该药物组合物特别用于治疗兰瑞肽所指示的疾病。

Description

用于使兰瑞肽缓释的药物组合物

本发明涉及用于使肽治疗剂缓释、特别是用于与治疗性治疗至少2个月相容的缓释的药物组合物。在一些优选的实施方案中，该药物组合物包含兰瑞肽。这类药物组合物特别用于治疗兰瑞肽所指示的疾病。

兰瑞肽是市售的生长抑素类似物。它是具有如下出现的氨基酸序列的环肽：

其中Nal是萘丙氨酸的缩写，且在两个半胱氨酸残基之间存在二硫键。

兰瑞肽指示用于治疗因垂体和非垂体生长激素分泌型肿瘤导致的肢端肥大症、处置因神经内分泌瘤(NET)、特别是类癌瘤和胰腺瘤(VIP＝血管活性肠肽)导致的症状和治疗促甲状腺腺瘤。

治疗需要在延长时间期限内给患者连续或反复施用。当反复注射对患者导致不便和不适感时，缓释制剂是期望的且已经成为研发努力的主题。因此，当今可得到两种制剂形式的兰瑞肽：每隔10或14天肌内注射1次的缓释制剂和每个月1次或每隔2个月1次经皮下施用的延长释放制剂，用于一些肢端肥大的患者。但是，即使存在该系列的延长释放制剂，使用覆盖2个月以上或甚至是现存的制剂没有覆盖的2个月的延长释放制剂以降低不便和不适感仍然存在需求。

为了延长治疗期限1个月以上，特别是至少2个月，必须增加注射的药物活性成分的量(注射剂量)。另一方面，为了避免对患者的进一步不适感，注射体积必需保持尽可能低并且与胃肠外施用途经相容。因此，对于能够在至少2个月内递送缓释的兰瑞肽的新药物组合物存在需求，优选以高兰瑞肽剂量(例如120、240或360mg)，同时保持便利的注射体积(例如等于或小于2mL)。本发明提供了这类药物组合物。

本发明的主题由此是用于使活性成分缓释至少2个月的药物组合物，包含：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5。

在下文的文本中，除非另有指示，否则数值范围的极限包括在该范围中，尤其是在表述″从...开始的范围″。

除非另有指示，否则举出下列定义是为了示例和定义用于描述本文的本发明的不同术语的含义和范围。

本文所用的术语″pH调节剂″是指主要用于调整或控制制剂pH的化合物或赋形剂。

作为本申请中使用的术语″助溶剂″是指能够将组合物中的活性成分掺入组合物以得到在适合体积中的所需剂量并且匹配注射标准的溶剂或溶剂混合物。在助溶剂中，本发明使用的兰瑞肽或其盐的溶解度在室温下(20-25℃)优选等于或大于8％(w/v)。

术语″水溶性″应当被理解为是指溶于水。优选地，″水溶性″助溶剂在25℃下测定时在水中具有10mg/mL且优选大于30mg/mL大于的溶解度。

术语″非水溶性″应当被理解为是指不溶于水。优选地，″非水溶性″(共)聚合物或赋形剂在25℃下测定时在水中具有小于1mg/mL且优选小于0.1mg/mL的溶解度。

术语″低分子量″应当被理解为是指分子量小于2,000Da。

术语″无质子″在用于描述溶剂时应当被理解为是指在溶液中不能游离释放质子H+且在添加到pH4-8的组合物中时不能改变pH的溶剂。

可以通过测定注射力测定的术语″可注射性″是指使用注射用装置如注射器或进样器胃肠外施用的制剂的适合性。

本文所用的术语″稳定剂″是指用于防止活性物质降解、增强其物理或化学稳定性的药学上可接受的化合物(例如具有抗氧化剂特性的化合物或表面活性剂)。

本文所用的术语″表面活性剂″是指具有表面活性特性的化合物或赋形剂。当用于本发明的制剂中时，表面活性剂可以改善活性成分的水溶性、有助于活性物质抵抗降解和/或限制活性成分沉淀(如果单独的助溶剂不足)。

本文所用的术语″抗氧化剂″是指具有抗氧化剂特性的化合物。当用于本发明的制剂中时，抗氧化剂可以抑制或防止活性成分氧化降解和/或抑制或防止赋形剂氧化降解。

术语″(共)聚合物″是指聚合物或共聚物或其混合物。

术语″生物相容性″是指通过在活组织、生物系统或生物功能中不产生医学上明显的毒性、有害性或免疫应答的生物相容性。

术语″可生物降解的″是指能够被生物制剂、生物(微-)生物体降解或在放入生物流体中时能够被分解。

术语“主要”在与表述“主要由...组成的组合物”结合使用时是指任意其它成分仅构成少量杂质，单个相对于组合物总重小于2、优选小于1、更优选小于0.5、0.25％且总重相对于组合物总重小于3、2、1、0.5％。

在一个优选的实施方案中，“主要由...组成的组合物”是指任意其它成分仅构成少量杂质，单个相对于组合物总重小于2％且总重相对于组合物总重小于3％。

在一个优选的实施方案中，“主要由...组成的组合物”是指任意其它成分仅构成少量杂质，单个相对于组合物总重小于1％且总重相对于组合物总重小于2％。

在一个优选的实施方案中，“主要由...组成的组合物”是指任意其它成分仅构成少量杂质，单个相对于组合物总重小于0.5％且总重相对于组合物总重小于1％。

在一个优选的实施方案中，“主要由...组成的组合物”是指任意其它成分仅构成少量杂质，单个相对于组合物总重小于0.25％且总重相对于组合物总重小于0.5％。

除非另有描述，否则本发明中举出的所有百分比均为/重量(w/w)百分比。

活性成分兰瑞肽是盐或游离碱的形式。可以用于本发明的兰瑞肽的盐优选是有机酸的药学上可接受的盐或无机酸的药学上可接受的盐，所述有机酸的药学上可接受的盐例如乙酸、苯乙酸、乳酸、苹果酸、双羟萘酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或甲苯磺酸的盐，所述无机酸的药学上可接受的盐例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸的盐。

根据一个优选的实施方案，兰瑞肽是盐的形式。

优选地，兰瑞肽是乙酸兰瑞肽形式。

根据另一个优选的实施方案，兰瑞肽是游离碱。

无论兰瑞肽为何种形式，即盐形式或游离碱形式，在本发明中的含义中，例如作为组合物中的浓度或百分比表示的兰瑞肽的量，是指作为游离碱的兰瑞肽。

有利地，兰瑞肽的存在浓度相对于组合物总重为35-55％重量，优选40-50％重量，且更优选42-48％重量。在另一个优选的实施方案中，兰瑞肽的存在浓度相对于组合物总重为42-46％重量。

本发明的组合物包含能够得到药物组合物的期望的可注射性标准的助溶剂。用于本发明组合物中的助溶剂是水溶性的。此外，本发明使用的兰瑞肽或其盐在水溶性助溶剂中的溶解度在室温下等或大于8％(w/v)。为了比较，乙酸兰瑞肽的溶解度在水、乙酸水溶液(在0.1或1mol/mL浓度下)、NaCl水溶液(0.9％)或聚山梨醇酯(0.01％)中小于4％。

所述助溶剂可以选自低分子量水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或其混合物，且特别是PEG600、PEG500-DME(二甲醚)、PEG500、PEG400、PEG300、PEG200或其混合物。

所述助溶剂可以优选为无质子溶剂。本发明使用的无质子溶剂不会显著地改变或不能改变pH4-8内的pH值。这类无质子溶剂可以选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙二醇、乙醇、苄醇及其混合物。

在一个优选的实施方案中，所述水溶性助溶剂选自低分子量水溶性聚合物及其混合物。

在一个优选的实施方案中，所述水溶性助溶剂是无质子溶剂。

在另一个优选的实施方案中，所述助溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇(PEG)、四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇及其混合物，且更优选NMP、低分子量PEG、四氢呋喃聚乙二醇醚及其混合物。

在一个优选的实施方案中，所述助溶剂的存在浓度相对于组合物的总重为10-25％重量且更优选15-22％重量。

在一个更优选的实施方案中，所述助溶剂是NMP。优选地，所述助溶剂是NMP且存在浓度相对于组合物总重为15-20％重量。

在另一个实施方案中，所述助溶剂是低分子量PEG。优选地，所述助溶剂是低分子量PEG且存在浓度相对于组合物总重为15-22％重量。

在一个更优选的实施方案中，所述助溶剂是四氢呋喃聚乙二醇醚。优选地，所述助溶剂是四氢呋喃聚乙二醇醚且存在浓度相对于组合物总重为16-22％重量。优选地，所述助溶剂是四氢呋喃聚乙二醇醚且存在浓度相对于组合物总重为16-20％重量。

在另一个优选的实施方案中，所述助溶剂是式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物：

其中n是1-5的整数。根据本发明，式(1)涵盖该化合物的外消旋体和对映体形式。

在另一个优选的实施方案中，所述助溶剂是如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物，且存在浓度相对于组合物总重为16-20％重量。

在另一个优选的实施方案中，所述助溶剂是如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物(其中n是1-2的整数)，且存在浓度相对于组合物总重为16-20％重量。

当组合物预用于胃肠外施用时，该组合物的pH从局部耐受性和耐受性观点来看必须得到控制，且这种参数也对活性物质的增溶和药物产品的缓释特性起作用。因此，组合物的pH为4.0-7.5。

在本发明的一个优选的实施方案中，组合物的pH为4.0-6.0且优选4.8-5.4。

为了达到pH为4.0-7.5，根据兰瑞肽形式且具体地是盐形式的不同，可能需要pH调节剂。

在另一个实施方案中，本发明的组合物包含任选的pH调节剂。

在一个优选的实施方案中，本发明是用于使活性成分缓释至少2个月的药物组合物，该组合物包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；

-任选的pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5。

在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物包含任选的pH调节剂且pH为4.0-6.0。

本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2个月的药物组合物，该组合物包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；

-任选的pH调节剂；和

-水(注射用)，

该组合物的pH为4.0-6.0。

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性无质子助溶剂；

-任选的pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5且优选4.0-6.0。例如，pH调节剂可以选自乙酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸、硬脂酸和双羟萘酸。如果使用，则pH调节剂可以与水溶性助溶剂不同。

在另一个实施方案中，本发明的组合物包含pH调节剂。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含pH调节剂且所述pH调节剂不同于助溶剂。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于使活性成分缓释至少2个月，且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；

-pH调节剂；和

-水(注射用)，

该组合物的pH为4.0-6.0。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于使活性成分缓释至少2个月且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性无质子助溶剂；

-pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5且优选4.0-6.0。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于使活性成分缓释至少2个月且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性无质子助溶剂；

-pH调节剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，且优选4.0-6.0。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于使活性成分缓释至少2个月且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；

-pH调节剂；和

-水(注射用)，

该组合物的pH为4.0-7.5且pH调节剂不同于水溶性助溶剂。

优选地，添加pH调节剂以达到目标pH值为4.0-7.5，优选4.0-6.0，且更优选4.8-5.4。

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，更优选4.0-6.0，所述pH调节剂不同于水溶性助溶剂。在本发明的一个优选的实施方案中，存在pH调节剂且选自乙酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸、硬脂酸和双羟萘酸，且优选乙酸。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物不含任何非水溶性的生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物或其混合物。这意味着组合物中任何非水溶性的生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物的含量小于0.1％重量(w/w)。

提供在施用后缓释活性药物成分的药物组合物的典型和充分记载的方式在于使用生物相容性(共)聚合物，例如聚丙交酯类(PLA)、聚乙醇酸交酯类(PLG)、聚丙交酯-共-乙交酯类(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯类、聚-ε-己内酯类和通过组合或修饰这些生物相容性(共)聚合物得到的任意的(共)聚合物试剂。这类非水溶性的(共)聚合物形成可生物降解的微粒或固体植入物基质，其在施用体内时逐步被侵蚀。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于使活性成分缓释至少2个月、不含任何非水溶性的生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物并且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；

-任选的pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5，

且更优选该组合物包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-35-55％作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-任选的pH调节剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，且更优选4.0-6.0。

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；

-pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5且pH调节剂不同于水溶性助溶剂，

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，且更优选4.0-6.0，且pH调节剂不同于水溶性助溶剂。

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性无质子助溶剂；

-pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-7.5，

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性无质子助溶剂；

-pH调节剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，且更优选4.0-6.0。

本发明的组合物还可以包含常用于这类组合物的另外的添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂或表面活性剂。Poloxamer

稳定剂或表面活性剂可以选自脂肪酸及其盐、聚氧基醚类、泊洛沙姆类、多元醇类例如海藻糖、甘露糖醇、蔗糖和葡萄糖、聚山梨醇酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类及其混合物。

抗氧化剂可以选自：氨基酸，例如甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸；聚氨基酸，例如谷胱甘肽；鳌合剂，例如依地酸二钠(EDTA)和柠檬酸；偏亚硫酸氢钠；丁羟甲苯(BHT)；丁羟基茴香醚；抗坏血酸；及其混合物。优选地，抗氧化剂选自氨基酸、聚氨基酸及其混合物，且更优选甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸和谷胱甘肽。

如果存在，则这些添加剂的重量(w/w)小于药物组合物的5.0％，且优选小于1.0％。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物的添加剂，其用量小于药物组合物的5.0％(w/w)且优选小于1.0％。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含抗氧化剂，其用量小于药物组合物的5.0％(w/w)且优选小于1.0％。

在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含选自氨基酸、聚氨基酸及其混合物的抗氧化剂，其用量小于药物组合物的5.0％(w/w)且优选小于1.0％。

在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含选自甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸和谷胱甘肽的抗氧化剂，其用量小于药物组合物的5.0％(w/w)且优选小于1.0％。

在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物用于使活性成分缓释至少2个月且由如下成分组成：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性无质子助溶剂；

-pH调节剂；

-0-5％的选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物的添加剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5。

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性无质子助溶剂；

-pH调节剂；

-0-1％的选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物的添加剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-6.0。

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂；

-水(适量至100％)；

该组合物的pH为4.0-7.5，且pH调节剂不同于水溶性助溶剂。

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂；

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-6.0，pH调节剂不同于水溶性助溶剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物用于使活性成分缓释至少2个月，且由如下成分组成：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的选自NMP、低分子量PEG、四氢呋喃聚乙二醇醚及其混合物的水溶性助溶剂；

-选自乙酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸、硬脂酸和双羟萘酸的pH调节剂；

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-6.0。

在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物用于使活性成分缓释至少2个月、由如下成分组成：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-0-1％的选自甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、柠檬酸、依地酸二钠、偏亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟基茴香醚及其混合物的抗氧化剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-6.0。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，并且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-作为pH调节剂的乙酸；

-作为水溶性助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；和

-注射用水，

该组合物的pH为4.0-6.0。

在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物不合任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物并且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-作为pH调节剂的乙酸；

-作为水溶性助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；和

-注射用水，

该组合物的pH为4.0-6.0，且兰瑞肽为乙酸盐形式，

-40-50％(w/w)的兰瑞肽；

-16-22％(w/w)的四氢呋喃聚乙二醇醚；和

-适量至100％的注射用水。

在一个具体的实施方案中，本发明的药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，并且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-42-48％(w/w)的兰瑞肽；

-16-22％(w/w)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-5-7％(w/w)的乙酸；和

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，且兰瑞肽为其乙酸盐形式。

在一个具体的实施方案中，本发明的药物组合物不合任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，并且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-16-20％(w/w)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-乙酸；和

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，兰瑞肽为其乙酸盐形式，且四氢呋喃聚乙二醇醚为具有如上述所定义的式(1)或其混合物。

在另一个具体的实施方案中，本发明的药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，并且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-16-20％(w/w)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-乙酸；和

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，兰瑞肽为其乙酸盐形式，且四氢呋喃聚乙二醇醚为具有如上述所定义的式(1)(其中n是1-2的整数)或其混合物。

在其中兰瑞肽为其乙酸盐形式且乙酸用作pH调节剂的情况中，可以根据其盐形式的兰瑞肽和乙酸测定组合物中的乙酸盐含量。

当兰瑞肽是其乙酸盐形式时，可以将作为pH调节剂的乙酸以这样的方式加入，使得组合物中乙酸盐内含物的浓度相对于组合物总重为2-10％重量且优选6-10％重量。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，并且包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-乙酸盐形式的兰瑞肽；

-作为pH调节剂的乙酸；

-作为水溶性助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；和

-注射用水，

组合物中乙酸盐的含量为2-10％重量，且优选6-10％重量，

且更优选

-42-48％(w/w)的兰瑞肽；

-16-22％(w/w)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-乙酸；和

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，且

组合物中乙酸盐的含量为6-10％重量。

-乙酸盐形式的兰瑞肽；

-作为pH调节剂的乙酸；

-作为水溶性助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；和

-注射用水，

组合物中乙酸盐的含量为2-10％重量，且优选6-10％重量，且四氢呋喃聚乙二醇醚具有(1)或其混合物，

-42-48％(w/w)的兰瑞肽；

-16-22％(w/w)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-乙酸；和

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，组合物中乙酸盐的含量为6-10％重量，且四氢呋喃聚乙二醇醚具有(1)或其混合物，其中n是1-2的整数。

在另一个具体的实施方案中，本发明的药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物并且包含：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-作为pH调节剂的乙酸；

-作为水溶性助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-选自稳定剂、抗氧化剂和表面活性剂的添加剂；和

-注射用水，

该组合物的pH为4.0-7.5，且兰瑞肽为乙酸盐形式。

在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物用于使活性成分缓释至少2个月，由如下成分组成：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，更优选4.0-6.0。

-42-46％的作为活性成分的兰瑞肽；

-16-20％的如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物；

-作为pH调节剂的乙酸；

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-6.0。

-42-46％的作为活性成分的乙酸盐形式的兰瑞肽；

-16-20％的上述式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物，其中n是1-2的整数；

-作为pH调节剂的乙酸；

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.8-5.4。

-42-46％的作为活性成分的乙酸盐形式的兰瑞肽；

-作为pH调节剂的乙酸；

-0-1％的选自甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、依地酸二钠、柠檬酸、偏亚硫酸氢钠、丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚及其混合物的抗氧化剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.8-5.4。

本发明的药物组合物是半固体制剂，可以使用标准注射用装置例如连接至针头的注射器注射半固体组合物。当评价施用步骤时，可以将组合物的粘度和其它物理状态特性评价为可注射性。可以进行模拟注射测试并且根据不同物理方法来测定可注射性。可以将可注射性报道为注射强度或注射器注射力(SIF)。

可以使用安装标刻度池(NLC100N，LloydInstrumentsLtd.)的动力仪(L1000R，LloydInstrumentsLtd.)测定SIF。在模拟排出过程中，以100-200mm/min的速度范围测试药物组合物的可注射性，该药物组合物以连接20mm长度x1.2mmID针头的4.5mm直径注射器为条件，其中记录仪器施加在活塞的力及其位移。模拟注射在空气中以垂直方式进行。最大注射力(以N计)来源于排出过程中采集的数据。

在一个优选的实施方案中，当使用上述定义的方法与至多500mg兰瑞肽剂量测试时，本发明的药物组合物呈现由5-50N的SIF定义的可注射性。优选地，药物组合物的SIF为10-35N。

另有通过胃肠外途经施用本发明的药物组合物。在一个优选的实施方案中，通过皮下、肌内或深部皮下注射施用本发明的组合物，且更优选皮下或深部皮下注射。

对于皮下注射途经且具体地是深部皮下注射途经(保留优选的一种)，注射体积优选不超过2或1.9或1.8或1.7或1.6或1.5或1.4或1.3或1.2或1.1.或1mL。为了在这样的体积中加载至多500mg兰瑞肽，必须定义为控释特性的特定的制剂必须合并高浓度的活性成分和可接受的可注射性。这种情况是一个挑战，因为通常需要目的在于提供缓释特性的大比例的特定赋形剂，且这种用量除去了加载活性成分的能力。

本发明的药物组合物能够使得兰瑞肽在人体内缓释至少2个月。得到这种释放无需在组合物中的任何(共)聚合物基质，特别是无需常用于缓释组合物的任何非水溶性的、生物相容性和/可生物降解的(共)聚合物试剂，例如聚丙交酯类(PLA)、聚乙醇酸交酯类(PLG)、聚丙交酯-共-乙交酯类(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯类、聚-ε-己内酯类和通过组合或修饰这些生物相容性(共)聚合物得到的任意的(共)聚合物试剂。

在一个优选的实施方案中，兰瑞肽的缓释在人体内至少为2-6个月。

在一个优选的实施方案中，兰瑞肽的缓释在人体内至少为2个月。

在一个优选的实施方案中，兰瑞肽的缓释在人体内至少为3个月。

本发明的组合物允许缓释至少为63天、70天、77天、84天或90天且优选91天。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物允许缓释至少为63天。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物允许缓释至少为70天。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物允许缓释至少为77天。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物允许缓释至少为84天。在另一个更优选的实施方案中，本发明的组合物允许缓释至少为91天。

兰瑞肽是销售的生长抑素类似物。其指示可用于治疗因垂体和非垂体生长激素-分泌型肿瘤导致的肢端肥大症、处置因神经内分泌瘤(NET)特别是类癌瘤和胰腺瘤导致的症状和治疗促甲状腺腺瘤。

本发明的药物组合物用于治疗因垂体和非垂体生长激素-分泌型肿瘤导致的肢端肥大症、处置因神经内分泌瘤(NET)特别是类癌瘤和胰腺瘤导致的症状和治疗促甲状腺腺瘤。在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗肢端肥大症或NET。例如，NET可以选自功能性和非功能性胃肠胰神经内分泌瘤。

本发明由此还涉及治疗患有肢端肥大症的患者的方法，通过施用治疗有效量的上述实施方案任一项中所述的药物组合物来进行。

在一个实施方案中，施用或注射本发明的药物组合物，或制备该药物组合物用于施用或注射入需要的患者，通常每隔不超过8周1次，或优选每隔9或10或11或12或13或14或15或16周1次。优选地，每隔13周施用或注射1次。

在另一个优选的实施方案中，为作为单一注射施用或制备本发明的药物组合物。

优选地，该方法包含每隔9周或10周或12周或13周或14周或15周或16周施用至少1次所述药物组合物。更优选地，该方法包含每隔13周施用1次所述药物组合物。

在另一个实施方案中，通过单一注射施用所述药物组合物。优选地，通过肌内、皮下或深部皮下注射。

在另一个实施方案中，以60、90、120或240或360mg活性药物成分即兰瑞肽的剂量施用所述药物组合物。优选地，以120、240或360mg的兰瑞肽的剂量施用所述药物组合物。

本发明还涉及治疗或预防患有神经内分泌瘤(NET)的患者的方法，通过施用治疗有效量的上述实施方案任一项中所述的药物组合物来进行。优选地，治疗或预防神经内分泌瘤(NET)导致的症状。在一个实施方案中，这些症状选自潮红、腹泻和腹部绞痛。

本发明还涉及治疗或预防患有促甲状腺腺瘤的患者的方法，通过施用治疗有效量的上述实施方案任一项中所述的药物组合物来进行。

本发明还涉及上述实施方案任一项的药物组合物，用于药物。在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防类肢端肥大症。在另一个实施方案中，该药物组合物用于治疗或预防神经内分泌瘤(NET)。例如，NET可以选自功能性和非功能性胃肠胰神经内分泌瘤。优选地，该药物组合物用于治疗或预防NET症状，例如选自选自潮红、腹泻和腹部绞痛的症状。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防促甲状腺腺瘤。在一个优选的实施方案中，本发明涉及如上述所定义的药物组合物，其用于治疗因垂体和非垂体生长激素-分泌型肿瘤导致的肢端肥大症，该组合物由如下成分组成：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂；

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，且pH调节剂不同于水溶性助溶剂。

在一个优选的实施方案中，本发明还涉及如上述所定义的用于处置由神经内分泌瘤(NET)导致的症状的药物组合物，该组合物由如下成分组成：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂，

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，且pH调节剂不同于水溶性助溶剂。

在一个优选的实施方案中，本发明还涉及如上述所定义的用于治疗因垂体和非垂体生长激素-分泌型肿瘤导致的肢端肥大症的药物组合物，该组合物由如下成分组成：

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-16-20％(w/w)的如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-乙酸；

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.0-6.0。

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-16-20％(w/w)的如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-乙酸；

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.0-6.0。

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-16-20％(w/w)的如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚，且n是1-2的整数；

-乙酸；

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，且兰瑞肽为其乙酸盐形式。

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-乙酸；

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，且兰瑞肽为其乙酸盐形式。本发明的药物组合物在第一周释放后提供具有极为恒定和可再现的速率和特定的负斜率的药代动力学特性，这在施加反复施用以寻找慢性和长期治疗时能够提供适合的方案。在几周期限内这种药代动力学特性的特定模式(图1)(其中兰瑞肽血浆水平稳定地减少)可以用于涵盖不同的治疗期限，且它针对具有不同治疗窗的患者。可以使用单一药物组合物以确定和唯一的剂量得到对这种期限的调控(图2)。

特定药代动力学模式得自2周至6个月且更优选1至4个月。这能够确定针对患者和适应证例如肢端肥大症和NET的新的个性化治疗。

此外，本发明涉及用于制备用于如上所述的胃肠外施用的药物组合物的方法。

优选地，本发明涉及用于制备如上所述的药物组合物的方法，该方法包含下列步骤：

·在需要时，制备包括pH调节剂和其它添加剂的助溶剂混合物；

·将活性成分导入适合的容器；

·通过在5-70℃温度下、优选在室温下的混合过程水化活性成分和匀化该组合物。

优选地，本发明涉及用于制备用于如上所述胃肠外施用的药物组合物的方法，该方法包含下列步骤：

·在需要时，制备包括pH调节剂和其它添加剂的助溶剂混合物，并且将该混合物导入注射器或注射器样容器；

·将活性成分导入第二个注射器或注射器样容器；

·用2-路连接器连接2个注射器或注射器样容器；

·在5℃-70℃温度下、优选在室温下通过2个容器之间的捏合过程并且通过连接器水化活性成分和匀化该组合物。

优选地，本发明涉及用于制备用于如上所述胃肠外应用的药物组合物的方法，该方法包含下列步骤：

·将活性成分导入第二个注射器或注射器样容器；

·用装有2-路阀门的3-路连接器连接2个注射器或注射器样容器；

·通过适合的方法从该系统中除去空气，例如给连接器的自由孔口施加真空；

·在5-70℃温度下、优选在室温下通过2个容器之间的捏合过程并且通过连接器水化活性成分和匀化该组合物。

此外，根据关键方法参数例如温度、压力、循环次数和注射器-阀门直径比、使用本领域技术人员常用的设备控制整个制备工艺。

或者，可以临时性地，即在施用前制备如上所述的药物组合物。

在一个优选的实施方案中，制备如上所述的药物组合物可以通过捏合临时进行，即在施用前，所述捏合过程在如下之间：

·包含适合剂量的活性成分的预装注射器；和

·如果需要，包含助溶剂、任选的pH调节剂和其它添加剂的混合物(用作再溶解媒介物)的注射器。

在本发明的另一个实施方案中，例如，在药物组合物制备前，可以通过冷冻干燥、干燥、研磨、制粒、压紧、过筛预先处理活性成分。

用于该方法组成部分的任意灭菌技术例如γ照射、电子束照射、蒸汽或无菌过滤可以用于得到无菌药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中，药物组合物的制备可以在无菌条件下进行。

本发明的药物组合物可以作为预装和即时可用的形式得到。还可以作为易于再溶解的形式得到，其中如果需要再溶解用溶剂，则可以临时地用助溶剂、任选的pH调节剂和其它添加剂的混合物再溶解包含活性成分的冷冻干燥的产品。

作为另一个实施方案，可以将所述药物组合物包装在预装注射器内。

在一个优选的实施方案中，本发明还涉及预装注射器，该注射器包含如上述所定义的用于使活性成分缓释至少2个月并且由如下成分组成的药物组合物：

-35-55％的作为活性成分的兰瑞肽；

-10-25％的水溶性助溶剂；

-pH调节剂；

-0-5％的选自稳定剂、抗氧化剂和表面活性剂的添加剂；和

-水(适量至100％)，

该组合物的pH为4.0-7.5，且pH调节剂不同于水溶性助溶剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及预装注射器，该注射器包含如上述所定义的用于使活性成分缓释至少2个月并且由如下成分组成的药物组合物：

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-16-20％(w/w)的如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-乙酸；

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.0-6.0。

-42-46％(w/w)的兰瑞肽；

-16-20％(w/w)的如上述所定义的式(1)的四氢呋喃聚乙二醇醚且n是1-2的整数；

-乙酸；

-适量至100％的注射用水，

该组合物的pH为4.8-5.4，且兰瑞肽为乙酸盐形式。

在一个优选的实施方案中，将冷冻干燥的产品和再溶解用溶剂包装在可以连接和用作混合装置的注射器内，以有利于再溶解过程和再溶解制剂的最终施用。

本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2个月的药物组合物，其包含如下成分、主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的水溶性肽或其药学上可接受的盐；

-作为助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-任选的pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-8。

可以用于本发明的适合的肽类包括生长激素(GH)、生长激素释放肽(GHRP)、生长激素释放因子(GRF)、表皮生长因子、干扰素、胰岛素、生长抑素、铃蟾肽、降钙素、降钙素基因相关肽(CGRP)、淀粉状蛋白毒素、甲状旁腺素(PTH)、甲状旁腺素相关肽(PTHrp)、促胃液素、胃泌素释放肽(GRP)、促黑激素(MSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黄体激素(LH)、促黄体素释放素(LHRH)、细胞激酶、sorbine、胆囊收缩素(CCK)、类高血糖素多肽(GLP)、促胃液素、脑啡肽、神经调节肽、内皮缩血管肽、P物质、神经肽Y(NPY)、肽YY(PYY)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶促多肽(PACAP)、缓激肽、促甲状腺激素释放激素(TRH)、促β-细胞激素(ACTH片段)或任意上述的生物活性类似物。

术语″生物活性类似物″和″类似物″在本文中可以互换使用以涵盖天然存在的、重组的和合成的肽类或这类肽的衍生物或片段，它们展示出基本上相同的未修饰的或天然存在的肽类的激动剂或拮抗剂作用，包括，例如这样的肽类，其中天然存在的氨基酸残基的一个或多个已经被缺失、取代或修饰，或N-或C-末端基团已经在结构上被修饰。例如，可以在体外或体内测定法中测定肽对其配体或受体的激动剂或拮抗剂作用，例如基于细胞的测定法或适用于特定肽的实验性动物模型。这类测定法是本领域技术人员众所周知的。

本发明优选的水溶性肽盐包括生长激素(GH)、生长激素释放肽(GHRP)、生长激素释放因子(GRF)、胰岛素、生长抑素、甲状旁腺素(PTH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黄体激素(LH)、促黄体素释放素(LHRH)或促性腺素释放素(GnRH)、类高血糖素多肽(GLP)或任意上述的生物活性类似物的盐。在一个更优选的实施方案中，本发明的水溶性肽盐包括生长激素(GH)、生长抑素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黄体素释放素(LHRH)、类高血糖素多肽(GLP)或任意上述的生物活性类似物的盐。

在另一个优选的实施方案中，所述活性成分是选自兰瑞肽、奥曲肽、帕瑞肽或其药学上可接受的盐的生长抑素类似物。

在另一个优选的实施方案中，所述活性成分是选自阿伏瑞林、布舍瑞林、地洛瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、黄体瑞林、那法瑞林、培福瑞林、曲普瑞林、阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、地加瑞克、地肽瑞里、加尼瑞克、伊妥瑞克、奥扎瑞克、普拉瑞克、雷莫瑞克、替维瑞克或其药学上可接受的盐的LH-RH类似物，且更优选布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林或任意的其药学上可接受的盐。

可以用于本发明的肽类的药学上可接受的盐优选是有机酸的药学上可接受的盐或无机酸的药学上可接受的盐，所述有机酸的药学上可接受的盐例如乙酸、苯乙酸、乳酸、苹果酸、双羟萘酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或甲苯磺酸的盐，所述无机酸的药学上可接受的盐例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸的药学上可接受的盐。

根据本发明，这类药物组合物优选用作药物或用于治疗有此需要的患者的疾病的方法中。

本发明的另一个主题是用于是活性成分缓释至少2个月的药物组合物，其包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的选自兰瑞肽、奥曲肽、帕瑞肽、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林或其任意药学上可接受的盐的水溶性肽；

-作为助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-任选的pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-8，

且优选包含、主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的选自兰瑞肽、奥曲肽、帕瑞肽、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林的水溶性肽或其任意药学上可接受的盐；

-作为助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚；

-pH调节剂；和

-水，

有利地，所述肽或其药学上可接受的盐的存在浓度相对于组合物总重为20-60、优选35-55％重量且更优选40-50％重量。

在一个优选的实施方案中，四氢呋喃聚乙二醇醚的存在浓度相对于组合物总重为10-35％重量且更优选10-25％重量。

本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2个月的药物组合物，其包含如下成分或主要由如下成分组成或由如下成分组成：

-作为活性成分的选自兰瑞肽、奥曲肽、帕瑞肽、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林或其任意药学上可接受的盐的水溶性肽，其存在浓度相对于组合物总重为20-60％重量；

-作为助溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚，其存在浓度相对于组合物总重为10-35％重量；

-pH调节剂；和

-水，

该组合物的pH为4.0-8。

除非另有指示，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明相关领域技术人员通常所理解的相同的含义。

提供下列实施例以便示例上述方法且它们不应当被视为限制本发明的范围。

实验部分

1-制备方法

实施例1a

使用兰瑞肽的乙酸盐作为活性药物成分(API)制备不同批次。在适合的容器中使用注射用水(WFI)/NMP/乙酸的相应混合物水化和匀化所需量的兰瑞肽。

考虑到也包含这2种成分的API的贡献，调整制剂的乙酸盐和水含量。

一旦得到均匀介质，则将不同制剂等分入适合于预装产品且优选与使用γ照射的末端灭菌相容的注射器。

通过γ照射(剂量＞25kGy)对填充步骤结束时得到的各剂量部分灭菌。

由此制备本发明的几种制剂。将涉及这些实施例的信息编辑在表1中。

表1

实施例1b

如下制备使用双路注射器系统的药物组合物：

将1.966克WFI∶NMP[60∶40]v/v混合物导入5mL塑料注射器。

将3.033克乙酸兰瑞肽导入配备2-路连接器的20mL塑料注射器。使包含液体混合物的注射器连接至连接器的自由孔口以启动活性成分的水化。通过2个注射器之间的推拉捏合过程并且通过连接器匀化制剂。一旦活性成分被水化，则将整个产品保持在5mL注射器中并且用新的空5mL注射器替代20mL注射器用于最终阶段的混合过程。

一旦匀化，则将制剂采集在2个5mL注射器的一个中，且然后填充入配备1.2mm内径(ID)＊20mm长度(L)针头的1mL塑料注射器至240mg兰瑞肽剂量。然后用针头罩封盖针头。

将注射器中填充的各剂量密封在铝袋中并且进行γ照射(剂量＞25kGy)。

实施例1c

如下制备使用双路注射器系统和真空的药物组合物：

将32.73克WFI与22.86克NMP和4.32克乙酸混合在玻璃瓶中。将30.55克该混合物转入250mL不锈钢注射器。

将38.06克乙酸兰瑞肽导入250mL不锈钢注射器。使用塑料活塞和软膏刀，适度地压紧导入注射器的活性成分。

两个注射器均配备3-路阀门。在30min过程中使用通过3-路阀门连接的泵给包含活性成分的注射器施加真空至小于或等于0.600mbar的值。

然后使阀门交换至连接两个注射器并且启动活性成分的水化。通过2个注射器之间的推拉捏合过程并且通过阀门匀化制剂。

当得到均匀混合物时，将制剂采集入2个250mL注射器之一，且然后填充入配备1.2mm内径(ID)＊20mm长度(L)针头的1.0mL塑料注射器至360mg兰瑞肽剂量。然后用针头罩封盖针头。

制备360mg兰瑞肽的57个单个剂量。

实施例1d

如下制备使用双路注射器系统和真空的药物组合物：

在玻璃烧杯中混合78.82克WFI与51.12克NMP和8.88克乙酸。将94.27克该混合物转入750mL不锈钢注射器。

将110.14克乙酸兰瑞肽导入750mL不锈钢注射器。使用特定的杆和软膏刀适度压紧导入注射器的活性成分。

两个注射器均配备3-路阀门。在35min过程中使用通过3-路阀门连接的泵给包含活性成分的注射器施加真空至小于或等于0.600mbar的值。

当得到均匀混合物时，将制剂采集入2个750mL注射器之一，且然后填充入配备Luer锁紧套口1.2mm内径(ID)＊20mm长度(L)针头的1.0mL塑料注射器至360mg兰瑞肽剂量。然后用针头罩封盖针头。

由此制备360mg兰瑞肽的197个单个剂量。

将注射器中填充的各剂量密封在铝袋中并且通过γ照射处理(剂量＞25kGy)。

实施例1e

如下制备使用预混合和双路注射器系统的药物组合物：

将8.445克WFI/NMP[10∶90]v/v混合物称重入玻璃烧杯并且将29.50克乙酸兰瑞肽称重入另一玻璃烧杯。向溶剂中加入20克乙酸兰瑞肽，同时适度地用软膏刀混合。然后将12.15克WFI∶NMP[95∶5]v/v混合物称重入玻璃烧杯，并且将约5克乙酸兰瑞肽加入到上述产物中，用软膏刀混合。然后加入其余的乙酸兰瑞肽(至多29.50克)，同时适度地用软膏刀混合，加入其余的WFI∶NMP[95∶5]v/v混合物(至多12.15g)，并且用软膏刀混合。施加1％过量用于加权溶剂。

将这种水化的产物转入50mL不锈钢注射器。将该注射器通过连接器连接至另一个50mL不锈钢注射器。通过2个注射器之间的推-拉捏合过程并且通过连接器匀化制剂。

一旦匀化，则将制剂采集在2个50mL注射器之一中，且由此等分入连接1.2mmID＊20mmL针头的1mL塑料注射器。用针头罩封盖针头。制备240mg兰瑞肽的各个剂量。

实施例1f

如下制备适合于临时再溶解的药物组合物：

将10.38克乙酸兰瑞肽导入150mL不锈钢注射器。将24.63克乙酸0.2N导入另一个150mL不锈钢注射器。

给包含活性成分的注射器配备2-路阀门并且在30min过程中使用泵施加真空。一旦达到小于或等于0.600mBar的真空，则给包含0.2N乙酸的注射器配备阀门的自由孔口。然后打开阀门连接注射器并且启动活性成分水化。通过2个注射器之间的推-拉捏合过程并且通过阀门匀化制剂。

一旦匀化，则将制剂采集在2个注射器之一中，且由此等分入适合于冷冻干燥方法并且配备Luer锁紧套口尖端的2.5mL塑料注射器。用针头罩封盖针头。

制备500mg兰瑞肽的单个剂量。

冷冻干燥未封盖的注射器，以便得到粉末形式的兰瑞肽固体饼状物。

冷冻干燥后，用配备Luer锁紧套口塞塞住各个剂量，密封在铝袋中并且进行γ照射(剂量＞25kGy)。

平行地，制备再溶解用媒介：将6.40克WFI与3.60克NMP在容量瓶中混合。然后将该溶液等分入3.0mL塑料注射器中，该塑料注射器在注射器与注射器连接性方面与用于冷冻干燥产物的注射器相容。

如下制备最终制剂的各个剂量：

-连接2个注射器；

-通过2个注射器之间的推-拉捏合过程水化和匀化；

-将制剂采集入2个注射器中的1个；

-断开2个注射器并且连接Luer锁紧套口针头用于施用。

实施例1g

如下制备使用双路-注射器系统和真空的药物组合物：

将103.35克WFI与83.70克四氢呋喃聚乙二醇醚和12.95克乙酸在玻璃瓶中混合。将26.38克该混合物转入250mL不锈钢注射器。

将31.72克乙酸兰瑞肽导入250mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

给2个注射器配备3-路阀门。使用通过3-路阀门连接的泵给包含活性成分的注射器施加真空。

在190min过程中施加真空以达到小于或等于的0.500mBar值。然后使阀门交换至连接2个注射器并且启动活性成分水化。通过2个注射器之间的推-拉捏合过程并且通过阀门匀化制剂。

一旦匀化，则将制剂采集在2个250mL注射器之一，且然后向1.2mL塑料注射器中填充240mg剂量的兰瑞肽。用针头罩封盖针头。

制备具有pH为5.0的240mg兰瑞肽的68个单个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与240mg兰瑞肽剂量测试时呈现以110mm/min速度下SIF27N定义的最大注射力。

实施例1h

如下制备使用双路-注射器系统和真空的药物组合物：

将127.02克WFI与61.88克四氢呋喃聚乙二醇醚和11.09克乙酸在玻璃瓶中混合。将36.79克该混合物转入250mL不锈钢注射器。

将32.21克乙酸兰瑞肽导入250mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

在120min过程中施加真空以达到小于或等于的0.500mBar值。然后使阀门交换至连接2个注射器并且启动活性成分水化。通过2个注射器之间的推-拉捏合过程并且通过阀门匀化制剂。

一旦匀化，则将制剂采集在2个250mL注射器之一中，且然后向1.2mL塑料注射器中填充240mg剂量的兰瑞肽。然后用针头罩封盖针头。

制备具有pH为4.9的240mg兰瑞肽的75个单个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与240mg兰瑞肽剂量测试时呈现以110mm/min速度下SIF29N定义的最大注射力。

实施例1i

如下制备使用双路-注射器系统和真空的药物组合物：

将10.61克WFI与7.64克PEG600和1.75克乙酸在玻璃瓶中混合。将15.52克该混合物转入250mL不锈钢注射器。

将13.38克乙酸兰瑞肽导入250mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

在30min过程中施加真空以达到小于或等于的0.600mBar值。然后使阀门交换至连接2个注射器并且启动活性成分水化。通过2个注射器之间的推-拉捏合过程并且通过阀门匀化制剂。

一旦匀化，则将制剂采集在2个250mL注射器之一中，且由此等分入1.2mL塑料注射器。用橡胶塞封盖注射器。

制备具有pH为4.84的240mg兰瑞肽的19个单个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与240mg兰瑞肽剂量测试时呈现以175mm/min速度下SIF61.9N定义的和使用上述定义的方法与60mg兰瑞肽剂量测试时呈现以175mm/min速度下SIF24N定义的最大注射力。

实施例1j

如下制备使用双路-注射器系统和真空的药物组合物：

将11.51克WFI与6.88克PEG600和1.61克乙酸在玻璃瓶中混合。将17.79克该混合物转入250mL不锈钢注射器。

将12.71克乙酸兰瑞肽导入250mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

一旦匀化，则将制剂采集在2个250mL注射器之一中，且由此等分入1.2mL塑料注射器。用橡胶塞封盖针头。

制备具有pH为4.68的240mg兰瑞肽的19个单个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与240mg兰瑞肽剂量测试时呈现以175mm/min速度下SIF29.7N定义的和使用上述定义的方法与60mg兰瑞肽剂量测试时呈现以175mm/min速度下SIF15.6N定义的最大注射力。

实施例1k

如下制备使用双路-注射器系统和真空的药物组合物：

将18.19克WFI与9.27克PEG600和2.54克乙酸在玻璃瓶中混合。将20.42克该混合物转入250mL不锈钢注射器。

将14.58克乙酸兰瑞肽导入250mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

制备具有pH为4.65的240mg兰瑞肽的24个单个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与240mg兰瑞肽剂量测试时呈现以175mm/min速度下SIF34.7N定义的和使用上述定义的方法与60mg兰瑞肽剂量测试时呈现以175mm/min速度下19.9N定义的最大注射力。

实施例1l

如下制备使用双路-注射器系统的药物组合物：

在玻璃瓶中将0.09克甲硫氨酸溶于9.74克WFI。向该溶液中加入8.44克四氢呋喃聚乙二醇醚和1.73克乙酸。将4.28克该混合物转入20mL不锈钢注射器。

将5.22克乙酸兰瑞肽导入20mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

在30min过程中施加真空以达到小于或等于的0.500mBar值。然后使阀门交换至连接2个注射器并且启动活性成分水化。通过2个注射器之间的推-拉捏合过程并且通过阀门匀化制剂。

一旦匀化，则将制剂采集在2个20mL注射器之一中，且然后填充入具有240mg剂量兰瑞肽的1.2mL塑料注射器。用针头罩封盖针头。

制备具有pH为5.11的240mg兰瑞肽的13个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与240mg兰瑞肽剂量测试时呈现以110mm/min速度下SIF24N定义的最大注射力。

实施例1m

如下制备使用双路注射器系统和真空的两批药物组合物(B17和B18)。批号B17

制备第一个亚批次。

将122.83克WFI与87.19克四氢呋喃聚乙二醇醚和16.53克乙酸在玻瓶中混合。将113.19克该混合物转入750mL不锈钢注射器。

将122.20克乙酸兰瑞肽导入750mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

一旦匀化，则将制剂采集在2个750mL注射器之一中。

制备第二个亚批次：

将122.80克WFI与87.01克四氢呋喃聚乙二醇醚和16.53克乙酸在玻璃瓶中混合。将113.19克该混合物转入750mL不锈钢注射器。

将122.40克乙酸兰瑞肽导入750mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

一旦匀化，则将制剂采集在2个750mL注射器之一中。

通过经阀门的2个注射器之间的推-拉捏合过程混合和匀化两个亚批次，且然后填充入具有450mg兰瑞肽剂量的1.2mL塑料注射器。然后用针头罩封盖注射器。

制备具有pH为4.9的450mg兰瑞肽的279个单个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与450mg兰瑞肽剂量测试时呈现以110mm/min速度下SIF20N定义的最大注射力。

批号B18

将121.73克WFI与86.40克四氢呋喃聚乙二醇醚和16.41克乙酸在玻璃瓶中混合。将112.32克该混合物转入750不锈钢注射器。

将121.30克乙酸兰瑞肽导入750mL不锈钢注射器。使用塑料塞子和软膏刀适度地压紧导入注射器的活性成分。

在120min过程中施加真空以达到小于或等于0.500mBar的值。然后使阀门交换至连接2个注射器并且启动活性成分水化。通过2个注射器之间的推-拉捏合过程并且通过阀门匀化制剂。

一旦匀化，则将制剂采集在2个750mL注射器之一，且然后填充入具有270mg兰瑞肽剂量的1.2mL塑料注射器。然后用针头罩封盖注射器。

制备具有pH为4.9的270mg兰瑞肽的278个单个剂量。

本发明的该组合物在使用上述定义的方法与270mg兰瑞肽剂量测试时呈现以110mm/min速度下SIF16N定义的最大注射力。

2-药代动力学(PK)研究

实施例2a

将鉴定为实施例1a中的B1的药物组合物以240mg兰瑞肽的剂量注入狗。

在本研究开始时使用总计6只16-23kg体重比哥犬。将它们维持在可自由取得干燥标准饲料和可饮用水的环境中。由专门人员给动物经皮下肩域间施用。

在注射前(0时)、15和30分钟、1、2、4、8和10小时、1、2、3、7、10、14、21和28天通过头静脉得到血样，且然后每隔9-11天1次(包括，如果可能，56和84天)，直到在未检测到兰瑞肽水平时完成本实验。

将血样维持在室温下最少30min且然后在离心机中离心它们(1600g20min，在4℃下)。

通过经验证的放射性免疫测定法(RadioImmunoAssay)(RIA)方法测定兰瑞肽血清浓度，该方法的含义是制备校准的标准曲线并且包含质量控制样品。定量限为80pg·ml-1。

通过WinNonlinv5.2软件对各个血清浓度-时间时间曲线应用非隔室药代动力学分析，以得到至少如下参数：峰值血清浓度(Cmax)，达到峰值的时间(Tmax)，时间-浓度曲线0-t下的面积(AUCt)，和平均停留时间0-t(MRTt)。

在狗中得到的产生的平均值±SD(标准偏差)药代动力学曲线如图3中所示。这种PK研究证实了该组合物的缓释(SR)特性。

实施例2b

将包含32.9％的兰瑞肽和40.2％的丙二醇[乙酸盐和WFI适量100％]的药物组合物以60mg兰瑞肽的剂量注入狗。

使用总计3只16-23kg体重雄性比哥犬。将它们维持在可自由取得干燥标准饲料和可饮用水的环境中。由专门人员给动物经皮下肩域间施用。

通过经验证的RIA方法测定兰瑞肽血清浓度，该方法的含义是制备校准的标准曲线并且包含质量控制样品。定量限为80pg·ml-1。

通过WinNonlinv5.2软件对各个血清浓度-实际时间曲线应用非隔室药代动力学分析，以得到至少如下参数：峰值血清浓度(Cmax)，达到峰值的时间(Tmax)，时间-浓度曲线0-t下的面积(AUCt)，和平均停留时间0-t(MRTt)。

在狗中得到的产生的平均值±SD药代动力学分布如图4中所示。这种PK研究证实了该组合物的缓释(SR)特性。

实施例2c

将在实施例1g(G1)和1h(G2)中鉴定的药物组合物以240mg兰瑞肽的剂量注入狗。将这些组合物报道在表2中。

表2

在本研究开始时使用总计12只(6只雄性和6只雌性)9-14kg体重/制剂比哥犬。将它们维持在可自由取得干燥标准饲料和可饮用水的环境中。由专门人员给动物经皮下肩域间施用。

在注射前(0时)、施用后15和30分钟、1、2、4、8和12小时、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、90、105、119、135、150、165和180天通过直接从颈静脉的静脉穿刺从未麻醉的动物中得到血样。

对于每一制剂即G1和G2在狗中得到的产生的平均值±SD药代动力学曲线如图5和6中所示。这种PK研究证实了这些组合物的缓释(SR)特性。

对15kg狗体重校准了数据。取出在实验期间显示排出流体或与兰瑞肽相关的血清中的推定抗体的狗用于分析。

实施例2d

将在实施例1i(F1)、1j(F2)和1k(F3)中鉴定的药物组合物以240mg兰瑞肽的剂量注入狗。将这些组合物报道在表3中。

表3

在本研究开始时使用总计12只(6只雄性和6只雌性)7-13kg体重/制剂比哥犬。将它们维持在可自由取得干燥标准饲料和可饮用水的环境中。由专门人员给动物经皮下肩域间施用。

在注射前(0时)、施用后15和30分钟、1、2、4、8和12小时、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、90、105、119、135、150、165和180天通过颈静脉从每只狗中得到血样。

对于每一制剂即F1、F2和F3在狗中得到的产生的平均值±SD药代动力学曲线如图7和8中所示。这种PK研究证实了这些组合物的缓释(SR)特性。

实施例2e

将在实施例1m(G3，批号B17和B18)中鉴定的药物组合物以270和450mg兰瑞肽的剂量注入狗。将该组合物报道在表4中。

表4

在本研究开始时使用总计16只(8只雄性和8只雌性)7-12kg体重/制剂比哥犬。将它们维持在可自由取得干燥标准饲料和可饮用水的环境中。由专门人员给动物经皮下肩域间施用。

在注射前(0时)、施用后15和30分钟、1、2、4、8和12小时、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、90、105、119天通过直接从颈静脉静脉穿刺从未麻醉的狗中得到血样。

通过经验证的RIA方法测定兰瑞肽血清浓度，该方法的含义是制备校准的标准曲线并且包含质量控制样品。定量限为80pg·ml^-1。

通过WinNonlinv5.2软件对各个血清浓度-实际时间曲线应用非隔室药代动力学分析，以得到至少如下参数：峰值血清浓度(C_max)，达到峰值的时间(T_max)，时间-浓度曲线0-t下的面积(AUCt)，和平均停留时间0-t(MRTt)。

对于每一兰瑞肽剂量即270和450mg在狗中得到的产生的平均值±SD药代动力学曲线如图9中所示(在以270和450mg纯肽/狗的理论剂量SC单次施用G3制剂后在比哥犬中测定的兰瑞肽血清曲线)。这种PK研究证实了这些组合物的缓释(SR)特性。

3-稳定性研究

实施例3a(NMP制剂)

当在推荐的5℃储藏条件下进行随时间的测试时，本发明的药物组合物是稳定的。

在5℃和25℃/60％RH(RH：相对湿度)下开始对在实施例1a中鉴定为B2的药物组合物进行稳定性研究。将该药物组合物保存在预装注射器中。

稳定性数据如表5和表6中所示。

表5：在5±3℃的稳定性数据

表6：在25±2℃/60±5％RH的稳定性数据

实施例3b(PEG制剂)

在9-个月期限内，对在推荐的5℃条件下储存的3种不同兰瑞肽3个月PEG制剂[F1(60mg兰瑞肽的剂量)、F2(60mg兰瑞肽的剂量)和F3(60mg兰瑞肽的剂量)]生成稳定性结果。另外将一些注射器保存在25℃/60％RH的加速温度条件下。在5℃有代表性的数据如表7中所示。

基于9个月的实时稳定性数据，对于兰瑞肽3-个月PEG制剂提出了在2-8℃18个月的暂定有效期。

表7：在5℃的稳定性数据

实施例3c(四氢呋喃聚乙二醇醚制剂)

基于Arrhenius方法，选择2种不同的兰瑞肽3个月四氢呋喃聚乙二醇醚制剂(G1：47.5％的API和G2：40％的API)用于加速稳定性研究。设计该研究是为了测定在较小的时间期限内在不同储存条件下的降解动力学。

将各批次储存在40℃-55℃的不同储存条件下10-15-天期限，结果如表8中所示。

表8：基于总杂质之和≥0.1％的Arrhenius预测

制剂	在5℃的降解速率(k)(％杂质/年)
		G1	0.04
G2	0.01

基于这种Arrhenius研究得到的数据，在5℃下对G1和G2制剂观察到类似的降解速率。在两种情况中，基于观察到的降解速率的有效期预测支持约24个月的有效期预测。这种在加速温度条件下进行的调查研究证实提出的基于四氢呋喃聚乙二醇醚的制剂的适合的稳定性。

在5℃下选择3种不同的兰瑞肽四氢呋喃聚乙二醇醚制剂(G1：47.5％(w/w)的兰瑞肽；G2：40％(w/w)的兰瑞肽；和G3：44％(w/w)的兰瑞肽)用于稳定性研究。结果如下表9-11中所示。

表9-在5℃条件下的稳定性数据(G1制剂)

表10-在5℃条件下的稳定性数据(G2制剂)

表11-在5℃条件下的稳定性数据(G3制剂)

通过HPLC，使用反相方法，应用C18固定相与梯度洗脱测定兰瑞肽平均浓度。使用外标，通过比较峰面积定量分析(柱：SymetryC18100mm×4.6mm；3.5μm或等效物；流速：1mL/min；在280nmUV检测；流动相：乙腈/水/三氟乙酸的混合物；参比标准品和样品稀释剂：0.1M乙酸)。

使用与平均浓度测定相同的方法测试杂质。根据相对于兰瑞肽峰面积杂质的峰面积计算样品中存在的杂质量。使用的相对响应因子为1。将总杂质表示为高于0.1％的杂质值总和。

Claims

1.用于使活性成分缓释至少2个月的药物组合物，其包含：

-作为活性成分的兰瑞肽；

-水溶性助溶剂；和

-水，

pH为4.0-7.5。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中兰瑞肽的存在浓度相对于该组合物的总重为35-55％重量。

3.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其中所述助溶剂的存在浓度相对于该组合物总重为10-25％重量。

4.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其中pH为4.0-6.0，且更优选4.8-5.4。

5.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其包含任选的pH调节剂。

6.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其包含pH调节剂。

7.根据权利要求6的药物组合物，其包含与所述助溶剂不同的pH调节剂。

8.根据权利要求5-7的药物组合物，其中所述pH调节剂选自乙酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸、硬脂酸和双羟萘酸。

9.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其不合任何非水溶性的生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物。

10.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其包含选自稳定剂、抗氧化剂和表面活性剂的其它添加剂。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中这些添加剂的重量低于该药物组合物的5.0％，优选低于1.0％。

12.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其通过胃肠外途经施用。

13.根据上述权利要求任一项的药物组合物，用于人体内缓释至少2-6个月。

14.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其用于在人体内缓释至少3个月。

15.根据上述权利要求任一项的药物组合物，其用于治疗肢端肥大症或NET。