BRPI0719821B1 - composição estável na armazenagem apropriada para administração a pacientes - Google Patents

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Abstract

composição estável na armazenagem apropriada para adiministração a pacientes, recipiente vedado, dispositivo de liberação de medicamento e uso da composição. a presente invenção fornece uma composição estável em armazenagem que contém um análogo de proteína ralativo a hormônio paratireóide (pthrp) e métodos de utilização de um análogo de pthrp e das composições de pthrp descritas no presente para tratar osteoporose, aumentar a massa óssea ou melhorar a qualidade dos ossos. a composição é estável na armazenagem, em forma estéril e, de forma geral, pode ser armazenada à temperatura ambiente por pelo menos várias semanas para permitir a administração parenteral conveniente a pacientes humanos.

Description

COMPOSIÇÃO ESTÁVEL NA ARMAZENAGEM APROPRIADA PARA ADMINISTRAÇÃO A PACIENTES
PEDIDO RELACIONADO [001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Norteamericano n° 60/848.960, depositado em três de outubro de 2006. O ensinamento completo do pedido acima é incorporado ao presente como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Proteína relativa ao hormônio paratireóide (PTHrP) é uma proteína com 139 a 173 aminoácidos. PTHrP e certos análogos são conhecidamente úteis por aumentar a massa e aprimorar a qualidade dos ossos no tratamento de
osteoporose e distúrbios relacionados. O uso comercial
dessas proteínas como agentes farmacêuticos requer,
entretanto, o desenvolvimento de uma formulação que seja
aceitável em termos de estabilidade em armazenagem e
facilidade de preparação.
[003 ] Além disso , drogas contra a osteoporose
disponíveis atualmente possuem limitações sobre faixas de dosagem apropriadas devido aos efeitos colaterais indesejados, tais como hipercalcemia e aumento do estímulo da ressorção óssea. Estes efeitos colaterais indesejados e limitações de doses resultantes reduzem os efeitos benéficos que podem ser atingidos a partir dessas drogas. Existe, portanto, a necessidade de compostos que podem ser administrados em uma dose que aumentará os efeitos
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2/31 benéficos sem o aumento dos efeitos colaterais indesejados.
RESUMO DA INVENÇÃO [004] A presente invenção fornece uma composição estável em armazenagem que contém um análogo de proteína relativa a hormônio paratireóide (PTHrP) e métodos de utilização desses análogos e composições que contêm esses análogos conforme descrito no presente para tratar a osteoporose, aumentar a massa óssea ou melhorar a qualidade dos ossos. A composição é estável na armazenagem, em forma estéril e, de forma geral, pode ser armazenada à temperatura ambiente por pelo menos várias semanas para permitir a administração parenteral conveniente a pacientes humanos.
[005] Em uma realização, a presente invenção fornece uma composição estável na armazenagem apropriada para administração a pacientes (tais como seres humanos). A composição compreende um análogo de PTHrP e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2).
[006] Em uma outra realização, a presente invenção fornece um recipiente vedado que contém uma composição estável em armazenagem apropriada para administração a um paciente. A composição compreende PTHrP
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3/31 ou um de seus análogos e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2).
[007] Em uma outra realização, a presente invenção fornece um dispositivo de fornecimento de drogas que compreende um ou mais de um recipiente descartável que compreende uma composição estável em armazenagem que compreende PTHrP ou um de seus análogos e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2).
[008] Em uma outra realização, a presente invenção fornece um dispositivo de fornecimento de drogas que compreende um ou mais de um recipiente descartável que compreende uma composição estável em armazenagem que compreende PTHrP ou um de seus análogos e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2).
[009] Em uma outra realização, a presente invenção fornece um método de tratamento de osteoporose em pacientes dele necessitados que compreende a administração ao paciente de uma única dose subcutânea diária de
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4/31 [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2) em uma quantidade de 4 0 a 160 pg por um período de tempo suficiente para tratar o paciente, tipicamente cerca de três a 36 meses. Em algumas realizações, o período de tratamento é de cerca de três a dezoito meses.
[0010] Em uma outra realização, a presente invenção fornece um método de aumento da massa óssea ou melhoria da qualidade dos ossos em pacientes dele necessitados que compreende a administração ao paciente de uma única dose subcutânea diária de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2) em uma quantidade de 40 a 160 pg por um período de tempo suficiente para tratar o paciente, tipicamente cerca de três a 36 meses. Em algumas realizações, o período de tratamento é de cerca de três a dezoito meses.
[0011] As composições de PTHrP e análogos de acordo com a presente invenção exibem estabilidade na armazenagem em termos de composição de hormônios e atividade. Além disso, estas composições podem ser administradas, de forma geral, em dosagens mais altas que as drogas contra osteoporose disponíveis atualmente, com a redução ou eliminação de efeitos colaterais indesejados, tais como hipercalcemia ou estímulo da ressorção óssea. Isso apresenta a vantagem de aumento dos efeitos fisiológicos benéficos, devido ao aumento das dosagens, e pode resultar em uma redução do período de tratamento.
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BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0012] A Fig. 1 é um gráfico que exibe a estabilidade de SEQ ID N° 2 ao longo de 24 meses a 5 °C e 25 °C sem nenhum estabilizante químico.
[0013] A Fig. 2 é um gráfico que exibe a estabilidade de SEQ ID N° 2 liofilizado ao longo de 24 meses a 5 °C, 25 °C e 40 °C.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0014] A sequência de hPTHrP nativo (1-34) é a seguinte:
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala (SEQ ID N° 1).
[0015] Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2).
[0016] Outros análogos de PTHrP são descritos em 6.921.750, 5.955.574, 6.544.949, 5.723.577 e 5.696.095, cujos teores integrais são incorporados ao presente como referência.
[0017] Um tampão, da forma utilizada no presente, é qualquer combinação de sais ou ácidos que seja farmaceuticamente aceitável e capaz de manter a composição de acordo com a presente invenção dentro de uma faixa de pH desejada. Os tampões nas composições descritas mantêm o pH na faixa de cerca de 2 a cerca de 7, cerca de 3 a cerca de
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6, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 5,6 ou cerca de 5,1. Tampões apropriados incluem qualquer tampão farmaceuticamente aceitável capaz de manter as faixas de pH acima, tais como tampões de acetato, tartarato, fosfato ou citrato. Em uma realização, o tampão é um tampão de acetato ou tartarato. Em uma outra realização, o tampão é um tampão de acetato. Em uma realização, o tampão é ácido acético e acetato de sódio.
[0018] Nas composições descritas, a concentração de tampão encontra-se tipicamente na faixa de cerca de 0,1 mM a cerca de 1000 mM, cerca de 0,2 mM a cerca de 200 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 50 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM ou cerca de 6 mM.
[0019] Da forma utilizada no presente, um agente antimicrobiano é um conservante farmaceuticamente aceitável, apropriado para administração a pacientes, que inibe, evita ou atrasa o crescimento de micro-organismos, incluindo, por exemplo, bactérias, vírus e fungos nas composições de acordo com a presente invenção. Os agentes antimicrobianos apropriados para uso nas composições e métodos de acordo com a presente invenção incluem, mas sem limitar-se a cresóis, álcool benzílico, fenol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, álcool feniletílico, metil paraben, propil paraben, tiomersal e nitrato e acetato fenilmercúrico. Em uma realização, o agente antimicrobiano é m-cresol, clorocresol ou fenol. Em
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7/31 uma outra realização, o agente antimicrobiano é clorocresol ou fenol. Em uma outra realização, o agente antimicrobiano é fenol.
[0020] Da forma utilizada no presente, uma quantidade eficaz de um agente antimicrobiano é uma quantidade eficaz para inibir, evitar ou retardar o crescimento de micro-organismos, incluindo, por exemplo, bactérias, vírus e fungos nas composições de acordo com a presente invenção. Nas composições de acordo com a presente invenção, a quantidade de agente antimicrobiano encontra-se tipicamente na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, cerca de 0,2 a cerca de 30 mg/ml, cerca de 0,2 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 0,25 a cerca de 5 mg/ml, cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 3 mg/ml ou cerca de 5 mg/ml.
[0021] As composições de acordo com a presente invenção são prontas para administração, soluções aquosas que são estéreis, estáveis na armazenagem e farmaceuticamente aceitáveis sem a necessidade de reconstituição antes da administração. As composições de acordo com a presente invenção são apropriadas para administração a um paciente, o que significa que elas são farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicas e não contêm nenhum componente que prejudicaria os efeitos biológicos ou hormonais do peptídeo. As composições de acordo com a
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8/31 presente invenção não compreendem, por exemplo, nenhuma célula.
[0022] Da forma utilizada no presente, uma composição de acordo com a presente invenção é estável na armazenagem caso a quantidade, pureza do PTHrP permaneça acima de cerca de 95% da quantidade original sob uma das condições a seguir: (1) armazenagem por mais de dois anos a 5 °C; ou (2) armazenagem por mais de trinta dias a 25 °C.
[0023] As composições são tipicamente armazenadas em um recipiente, ampola ou cartucho vedado que é tipicamente apropriado para armazenagem a longo prazo. “Apropriado para armazenagem a longo prazo” indica que a ampola, recipiente ou cartucho não permite a fuga de componentes das composições de acordo com a presente invenção, nem a entrada de componentes externos, tais como micro-organismos, quando mantido por pelo menos três meses a 25 °C.
[0024] As composições de acordo com a presente invenção são preferencialmente administradas por meio de injeção, tipicamente injeção subcutânea.
[0025] As composições de acordo com a presente invenção podem ser armazenadas em recipientes, ampolas ou cartuchos fechados de dose única ou doses múltiplas. O recipiente, ampola ou cartucho vedado é tipicamente apropriado para uso com um dispositivo de fornecimento de drogas ou caneta de injeção de dose única ou múltiplas
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9/31 doses, o que tipicamente permite ao paciente a administração do peptídeo a si próprio. O recipiente vedado pode compreender uma ou mais doses do peptídeo de acordo com a presente invenção, em que cada dose compreende uma quantidade eficaz do peptídeo conforme descrito no presente.
[0026] Um dispositivo de fornecimento de drogas ou caneta de injeção de dose única é tipicamente um dispositivo descartável que utiliza um recipiente vedado que compreende uma única dose de uma quantidade eficaz de um PTHrP nas composições descritas no presente. Um dispositivo de fornecimento de drogas ou caneta de injeção de múltiplas doses contém tipicamente mais de uma dose de uma quantidade eficaz de um PTHrP nas composições descritas no presente. A caneta de múltiplas doses pode ser tipicamente ajustada para administrar o volume desejado das composições estáveis na armazenagem descritas no presente. Em uma certa realização, a caneta de injeção de múltiplas doses evita a entrada de contaminantes microbianas no recipiente ou cartucho, que pode acontecer por meio de diversos usos de uma agulha.
[0027] Canetas de injeção, da forma utilizada no presente, podem também compreender dois recipientes, um dos quais contém um PTHrP, conforme descrito no presente, em um pó liofilizado, conforme descrito abaixo, e o segundo recipiente contém um líquido para reconstituição do pó
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10/31 liofilizado. O conteúdo dos dois recipientes pode ser misturado antes da administração.
[0028] Conforme discutido acima, as composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas por meio de injeção. Volumes apropriados das composições de acordo com a presente invenção para injeção incluem cerca de 0,5 a cerca de 1 ml, cerca de 0,1 a cerca de 1 ml, cerca de 0,02 a cerca de 0,04 ml, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 pl ou cerca de 0,1 a cerca de 1,0 pl.
[0029] Nas composições de acordo com a presente invenção, a concentração dos peptídeos é de cerca de 20 mg/ml a cerca de 20.000 mg/ml, cerca de 100 mg/ml a cerca de 10.000 mg/ml, cerca de 300 mg/ml a cerca de 300 mg/ml, cerca de 500 mg/ml a cerca de 2000 mg/ml e cerca de 2 mg/ml.
[0030] As composições de acordo com a presente invenção podem também ser liofilizadas utilizando métodos de liofilização conhecidos na técnica e armazenadas na forma de pó, que pode ser reconstituído antes da administração. O termo liofilização, da forma utilizada no presente, é um método de secagem por congelamento ou desidratação que envolve a remoção de um solvente, preferencialmente um solvente miscível em água, de maior preferência água de uma composição de acordo com a presente invenção, tipicamente por meio de sublimação sob alto vácuo quando a composição se encontra em um estado congelado.
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Tipicamente, a liofilização é conduzida em equipamento de liofilização (um liofilizador), que compreende uma câmara de secagem com controles de temperatura variável, um condensador para coletar água e um sistema a vácuo para reduzir a pressão na câmara de secagem.
[0031] A expressão “composição liofilizada”, da forma utilizada no presente, indica o resíduo sólido ou pó que é produzido ou que permanece após o procedimento de liofilização conforme definido acima. A composição liofilizada de acordo com a presente invenção compreende tipicamente ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável. A expressão “excipiente farmaceuticamente aceitável”, da forma utilizada no presente, designa uma substância que é adicionada a uma solução antes da liofilização para aprimorar características tais como a coloração, textura, resistência e volume do aglomerado liofilizado. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser, por exemplo, tampões e agentes de ajuste do pH, excipientes formadores de volume cristalinos, estabilizadores e agentes de elevação da tonicidade.
[0032] Em certas realizações preferidas, o excipiente farmaceuticamente aceitável é um excipiente formador de volume cristalino. As expressões “excipiente formador de volume cristalino” ou “agente formador de volume cristalino”, da forma utilizada no presente, indicam um excipiente que fornece volume e estrutura ao aglomerado
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12/31 de liofilização. Estes agentes formadores de volume cristalinos são inertes e não reagem com o peptídeo. Além disso, os agentes formadores de volume cristalinos são capazes de cristalização sob condições de liofilização.
[0033] Exemplos de agentes formadores de volume cristalinos apropriados incluem excipientes hidrofílicos, tais como polímeros hidrossolúveis; açúcares, tais como
manitol, sorbitol, xilitol, glucitol, ducitol, inositol,
arabinitol, arabitol , galactilol, iditol, alitol, maltitol,
frutose, sorbose, glicose, xilose, tre-halose, alose,
dextrose , altrose, lactose, glicose, frutose, gulose,
idose, galactose, talose, ribose, arabinose, xilose,
lixose, sacarose, maltose, lactose, lactulose, fucose,
ramnose, melezitose, maltotri ose, rafinose, altritol, suas
formas oticamente ativas (formas D ou L), bem como os racematos correspondentes; sais inorgânicos, tanto minerais quanto orgânicos minerais, tais como sais de cálcio, como lactato, gluconato, glicerilfosfato, citrato, fosfato monobásico e dibásico, succinato, sulfato e tartarato, bem como os mesmos sais de alumínio e magnésio; carbo-hidratos, tais como os mono e dissacarídeos convencionais bem como os álcoois póli-hídricos correspondentes; proteínas, tais como albumina; aminoácidos, tais como glicina; gorduras emulsificáveis e polivinilpirrolidona. Os agentes formadores de volume preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste de glicina, manitol, dextran,
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13/31 dextrose, lactose, sacarose, polivinilpirrolidona, terhalose, glicose e suas combinações. Os agentes formadores de volume particularmente úteis incluem dextran.
[0034] Da forma utilizada no presente, um estabilizador é uma composição que mantém a estabilidade química, biológica ou hormonal do peptídeo. Exemplos de agente estabilizante incluem polióis que incluem um sacarídeo, preferencialmente um monossacarídeo ou dissacarídeo, tal como glicose, tre-halose, rafinose ou sacarose; um álcool de açúcar, tal como manitol, sorbitol ou inositol; um álcool póli-hídrico, tal como glicerina ou propileno glicol; ou suas misturas e albumina.
[0035] As composições descritas no presente podem ser utilizadas para estimular o crescimento ósseo em pacientes. Desta forma, elas são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados a deficiência do crescimento dos ossos, tais como osteoporose e fraturas ósseas. Em uma realização, a presente invenção é um método de tratamento de osteoporose em pacientes que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição descrita no presente.
[0036] Da forma utilizada no presente, tratamento pode incluir tratamento profilático e terapêutico. Tratamento terapêutico pode incluir, por exemplo, atraso, inibição ou prevenção do progresso de osteoporose ou a redução ou eliminação de sintomas
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14/31 associados à osteoporose. Tratamento profilático pode incluir a prevenção, inibição ou atraso do início da osteoporose.
[0037] Da forma utilizada no presente, uma quantidade eficaz designa uma quantidade suficiente para permitir a reação desejada. Na presente invenção, a reação biológica desejada é uma redução da velocidade de perda óssea e/ou aumento da massa óssea ou da qualidade dos ossos de um paciente.
[0038] A dosagem apropriada para uso nas composições e métodos de acordo com a presente invenção inclui cerca de 40 a cerca de 160 pg, cerca de 80 a cerca de 120 pg cerca de 80 a cerca de 100 pg; ou cerca de 40 a cerca de 50 pg, cerca de 50 a cerca de 60 pg, cerca de 60 a cerca de 70 pg, cerca de 70 a cerca de 80 pg, cerca de 80 a cerca de 90 pg, cerca de 90 a cerca de 100 pg, cerca de 100 a cerca de 110 pg, cerca de 110 a cerca de 120 pg, cerca de 120 a cerca de 130 pg, cerca de 130 a cerca de 140 pg, cerca de 140 a cerca de 150 pg, cerca de 150 a cerca de 160
pg; ou de 40 a cerca de 45 pg, cerca de 45 a cerca de 50
pg, cerca de 50 a cerca de 55 pg, cerca de 55 a cerca de 60
pg, cerca de 60 a cerca de 65 pg, cerca de 65 a cerca de 70
pg, cerca de 70 a cerca de 75 pg, cerca de 75 a cerca de 80
pg, cerca de 80 a cerca de 85 pg, cerca de 85 a cerca de 90
pg, cerca de 90 a cerca de 95 pg, cerca de 95 a cerca de
100 pg, cerca de 100 a cerca de 105 pg, cerca de 105 a
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15/31 cerca de 110 pg, cerca de 110 a cerca de 115 pg, cerca de
115 a cerca de 120 pg, cerca de 120 a cerca de 125 pg, cerca de 125 a cerca de 130 pg, cerca de 130 a cerca de 135 pg, cerca de 135 a cerca de 140 pg, cerca de 140 a cerca de 145 pg, cerca de 145 a cerca de 150 pg, cerca de 150 a cerca de 155 pg, cerca de 155 a cerca de 160 pg administrados uma vez por dia, em dias alternados, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês. As doses podem ser uma injeção pulsátil, tal como uma vez por mês, que causa a liberação pulsátil de doses isoladas da composição descrita no presente.
[0039] Quando as doses descritas acima forem administradas uma vez por dia, uma vez por semana etc., as doses são tipicamente quantidades iguais.
[0040] O paciente, da forma utilizada no presente, pode ser um animal, tal como um mamífero, como ser humano.
[0041] Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal que é apropriado para administração a pacientes, tais como seres humanos. Os peptídeos de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais prótons suficientemente ácidos que podem reagir com uma base orgânica ou inorgânica para formar um sal de adição de bases. Sais de adição de bases incluem os derivados de bases inorgânicas, tais como bicarbonatos, carbonatos, hidróxidos de amônio ou metais
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16/31 álcali ou alcalinoterrosos e similares e bases orgânicas, tais como alcóxidos, alquil amidas, alquil e aril aminas e similares. Essas bases úteis na preparação dos sais de acordo com a presente invenção incluem, portanto, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato de potássio e similares. Os peptídeos de acordo com a presente invenção que contêm um grupo suficientemente básico, tal como uma amina, podem reagir com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal de adição de ácido. Os ácidos comumente empregados para formar sais de adição de ácidos a partir de compostos com grupos básicos são ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético e similares. Exemplos desses sais incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogeniofosfato, di-hidrogeniofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
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17/31 metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e similares.
[0042] As composições de acordo com a presente invenção tipicamente não exibem nenhum efeito colateral reduzido, tal como hipercalcemia, e tipicamente não aumentam o estímulo de ressorção óssea na dosagem relacionada acima. A redução dos efeitos colaterais permite a administração de doses mais altas que as drogas contra osteoporose disponíveis comercialmente.
[0043] As composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas por meio de injeção, conforme descrito no presente.
[0044] As composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas isoladamente ou em combinação com um agente terapêutico adicional, tal como uma terapia antirresorção, como bifosfonatos e calcitonina.
EXEMPLOS [0045] O Exemplo 1 demonstra a estabilidade de Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2) sob baixa concentração de acetato (1 mM), sem estabilizador.
Tabela 1
Material Fornecedor Fórmula unitária (por
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18/31
cartucho)
(SEQ ID N° 2) Tri-hidrato acetato de sódio 0,1 N Ácido acético 0,1 N Água para injeção Ipsen Ireland Prolabo Prolabo Meram 0,140 mg (base livre) 14,6 mg 1,9 mg qsp pH 5,1 qsp 1,4 g
Cartucho de vidro transparente Tipo I de 1,5 ml, lavado, siliconizado e esterilizado Tampa de borracha de catucho de bromobutila PTFE cinza Virola de cartucho de metal borracha clorobutila Bünderglass via Vetter Daikyo West Pharmaceutical 1 1 1
qsp = quantidade suficiente para [0046] A formulação forneceu 100 pg de SEQ ID N° 2 por 0,1 ml. SEQ ID N° 2 foi dissolvido em água para injeção contendo tampão de acetato diluído para gerar pH 5, 1.
[0047] Os resultados confirmam excelente estabilidade química após 24 meses a 5 °C, conforme exibido na Fig. 1. Esta solução não contém estabilizante nem
conservante e contém apenas 6 mM de tampão de acetato.
[0048] Em resumo para SEQ ID N° 2, o
estabilizante não é necessário para fornecer boa
estabilidade em solução.
EXEMPLO 2
Uso de tampão de ácido cítrico em forma liofilizada de SEQ
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19/31
ID N° 2
Tabela 2
Material Fornecedor Fórmula unitária (por ampola)
SEQ ID N° 2 Dextran 70 Ácido cítrico 0,25% (p/v) Água para injeção** Ipsen Ireland Interchemical Prolabo Meram 0,1 mg (base livre) 50 mg qsp pH 4,5 * qsp 1 g
Ampola de vidro transparente tipo I, 11-13 ml Tampa de PTFE clorobutila cinza, 20 mm Virola de metal para abertura com o dedo Verretubex Daikyo West Pharma 1 1 1
** para chegar a pH 5 a 5,5 após a remoção da liofilização
depois da etapa de secagem por congelamento .
[0049] As soluções na Tabela 2 foram
reconstituídas com NaCl a 0,9% para gerar:
uma ampola de 2 ml (= 50 pg/ml) que fornece doses de 10 a 80 pg/d (com injeções de 200 pl a 1,6 ml); ou uma ampola de 5 ml (= solução de 20 pg/ml) que fornece doses de 5 a 40 pg/d (com injeções de 250 pl a 2 ml) .
[0050] Utilizou-se ácido cítrico para ajustar o pH e Dextran para fornecer um agente formador de volume para auxiliar na formação de aglomerado durante a liofilização.
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20/31 [0051] As soluções descritas foram liofilizadas em ampolas de vidro e armazenadas em várias temperaturas por até 24 meses. Foram conduzidos testes físicos, de pureza e do teor de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2) sobre amostras removidas de armazenagem em momentos diferentes. Os resultados são apresentados na Fig. 2 para concentração de peptídeos, na forma de percentual remanescente. Os dados da Fig. 2 exibem excelente estabilidade após 24 meses a 2-8 °C.
EXEMPLO 3
Seleção de formulações para [Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2) para comparar diferentes conservantes [0052] A Tabela 3 abaixo demonstra que metilparaben e álcool benzílico não são conservantes apropriados para uso com Glu22'25 , Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2), pois observou-se precipitação e/ou inatividade em atividade conservante.
Tabela 3
Exemplo 3a Exemplo 3b Exemplo 3c Exemplo 3d Exemplo 3e
Metilparaben 1,5 mg/ml 1,35 mg/ml - - -
Propilparaben - 0,15 mg/ml - - -
Fenol - - 5 mg/ml - -
Clorocresol - - - 3 mg/ml -
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Álcool benzílico - - - - 10 mg/ml
Teste de eficácia de conservante Reprova do Aprovad o Aprovad o Aprovad o Aprovado
Observações ou questões Observo u-se precipi tação - - - -
Teste de eficácia de conservante após armazenagem por 4,5 meses a 5 °C Não testado devido à precipi tação inicial Aprovad o Aprovad o Aprovad o Reprovad o
[0053] Foram preparadas soluções contendo [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N°
2), 2 mg/ml, 6 mM de tampão de acetato e água para injeção, com diversos conservantes diferentes adicionados sob concentrações recomendadas para atividade antimicrobiana efetiva. Foram preparadas soluções à temperatura ambiente, por meio de dissolução dos diversos ingredientes em água para injeção, com agitação por mais de trinta minutos para garantir dissolução completa. As soluções foram filtradas através de filtro de 0,2 mícron e colocadas em ampolas de vidro, às quais foi aplicada e fixada no lugar uma tampa de borracha para garantir fechamento completo.
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22/31 [0054] A solução com metilparaben foi menos aceitável devido à precipitação e inatividade imediatamente após a fabricação da solução. As soluções foram armazenadas em seguida por até três meses a 25 °C e até 4,5 meses a 5 °C e o teste de eficácia do conservante foi repetido conforme descrito no Exemplo 5.
EXEMPLO 4
Avaliação da eficácia de conservantes antimicrobianos de várias concentrações de composições de Glu22,25, Leu23,28,31,
Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2) (estudo de e s tabilidade)
Tabela 4
P87228 P87229 P87230 P87231
SEQ ID N° 2 2 mg/ml 2 mg / ml 2 mg/ml 2 mg/ml
Antimicrobiano Fenol 5 mg/ml Clorocresol 3 mg / ml Clorocresol 2 mg/ml Álcool benzílico 10 mg/ml
Tampão de acetato pH 5,1 pH 5,1 pH 5,1 pH 5,1
[0055] As soluções foram testadas de acordo com a
Farmacopeia Europeia, Capítulo 5.1.3, Efficacité de la Conservation Anti-Microbienne (teste de eficácia antimicrobiana) para comprovar a eficácia do conservante.
Tabela 5
Teste de eficácia de conservantes após a fabricação
Organismos: bactérias Concentraç ão inicial de Inte rval o de Número de cfu presente/preparação (método de contagem de placas)
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23/31
organismo em cfu/ml test e P87228 P87229 P87230 P87231
Fenol 5 mg/ml Clorocresol 3 mg/ml Cloro- cresol 2 mg/ml Álcool benzílico 10 mg/ml
Staphylococc us aureus 3,8 x 105 T0 3,4 x 105 <5 <5 4,7 x 105
T+6 h <5 <5 <5 6,8 x 102
T+24 h <5 <5 <5 <5
T+28 dias 5 (*) <5 <5 <5
Pseudomonas aeruginosa 1,3 x 106 T 0 5 <5 <5 1,5 x 102
T+6 h <5 <5 <5 <5
T+24 h <5 <5 <5 <5
T+28 dias <5 <5 <5 <5
E. coli 6,7 x 105 T 0 7,2 x 103 <5 <5 1,1 x 105
T+6 h <5 <5 <5 <5
T+24 h <5 <5 <5 <5
T+28 dias <5 <5 <5 <5
(*) Bacillus gram +, diferente de St. Aureus -> resultado de acordo
Organismo : Concen- Inter- Número de cfu presente/preparação
Levedura e tração valo (método de contagem de placas)
fungo inicial de de P87228 P87229 P87230 P87231
organismo teste Fenol Cloro- Cloro- Álcool
em cfu/ml 5 mg/ml cresol cresol benzílico
3 mg/ml 2 10 mg/ml
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24/31
mg/ml
Aspergillus niger 3,4 x 105 T 0 4,0 x 105 <5 <5 4,1 x 105
T+7 dias <5 <5 <5 <5
T+28 dias <5 <5 <5 <5
Candida albicans 3,9 x 105 T 0 4,4 x 105 <5 <5 3,8 x 105
T+7 dias <5 <5 <5 5
T+28 dias <5 <5 <5 <5
Resultados: De acordo - De acordo De acordo De acordo De acordo
Número de cfu = número de unidades formadoras de colônia
Tabela 5 (cont.)
Resultados de teste de eficácia de conservante após armazenagem por três meses a 25 °C
Organismos : bactérias Concentra- ção inicial de Interv alo de teste Número de cfu presente/preparação (método de
contagem de placas)
organismo (dias) P87228 P87229 P87230 P8723
em cfu/ml 1
Fenol Clorocr Cloroc Álcoo
5 esol resol l
mg/ml 3 mg/ml 2 benzí
mg/ml lico
10
mg/ml
Staphyloc 2,7 x 105 0 h 1,9 x <5 <5 3,8 x
occus (P87228, 105 105
aureus P87229, 6 h 30 <5 <5 5,9 x
P87231) 103
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25/31
5,2 x 105 (P87230) 24 h <5 <5 <5 <5
28 dias <5 <5 <5 <5
Pseudomonas aeruginosa 9,9 x 105 (P87228, P87229, P87231) 8,5 x 105 (P87230) 0 h <5 <5 <5 <5
6 h <5 <5 <5 <5
24 h <5 <5 <5 <5
28 dias <5 <5 <5 <5
E. coli 6,8 x 105 (P87228, P87229, P87231) 9,5 x 105 (P87230) 0 h 1,7 x 105 <5 <5 8,0 x 104
6 h <5 <5 <5 5
24 h <5 <5 <5 <5
28 dias <5 <5 <5 <5
Organismo Levedura e fungo Concentração inicial de organismo em cfu/ml Intervalo de teste Número de cfu presente/preparação (método de contagem de placas)
P87228 P87229 P87230 P8723 1
Fenol 5 mg/ml Cloro- cresol 3 mg/ml Cloro- cresol 2 mg/ml Álcoo l benzí -lico 10 mg/ml
Aspergill us niger 3,3 x 105 (P87228, P87229, 0 h 3,8 x 105 55 70 4,1 x 105
7 dias <5 <5 <5 <5
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26/31
P87231) 4,1 x 105 (P87230) 28 dias <5 <5 <5 <5
Candida 2,7 x 105 0 h 4,0 x <5 <5 3,8 x
albicans (P87228, 105 105
P87229, 7 dias <5 <5 <5 <5
P87231) 28 <5 <5 <5 <5
dias
3,7 x 105
(P87230)
Resultado De acordo - De De De Contr
s : acordo acordo acordo ário
Tabela 5 (cont.)
Resultados de teste de eficácia de conservante após armazenagem por 4,5 meses a 5 °C
Organismos bactérias Concentração inicial de organismo em cfu/ml Intervalo de teste (dias) Número de cfu presente/preparação (método de contagem de placas)
P8722 8 P87229 P87230 P87231
Fenol 5 mg/ml Clorocr esol 3 mg/ml Clorocr esol 2 mg/ml Álcool benzíl ico 10 mg/ml
Staphyloco ccus aureus 5,4 x 105 0 h 4,1 x 105 <5 <5 5,1 x 105
6 h <5 <5 <5 7,2 x 103
24 h <5 <5 <5 <5
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27/31
28 dias <5 <5 <5 <5
Pseudomona s aeruginosa 9,7 x 105 0 h <5 <5 <5 <5
6 h <5 <5 <5 <5
24 h <5 <5 <5 <5
28 dias <5 <5 <5 <5
E. coli 6,1 x 105 0 h 7,0 x 104 5 5 4,2 x 104
6 h <5 <5 <5 <5
24 h <5 <5 <5 <5
28 dias <5 <5 <5 <5
Organismo: Levedura e fungo Concentr ação inicial de organism o em cfu/ml Interv alo de teste Número de cfu presente/preparação (método de contagem de placas)
P87228 P8722 9 P87230 P87231
Fenol 5 mg/ml Cloro creso l 3 mg/ml Clorocr esol 2 mg/ml Álcool benzíl ico 10 mg/ml
Aspergillu s niger 5,3 x 105 0 h 3,7 x 105 1,8 x 103 7,5 x 103 4,1 x 105
7 dias <5 <5 <5 <5
28 dias <5 <5 <5 <5
Candida albicans 4,1 x 105 0 h 4,5 x 105 <5 5 4,5 x 105
7 dias <5 <5 <5 <5
28 <5 <5 <5 <5
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dias
Resultados De - De De De Contrá
acordo acordo acord acordo rio
o
[0056] A Tabela 5 demonstra que fenol, clorocresol e álcool benzílico produzem resultados condizentes imediatamente após a fabricação para bactérias e leveduras/fungos. Após armazenagem por três e 4,5 meses, a eficácia conservante é mantida para fenol e clorocresol, para bactérias e fungos/leveduras. Para álcool benzílico, entretanto, a eficácia contra bactérias não é condizente, pois os dados exibem taxa de mortalidade insuficiente contra S. aureus (Tabela 5).
EXEMPLO 5
Estabilidade química de diferentes formulações [0057] A Tabela 6 detalha a estabilidade química das formulações descritas no Exemplo 4.
Tabela 6
Resultados de estabilidade de Glu22,25, Leu23,28,31, Aib29,
Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2)
Condições de armazenagem: 25 °C, 60% UR
Teor de SEQ ID N° 2 em mg/ml (% concentração inicial sob t = 0)
Batelada Composição 0 meses 1 mês 3 meses
P87228 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Fenol (5 1, 90 (100%) 1,88 (98, 9%) 1,83 (96,3%)
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mg/ml)
P87229 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Clorocresol (3 mg/ml) 1, 98 (100%) 1,96 (99,0%) 1, 94 (98,0%)
P87231 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Álcool benzílico (10 mg/ml) 1,93 (100%) 1,89 (97, 9%) 1,86 (96,4%)
Condições de armazenagem: 5 °C
Teor de SEQ ID N° 2 em mg/ml (% concentração inicial sob t = 0)
Batelada Composição 0 meses 3 meses 4,5 meses
P87228 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Fenol (5 mg/ml) 1,90 (100%) 1,91 (100.5%) 1,89 (99,5%)
P87229 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Clorocresol (3 mg/ml) 1,98 (100%) 1,96 (99,0%) 1,97 (99,5%)
P87231 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Álcool benzílico (10 mg/ml) 1,93 (100%) 1,94 (100,5%) 1,92 (99,5%)
[0058] Como se pode observar por meio da Tabela
6, a estabilidade de solução de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26' 30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N° 2) não é influenciada significativamente pelo conservante selecionado. A Tabela 7 detalha o conteúdo de cada conservante para as mesmas formulações.
Tabela 7
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30/31
Resultados de estabilidade do conservante
Condições de armazenagem: 25 °C, 60% UR
Teor de conservante em mg/ml (% concentração inicial sob t = 0)
Batelada Composição 0 meses 1 mês 3 meses
P87228 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Fenol (5 mg/ml) 4, 86 (100%) 4,82 (99,2%) 4,79 (98,6%)
P87229 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Clorocresol (3 mg/ml) 2,78 (100%) 2,70 (97,1%) 2,56 (92,1%)
P87231 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Álcool benzílico (10 mg/ml) 9, 92 (100%) 9,83 (99,1%) 9, 82 (99,0%)
Condições de armazenagem: 5 °C
Teor de conservante em mg/ml(% concentração inicial sob t = 0)
Batelada Composição 0 meses 3 meses 4,5 meses
P87228 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Fenol (5 mg/ml) 4,86 (100%) 4,83 (99,4%) 4, 84 (99,6%)
P87229 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml)/ Clorocresol (3 mg/ml) 2,78 (100%) 2,73 (98,2%) 2,74 (98,6%)
P87231 SEQ ID N° 2 (2 mg/ml) / Álcool benzílico (10 9,92 (100%) 9,89 (99,7%) 9,94 (100,2%)
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31/31
mg/ml)
[0059] Como se pode observar a partir da Tabela
7, clorocresol é o conservante que possui a estabilidade mais baixa, com maior perda de teor de conservante sob armazenagem a 5 e a 25 °C.
[0060] Embora a presente invenção tenha sido especificamente exibida e descrita com referência a exemplos de suas realizações, os técnicos no assunto compreenderão que várias mudanças de forma e detalhes podem ser realizadas sem abandonar o escopo da presente invenção englobado pelas reivindicações anexas.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição estável na armazenagem apropriada para administração a pacientes caracterizada por compreender:
a) um análogo de PTHrP que possui a sequência [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID N°
2/2
2. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo mencionado pH ser de 5,1.
2); e
b) uma quantidade eficaz de um tampão de pH para manter o pH em uma faixa de 4,5 a 5,6.
3. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo tampão de pH ser selecionado a partir do grupo que consiste em tampões de acetato, tartarato, fosfato e citrato.
4. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo tampão de pH ser um tampão de acetato.
5. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo tampão de acetato ser ácido acético e acetato de sódio.
6. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo tampão estar presente em uma faixa de concentração de 1 mM a 10 mM.
7. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo tampão estar presente em uma concentração de 6 mM.
Petição 870200031104, de 07/03/2020, pág. 44/49
8. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de um agente antimicrobiano.
9. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo agente antimicrobiano ser fenol.
10. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizada pelo agente antimicrobiano estar presente em uma concentração de 0,25 a 5 mg/ml.
11. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo agente antimicrobiano estar presente em uma concentração de 5 mg/ml.
12. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo análogo de PTHrP estar presente em uma concentração de 2 mg/ml.
13. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pela composição não compreender um estabilizante químico.
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