BRPI0719821A2 - composiÇço estÁvel na armazenagem apropriada para administraÇço a pacientes e mÉtodo de tratamento de osteoporose nestes - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇçO ESTÁVEL NA ARMAZENAGEM APROPRIADA PARA ADIMINISTRAÇçO A PACIENTES, RECIPIENTE VEDADO, DISPOSITIVO DE LIBERAÇçO DE MEDICAMENTO E USO DA COMPOSIÇçO. A presente invenção fornece uma composição estável em armazenagem que contém um análogo de proteína ralativo a hormônio paratireóide (PTHrP) e métodos de utilização de um análogo de PTHrP e das composições de PTHrP descritas no presente para tratar osteoporose, aumentar a massa óssea ou melhorar a qualidade dos ossos. A composição é estável na armazenagem, em forma estéril e, de forma geral, pode ser armazenada à temperatura ambiente por pelo menos várias semanas para permitir a administração parenteral conveniente a pacientes humanos.
Description
COMPOSIÇÃO ESTÁVEL NA ARMAZENAGEM APROPRIADA PARA ADMINISTRAÇÃO A PACIENTES, RECIPIENTE VEDADO, DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO DE MEDICAMENTO E USO DA COMPOSIÇÃO
PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório Norteamericano n° 60/848.960, depositado em três de outubro de 2006. 0 ensinamento completo do pedido acima é incorporado ao presente como referência. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Proteína relativa ao hormônio paratireóide ("PTHrP") é uma proteína com 139 a 173 aminoácidos. PTHrP e certos análogos são conhecidamente úteis por aumentar a massa e aprimorar a qualidade dos ossos, no tratamento de osteoporose e distúrbios relacionados. 0 uso comercial dessas proteínas como agentes farmacêuticos requer, entretanto, o desenvolvimento de uma formulação que seja aceitável em termos de estabilidade em armazenagem e facilidade de preparação.
Além disso, drogas contra, a osteoporose disponíveis atualmente possuem limitações sobre faixas de dosagem apropriadas devido aos efeitos colaterais indesejados, tais como hipercalcemia e aumento do estímulo da ressorção óssea. Estes efeitos colaterais indesejados e limitações de doses resultantes reduzem os efeitos benéficos que podem ser atingidos a partir dessas drogas. Existe, portanto, a necessidade de compostos que podem ser administrados em uma dose que aumentará os efeitos benéficos sem o aumento dos efeitos colaterais indesejados. RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma composição estável em armazenagem que contém um análogo de proteína relativa a hormônio paratireóide (PTHrP) e métodos de utilização desses análogos e composições que contêm esses análogos conforme descrito no presente para tratar a osteoporose, aumentar a massa óssea ou melhorar a qualidade dos ossos. A composição é estável na armazenagem, em forma estéril e, de forma geral, pode ser armazenada à temperatura ambiente por pelo menos várias semanas para permitir a administração parenteral conveniente a pacientes humanos.
Em uma realização, a presente invenção fornece uma composição estável na armazenagem apropriada para administração a pacientes (tais como seres humanos). A composição compreende um análogo de PTHrP e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(l-34)NH2 (SEQ ID N0 2).
Em uma outra realização, a presente invenção fornece um recipiente vedado que contêm uma composição estável em armazenagem apropriada para administração a um paciente. A composição compreende PTHrP ou um de seus análogos e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(l-34)NH2 (SEQ ID N0 2) . Em uma outra realização, a presente invenção fornece um dispositivo de fornecimento de drogas que compreende um ou mais de um recipiente descartável que compreende uma composição estável em armazenagem que compreende PTHrP ou um de seus análogos e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29i Lys26'30 ] hPTHrP (1-34)NH2 (SEQ ID N0 2) .
Em uma outra reali zação, a presente invenção fornece um dispositivo de fornecimento de drogas que compreende um ou mais de um recipiente descartável que compreende uma composição estável em armazenagem que compreende PTHrP ou um de seus análogos e uma quantidade eficaz de tampão para manter o pH da composição de 2 a 7. Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ] hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID N0 2) .
Em uma outra realização, a presente invenção fornece um método de tratamento de osteoporose em pacientes dele necessitados que compreende a administração ao paciente de uma única dose subcutânea diária de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ] hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID N0 2) em uma quantidade de 40 a 160 μg por um período de tempo suficiente para tratar o paciente, tipicamente cerca de três a 36 meses. Em algumas realizações, o período de tratamento é de cerca de três a dezoito meses.
Em uma outra realização, a presente invenção fornece um método de aumento da massa óssea ou melhoria da qualidade dos ossos em pacientes dele necessitados que compreende a administração ao paciente de uma única dose subcutânea diária de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib297 Lys26'30 ] hPTHrP (1-34)NH2 (SEQ ID N0 2) em uma quantidade de 40 a 160 μg por um período de tempo suficiente para tratar o paciente, tipicamente cerca de três a 3 6 meses. Em algumas realizações, o período de tratamento é de cerca de três a dezoito meses.
As composições de PTHrP e análogos de acordo com a presente invenção exibem estabilidade na armazenagem em termos de composição de hormônios e atividade. Além disso, estas composições podem ser administradas, de forma geral, em dosagens mais altas que as drogas contra osteoporose disponíveis atualmente, com a redução ou eliminação de efeitos colaterais indesejados, tais como hipercalcemia ou estímulo da ressorção óssea. Isso apresenta a vantagem de aumento dos efeitos fisiológicos benéficos, devido ao aumento das dosagens, e pode resultar em uma redução do período de tratamento.
Breve Descrição das Figuras
A Fig. 1 é um gráfico que exibe a estabilidade de SEQ ID N0 2 ao longo de 24 meses a 5 0C e 25 0C sem nenhum estabilizante químico.
A Fig. 2 é um gráfico que exibe a estabilidade de SEQ ID N0 2 liofilizado ao longo de 24 meses a 5 °C, 25 0C e 40 0C.
Descrição Detalhada da Invenção
A seqüência de hPTHrP nativo (1-34) é a seguinte: Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly
Lys Ser Ile Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala (SEQ ID N0 1).
Em uma realização específica, o análogo de PTHrP é [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 J hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID N0 2) .
Outros análogos de PTHrP são descritos em 6.921.750, 5.955.574, 6.544.949, 5.723.577 e 5.696.095, cujos teores integrais são incorporados ao presente como referência. β/30 Um "tampão", da forma utilizada rio presente, é
qualquer combinação de sais ou ácidos que seja farmaceuticamente aceitável e capaz de manter a composição de acordo com a presente invenção dentro de uma faixa de pH desejada. Os tampões nas composições descritas mantêm o pH na faixa de cerca de 2 a cerca de 7, cerca de 3 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 5,6 ou cerca de 5,1. Tampões apropriados incluem qualquer tampão farmaceuticamente aceitável capaz de manter as faixas de pH acima, tais como tampões de acetato, tartarato, fosfato ou citrato. Em uma realização, o tampão é um tampão de acetato ou tartarato. Em uma outra realização, o tampão é um tampão de acetato. Em uma realização, o tampão é ácido acético e acetato de sódio. Nas composições descritas, a concentração de
tampão encontra-se tipicamente na faixa de cerca de 0,1 mM a cerca de 1000 mM, cerca de 0,2 mM a cerca de 200 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 50 mM, cerca de 1 mM a cerca de mM ou cerca de 6 mM. Da forma utilizada no presente, um agente
antimicrobiano é um conservante farmaceuticamente aceitável, apropriado para administração a pacientes, que inibe, evita ou atrasa o crescimento de micro-organismos, incluindo, por exemplo, bactérias, vírus e fungos nas composições de acordo com a presente invenção. Os agentes antimicrobianos apropriados para uso nas composições e " métodos de acordo com a presente invenção incluem, mas sem limitar-se a cresóis, álcool benzílico, fenol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, álcool feniletílico, metil paraben, propil paraben, tiomersal e nitrato e acetato fenilmercürico. Em uma realização, o agente antimicrobiano é m-cresol, clorocresol ou fenol. Em uma outra realização, o agente antimicrobiano é clorocresol ou fenol. Em uma outra realização, o agente antimicrobiano é fenol.
Da f orma ut i1i ζada no ρresente, uma quant idade eficaz de um agente antimicrobiano é uma quantidade eficaz para inibir, evitar ou retardar o crescimento de micro- organismos, incluindo, por exemplo, bactérias, vírus e fungos nas composições de acordo com a presente invenção. Nas composições de acordo com a presente invenção, a quantidade de agente antimicrobiano encontra-se tipicamente na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2 0 mg/ml, cerca de 0,2 a cerca de 30 mg/ml, cerca de 0,2 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 0,25 a cerca de 5 mg/ml, cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 3 mg/ml ou cerca de 5 mg/ml.
As composições de acordo com a presente invenção são prontas para administração, soluções aquosas que são estéreis, estáveis na armazenagem e farmaceuticamente aceitáveis sem a necessidade de reconstituição antes da administração. As composições de acordo com a presente invenção são apropriadas para administração a um paciente, o que significa que elas são farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicas e não contêm nenhum componente que prejudicaria os efeitos biológicos ou hormonais do peptideo. As composições de acordo com a presente invenção não compreendem, por exemplo, nenhuma célula. Da forma utilizada no presente, uma composição de acordo com a presente invenção é estável na armazenagem caso a quantidade, pureza do PTHrP permaneça acima de cerca de 95% da quantidade original sob uma das condições a seguir: (1) armazenagem por mais de dois anos a 5 °C; ou (2) armazenagem por mais de trinta dias a 25 °C.
As composições são tipicamente armazenadas em um recipiente, ampola ou cartucho vedado que é tipicamente apropriado para armazenagem a longo prazo. "Apropriado para armazenagem a longo prazo" indica que a ampola, recipiente ou cartucho não permite a fuga de componentes das composições de acordo com a presente invenção, nem a entrada de componentes externos, tais como micro- organismos, quando mantido por pelo menos três meses a 25
As composições de acordo com a presente invenção são preferencialmente administradas por meio de injeção, tipicamente injeção subcutânea.
As composições de acordo com a presente invenção podem ser armazenadas em recipientes, ampolas ou cartuchos fechados de dose única ou doses múltiplas. 0 recipiente, ampola ou cartucho vedado é tipicamente apropriado para uso com um dispositivo de fornecimento de drogas ou caneta de injeção de dose única ou múltiplas doses, o que tipicamente permite ao paciente a administração do peptídeo a si próprio. 0 recipiente vedado pode compreender uma ou mais doses do peptideo de acordo com a presente invenção, em que cada dose compreende uma quantidade eficaz do peptideo conforme descrito no presente. Um di spos i t ivo de fornec imento de drogas ou caneta de injeção de dose única é tipicamente um dispositivo descartável que utiliza um recipiente vedado que compreende uma única dose de uma quantidade eficaz de um PTHrP nas composições descritas no presente. Um dispositivo de fornecimento de drogas ou caneta de injeção de múltiplas doses contém tipicamente mais de uma dose de uma quantidade eficaz de um PTHrP nas composições descritas no presente. A caneta de múltiplas doses pode ser tipicamente ajustada para administrar o volume desejado das composições estáveis na armazenagem descritas no presente. Em uma certa realização, a caneta de injeção de múltiplas doses evita a entrada de contaminantes microbianas no recipiente ou cartucho, que pode acontecer por meio de
diversos usos de uma agulha.
Canetas de injeção, da forma utilizada no presente, podem também compreender dois recipientes, um dos quais contêm um PTHrP, conforme descrito no presente, em um pó liofilizado, conforme descrito abaixo, e o segundo recipiente contém um liquido para reconstituição do pó liofilizado. O conteúdo dos dois recipientes pode ser misturado antes da administração.
Conforme discutido acima, as composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas por meio de injeção. Volumes apropriados das composições de acordo com a presente invenção para injeção incluem cerca de 0,5 a cerca de 1 ml, cerca de 0,1 a cerca de 1 ml, cerca de 0,02 a cerca de 0,04 ml, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 μΐ ou cerca de 0,1 a cerca de 1,0 μΐ. Nas composições de acordo com a presente invenção, a concentração dos peptídeos é de cerca de 2 0 mg/ml a cerca de 20.000 mg/ml, cerca de 100 mg/ml a cerca de 10.000 mg/ml, cerca de 3 00 mg/ml a cerca de 3 00 mg/ml, cerca de 500 mg/ml a cerca de 2000 mg/ml e cerca de 2 mg/ml.
As composições de acordo com a presente invenção podem também ser liofilizadas utilizando métodos de liofilização conhecidos na técnica e armazenadas na forma de pó, que pode ser reconstituído antes da administração. 0 termo "liofilização", da forma utilizada no presente, é um método de secagem por congelamento ou desidratação que envolve a remoção de um solvente, preferencialmente um solvente miscível em água, de maior preferência água de uma composição de acordo com a presente invenção, tipicamente por meio de sublimação sob alto vácuo quando a composição se encontra em um estado congelado. Tipicamente, a liofilização é conduzida em equipamento de liofilização (um liofilizador), que compreende uma câmara de secagem com controles de temperatura variável, um condensador para coletar água e um sistema a vácuo para reduzir a pressão na
câmara de secagem.
A expressão "composição Iiofilizada", da forma
utilizada no presente, indica o resíduo sólido ou pó que é produzido ou que permanece após o procedimento de liofilização conforme definido acima. A composição liofilizada de acordo com a presente invenção compreende tipicamente ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável. A expressão "excipiente farmaceuticamente aceitável", da forma utilizada no presente, designa uma substância que é adicionada a uma solução antes da liofilização para aprimorar características tais como a coloração, textura, resistência e volume do aglomerado liofilizado. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser, por exemplo, tampões e agentes de a j uste do pH, excipientes formadores de volume cristalinos, estabilizadores e agentes de elevação da tonicidade.
Em certas realizações preferidas, o excipiente farmaceuticamente aceitável é um excipiente formador de volume cristalino. As expressões "excipiente formador de volume cristalino" ou "agente formador de volume cristalino", da forma utilizada no presente, indicam um excipiente que fornece volume e estrutura ao aglomerado de liofilização. Estes agentes formadores de volume cristalinos são inertes e não reagem com o peptídeo. Além disso, os agentes formadores de volume cristalinos são capazes de cristalização sob condições de liofilização.
Exemplos de agentes formadores de volume cristalinos apropriados incluem excipientes hidrofílicos, tais como polímeros hidrossolúveis; açúcares, tais como manitol, sorbitol, xilitol, glucitol, ducitol, inositol, arabinitol, arabitol, galactilol, iditol, alitol, maltitol, frutose, sorbose, glicose, xilose, tre-halose, alose, dextrose, altrose, lactose, glicose, frutose, gulose, idose, galactose, talose, ribose, arabinose, xilose, 1ixose, sacarose, maltose, lactose, lactulose, fucose, ramnose, melezitose, maltotriose, rafinose, altritol, suas formas oticamente ativas (formas D ou L) , bem como os racematos correspondentes; sais inorgânicos, tanto minerais quanto orgânicos minerais, tais como sais de cálcio, como lactato, gluconato, glicerilfosfato, citrato, fosfato monobãsico e dibásico, succinato, sulfato e tartarato, bem como os mesmos sais de alumínio e magnésio; carbo-hidratos, tais como os mono e dissacarideos convencionais bem como os ãlcoois póli-hídricos correspondentes; proteínas, tais como albumina; aminoãcidos, tais como glicina; gorduras emulsificãveis e polivinilpirrolidona. Os agentes formadores de volume preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste de glicina, manitol, dextran, dextrose, lactose, sacarose, polivinilpirrolidona, ter- halose, glicose e suas combinações. Os agentes formadores de volume particularmente úteis incluem dextran.
Da forma utilizada no presente, um estabilizador é uma composição que mantém a estabilidade química, biológica ou hormonal do peptídeo. Exemplos de agente estabilizante incluem polióis que incluem um sacarídeo, preferencialmente um monossacarídeo ou dissacarídeo, tal como glicose, tre-halose, rafinose ou sacarose; um álcool de açúcar, tal como manitol, sorbitol ou inositol; um álcool póli-hídrico, tal como glicerina ou propileno
glicol; ou suas misturas e albumina.
As composições descritas no presente podem ser
utilizadas para estimular o crescimento Ósseo em pacientes. Desta forma, elas são Úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados a deficiência do crescimento dos ossos, tais como osteoporose e fraturas ósseas. Em uma realização, a presente invenção é um método de tratamento de osteoporose em pacientes que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição
descrita no presente.
Da forma utilizada no presente, "tratamento" pode
incluir tratamento profilãtico e terapêutico. Tratamento
terapêutico pode incluir, por exemplo, atraso, inibição ou
prevenção do progresso de osteoporose ou a redução ou
eliminação de sintomas associados à osteoporose. Tratamento
profilãtico pode incluir a prevenção, inibição ou atraso do
início da osteoporose.
Da forma utilizada no presente, uma quantidade
eficaz designa uma quantidade suficiente para permitir a
reação desejada. Na presente invenção, a reação biológica
desejada é uma redução da velocidade de perda óssea e/ou
aumento da massa óssea ou da qualidade dos ossos de um
paciente.
A dosagem apropriada para uso nas composições e métodos de acordo com a presente invenção inclui cerca de 40 a cerca de 160 pg, cerca de 80 a cerca de 120 pg cerca de 80 a cerca de 100 pg; ou cerca de 40 a cerca de 50 pg, cerca de 50 a cerca de 60 pg, cerca de 60 a cerca de 70 pg, cerca de 70 a cerca de 80 pg, cerca de 80 a cerca de 90 pg, cerca de 90 a cerca de 100 pg, cerca de 100 a cerca de 110 pg, cerca de 110 a cerca de 120 pg, cerca de 120 a cerca de 130 pg, cerca de 130 a cerca de 140 pg, cerca de 140 a cerca de 150 pg, cerca de 150 a cerca de 160 pg; ou de 40 a cerca de 4 5 pg, cerca de 45 a cerca de 50 pg, cerca de 50 a cerca de 55 pg, cerca de 55 a cerca de 60 pg, cerca de 60 a cerca de 65 pg, cerca de 65 a cerca de 70 pg, cerca de 70 a cerca de 75 pg, cerca de 75 a cerca de 80 jig, cerca de 80 a cerca de 85 pg, cerca de 85 a cerca de 90 pg, cerca de 90 a cerca de 95 pg, cerca de 95 a cerca de 100 pg, cerca de 100 a cerca de 105 pg, cerca de 105 a cerca de 110 pg, cerca de 110 a cerca de 115 pg, cerca de 115 a cerca de 120 pg, cerca de 120 a cerca de 125 pg, cerca de 125 a cerca de 130 pg, cerca de 13 0 a cerca de 135 pg, cerca de 13 5 a cerca de 14 0 pg, cerca de 14 0 a cerca de 14 5 pg, cerca de 145 a cerca de 150 pg, cerca de 150 a cerca de 155 pg, cerca de 155 a cerca de 160 pg administrados uma vez por dia, em dias alternados, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês. As doses podem ser uma injeção pulsátil, tal como uma vez por mês, que causa a liberação pulsátil de doses isoladas da
composição descrita no presente.
Quando as doses descritas acima forem
administradas uma vez por dia, uma vez por semana etc., as
doses são tipicamente quantidades iguais.
0 paciente, da forma utilizada no presente, pode
ser um animal, tal como um mamífero, como ser humano.
Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal que é : apropriado para administração a pacientes, tais como seres humanos. Os peptídeos de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais prótons suficientemente ácidos que podem reagir com uma base orgânica ou inorgânica para formar um sal de adição de bases. Sais de adição de bases incluem os derivados de bases inorgânicas, tais como bicarbonatos, carbonatos, hidróxidos de amônio ou metais álcali ou alcalinoterrosos e similares e bases orgânicas, 10
15
20
25
tais como alcóxidos, alquil amidas, alquil e aril aminas e similares. Essas bases úteis na preparação dos sais de acordo com a presente invenção incluem, portanto, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato de potássio e similares. Os peptídeos de acordo com a presente invenção que contêm um grupo suficientemente básico, tal como uma amina, podem reagir com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal de adição de ácido. Os ácidos comumente empregados para formar sais de adição de ácidos a partir de compostos com grupos básicos são ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido acético e similares. Exemplos desses sais incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogeniofosfato, di-hidrogeniofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino- 1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e similares.
As composições de acordo com a presente invenção tipicamente não exibem nenhum efeito colateral reduzido, tal como hipercalcemia, e tipicamente não aumentam o estímulo de ressorção óssea na dosagem relacionada acima. A redução dos efeitos colaterais permite a administração de doses mais altas que as drogas contra osteoporose disponíveis comercialmente. As composições de acordo com a presente invenção
podem ser administradas por meio de injeção, conforme descrito no presente.
As composições de acordo com a presente invenção podem ser administradas isoladamente ou em combinação com um agente terapêutico adicional, tal como uma terapia antirresorção, como bifosfonatos e calcitonina.
Exemplos
O Exemplo 1 demonstra a estabilidade de Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ] hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID N0 2) sob baixa concentração de acetato (1 mM), sem estabilizador.
Tabela 1
Material Fornecedor Fórmula unitária (por cartucho) (SEQ ID N0 2) Tri-hidrato acetato de sódio 0,1 N Ipsen Ireland Prolabo 0,140 mg (base livre) 14,6 mg Acido acético 0,1 N Prolabo 1,9 mg qsp pH 5,1 Água para injeção Meram qsp 1,4 g Cartucho de vidro transparente Bünderglass via 1 Tipo I de 1,5 ml, lavado, Vetter siliconizado e esterilizado Tampa de borracha de catucho de bromobutila PTFE cinza Daikyo 1 Virola de cartucho de metal - borracha clorobutila West 1 Pharmaceutical
qsp s quantidade suficiente para
A formulação forneceu 100 pg de SEQ ID N0 2 por 0,1 ml. SEQ ID N0 2 foi dissolvido em água para injeção contendo tampão de acetato diluído para gerar pH 5,1.
Os resultados confirmam excelente estabilidade química após 24 meses a 5 °C, conforme exibido na Fig. l. Esta solução não contém estabilizante nem conservante e contém apenas 6 mM de tampão de acetato.
Em resumo para SEQ ID N0 2, o estabilizante não é necessário para fornecer boa estabilidade em solução.
Exemplo 2
Uso de tampão de ácido cítrico em forma liofilizada de SEQ
ID Ne 2 Tabela 2
5
10 Material Fornecedor Fórmula unitária (por ampola) SEQ ID N0 2 Ipsen Ireland 0,1 mg (base livre) Dextran 70 Interchemical 50 mg Ácido cítrico 0,25% (p/v) Prolabo qsp pH 4,5* Água para injeção** Meram qsp 1 g Ampola de vidro transparente Verretubex 1 tipo I, 11-13 ml Tampa de PTFE clorobutila Daikyo 1 cinza, 20 mm Virola de metal para abertura West Pharroa 1 com o dedo
** para chegar a pH 5 a 5,5 após a remoção da liofilização depois da etapa de secagem por congelamento.
As soluções na Tabela 2 foram reconstituídas com NaCl a 0,9% para gerar: uma ampola de 2 ml (=50 pg/ml) que fornece doses
de 10 a 80 pg/d (com injeções de 200 μΐ a 1,6 ml); ou
uma ampola de 5 ml (= solução de 20 μg/ml) que fornece doses de 5 a 40 μg/d (com injeções de 250 μΐ a 2 ml) .
Utilizou-se ácido cítricô para ajustar o pH e
Dextran para fornecer um agente formador de volume para auxiliar na formação de aglomerado durante a liofilização.
As soluções descritas foram Iiofilizadas em ampolas de vidro e armazenadas em várias temperaturas por até 24 meses. Foram conduzidos testes físicos, de pureza e do teor de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 IhPTHrP (1- 10
15
3 4)NH2 (SEQ ID Ν* 2) sobre amostras removidas de armazenagem em momentos diferentes. Os resultados são apresentados na Fig. 2 para concentração de peptideos, na forma de percentual remanescente. Os dados da Fig. 2 exibem excelente estabilidade após 24 meses a 2-8
Exemplo 3
Seleção de formulações para [Glu22'25, Leu23'28'31
Aib
29
Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)HH2 (SEQ ID Hi 2) para comparar diferentes conservantes
A Tabela 3 abaixo demonstra que metilparaben e
álcool benzilico não são conservantes apropriados para uso
com Glu22'25, Leu23,28,31, Aib", Lys— ]hPTHrP(!-34)NH2 (SEQ
ID N· 2), pois observou-se precipitação e/ou inatividade em atividade conservante.
Tabela 3 questões se precipita ção Teste de Mão eficácia de testado conservante devido à após armazenagem precipita Aprovado Aprovado Aprovado Reprovado por 4,5 meses a ção 0C inicial
10
15
Foram preparadas soluções contendo [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID N° 2) , 2 mg/ml, 6 mM de tampão de acetato e água para injeção, com diversos conservantes diferentes adicionados sob concentrações recomendadas para atividade antimicrobiana efetiva. Foram preparadas soluções à temperatura ambiente, por meio de dissolução dos diversos ingredientes em água para injeção, com agitação por mais de trinta minutos para garantir dissolução completa. As soluções foram filtradas através de filtro de 0,2 mícron e colocadas em ampolas de vidro, às quais foi aplicada e fixada no lugar uma tampa de borracha para garantir fechamento completo.
A solução com metilparaben foi menos aceitável
devido à precipitação e inatividade imediatamente após a
fabricação da solução. As soluções foram armazenadas em
seguida por até três meses a 25 0C e até 4,5 meses a 5 0C e
o teste de eficácia do conservante foi repetido conforme descrito no Exemplo 5.
Exemplo 4 Avaliação da eficácia de conservantes antimicrobianos de várias concentrações de composições de Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ]hPTHrP(1-34)NH2 (SEQ ID Ne 2) (estudo de
estabilidade) Tabela 4
P87228 P87229 P87230 P87231 SEQ ID N0 2 2 mg/ml 2 mg/ml 2 mg/ml 2 mg/ml Antimicrobiano Fenol 5 mg/ml Clorocresol 3 mg/ml Clorocresol 2 mg/ml Álcool benziIieo 10 mg/ml Tampão de acetato pH 5,1 PH 5,1 pH 5,1 PH 5,1
As soluções foram testadas de acordo com a Farmacopeia Européia, Capítulo 5.1.3, Bfficacitá de Ia Conservation Anti-Microbienne (teste de eficácia antimicrobiana) para comprovar a eficácia do conservante.
Tabela 5
Teste de eficácia de conservantes apôs a fabricação
Concentra Número de cfu presente/preparação (método ção de contagem de placas) Organismos: inicial Interva de —I bactérias Io de P87228 P87229 P87230 P87231 organismo em cfu/ml teste Fenol 5 mg/ml Clorocresol 3 mg/ml Clorocresol 2 mg/ml Álcool benzílico 10 mg/ml Staphylococc 3,8 χ IO5 3,4 χ us aureus T O IO5 <5 <5 4,7 χ IO5 Pseudomonas aeruginosa
Ε. coli
1/3 χ 10'
6,7 χ IO5
T+6 h <5 <5 <5 6,8 χ IO2 T+24 h <5 <5 <5 <5 T+28 dias 5 (*) <5 <5 <5 Γ o 5 <5 <5 1,5 χ IO2 Γ+6 h <5 <5 <5 <5 T+24 h <5 <5 <5 <5 T+28 dias <5 <5 <5 <5 T 0 7,2 χ IO3 <5 <5 1,1 x IO5 T+6 h <5 <5 <5 <5 T+24 h <5 <5 <5 c5 Γ+28 « dias = 5 c5 = 5 c5
(«) Bacillus gram + , diferente de St. Aureus -> resultado de acordo
Concentração Número de cfu presente/preparação Organismo: inicial de (método de contagem de placas) Levedura e organismo em Intervalo P87228 P87229 P87230 P87231 I fungo cfu/ml de teste Penol Clorocr Clorocre álcool 5 esol sol benzílico mg/ml 3 mg/ml 2 mg/ml 10 mg/ml Aspergillu 3,4 χ IO5 4,0 χ s niger T 0 IO5 <5 <5 4,1 χ IO5 Γ+7 dias <5 <5 <5 <5 Γ+28 dias <5 <5 <5 <5 Candida 3,9 χ IO5 4,4 χ albicans T 0 IO5 <5 <5 3,8 χ IO5 Γ+7 dias <5 <5 <5 5 Γ+28 dias <5 <5 <5 <5 Resultados: be acordo De De De acordo acordo acordo De acordo
Número de cfu = número de unidades formadoras de
colônia
Tabela 5 (cont.)
Resultados de teste de eficácia de conservante __armazenagem por três meses a 25 0C
Organismos: bactérias Cone ent raç ão inicial de organismo en cfu/ml Intervalo de teste (dias) Numero de cfu presente/preparação (método de contagem de placas) P87228 P87229 P87230 P87231 Fenol 5 mg/ml 1,9 χ IO5 Clorocr esol 3 mg/ml Clorocre sol 2 mg/ml Álcool benzílico 10 mg/ml Staphylococ eus aureus 2,7 χ IO5 (P87228, P87229, 0 h <5 <5 3,8 χ IO5 6 h 30 <5 <5 5,9 χ IO3 P87231) 24 h <5 <5 <5 <5 5,2 χ IO5 (P87230) 28 dias <5 <5 <5 <5 Pseudomonas aeruginosa 9,9 χ IO5 0 h <5 <5 <5 <5 (P87228, 5 h <5 <5 <5 <5 P87229, 24 h c5 <5 <5 <5 Ε. coli
Ρ87231)
8,5 χ IO5 (Ρ87230) 6,8 χ IO5
(Ρ87228, Ρ87229, Ρ87231)
9,5 χ IO5 (Ρ87230)
Organismo: Levedura e fungo
Aspergillus niger
Concentração inicial de organismo err cfu/ml
3,3 χ IO5 (P87228, P87229, P87231)
4,1 χ IO5 (P87230)
28 dias
0 h
6 h
24 h
28 dias
<5
1,7 χ
10
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
8,0 χ 10'
<5
<5
Número de cfu presente/preparação método de contagem de placas)
Intervalo de teste
P87 228
P87229
Fen
ol
5
mg/
ml
3,8 χ
IO5
P87230
Clorocres ol
3 mg/ml
55
dias
28 dias
P87231
Clorocres
01
2 mg/ml
70
Álcool benzílico mg/ml
4,1 χ IOi
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5
<5 Candida 2,7 χ IO5 albicans (P87228, P87229, P87231) 3,7 χ IO5 (P87230) Resultados: De acordo
0 h
7 dias
28 dias
4,0
χ
10
<5
<5
<5
<5
<5
De acordo
<5
<5
<5
De acordo
3,8 χ IOi
<5
<5
Contrário
Tabela 5 (cont.)
Resultados de teste de eficácia de conservante apôs armazenagem
Concent raçac inicial d€ Numero de cfu presente/preparação (método de contagem de placas) Organismos: bactérias organismo en cfu/ml Io de teste P8722 8 P87229 P87230 P87231 (dias) Fenol Clorocre Clorocres Álcool 5 mg/ml sol 3 mg/ml 01 2 mg/ml benzílico 10 mg/ml Staphylococc us aureus 5,4 χ IO5 0 h 4,1 χ IO5 <5 <5 5,1 χ IO5 6 h <5 <5 <5 7,2 χ IO3 24 h <5 <5 <5 <5 28 dias <5 <5 <5 <5 Pseudomonas 9,7 χ IO5 0 h <5 c5 <5 <5 aeruginosa 5 h = 5 c5 c5 c5 Organismo:
Levedura
fungo
Aspergillus niger
Candida albicans
Resultados:
Concentração inicial de organismo em cfu/ml
5,3 χ IOi
Interva Io de teste
Número de cfu presente/preparação (método de contagem de placas)
P87228 P87229 P87230
Fenol
mg/ml
0 h
3,7 χ
10
Clorocr esol 3 mg/ml
1,8 χ
10:
7 dias
4,1 χ 10;
De acordo
<5
28 dias
0 h
7 dias
28 dias
P87231
Clorocres
01
2 mg/ml 7,5 χ 10:
<5
Álcool benzílico mg/ml
4,1 χ IO5
<5
<5
4,5 χ
IO5
<5
<5
De
acordo
<5
<5
<5
<5
CDe
acordo
<5
<5
<5
<5
De acordo
<5
4,5 χ IOi
<5
<5
Contrário
A Tabela 5 demonstra que fenol, clorocresol e álcool benzílico produzem resultados condizentes imediatamente após a fabricação para bactérias e leveduras/fungos. Após armazenagem por três e 4,5 meses, a eficácia conservante é mantida para fenol e clorocresol, para bactérias e fungos/leveduras. Para álcool benzílico, entretanto, a eficácia contra bactérias não é condizente, pois os dados exibem taxa de mortalidade insuficiente contra S. aureus {Tabela 5) .
Exemplo 5
Estabilidade química de diferentes formulações
A Tabela 6 detalha a estabilidade química das 0 formulações descritas no Exemplo 4.
Tabela 6
Resultados de estabilidade de Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29 Lys26'30 ]hPTHrP(l-34)NH2 (SEQ ID N0 2)
Condições de armazenagem: 25 °C, 60% UR Teor de SEQ ID N0 2 em mg/ml (% concentração inicial sob t = 0) Batelada Composição 0 meses 1 mês 3 meses P87228 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Fenol (5 mg/ml) 1,90 (100%) 1,88 (98,9%) 1,83 (96,3%) P87229 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Clorocresol {3 mg/ml) 1, 98 (100%) 1, 96 (99,0%) 1, 94 (98,0%) P87231 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Álcool benzílico (10 mg/ml) 1, 93 (100%) 1, 89 (97,9%) - 1, 86 (96,4%) Condições de armazenagem: 5 °c Teor de SEQ ID N0 2 em mg/ml (% concentração inicial sob t = 0) Batelada Composição 0 meses 3 meses 4,5 meses P87228 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Fenol (5 mg/ml) 1,90 (100%) 1, 91 (100.5%) I7 89 (99,5%) P87229 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Clorocresol (3 mg/ml) 1, 98 (100%) I7 96 (99,0%) 1, 97 (99,5%) P87231 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Álcool benziIico (10 mg/ml) I7 93 (100%) 1, 94 (100,5%) — I7 92 (99,5%)
Como se pode observar por meio da Tabela 6, a estabilidade de solução de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29
Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID 2) não é influenciadl
significativamente pelo conservante selecionado. A Tabela 7 detalha o conteúdo de cada conservante para as mesmas
formulações.
Tabela 7
Resultados de estabilidade do conservante
Condições de armazenagem: 25 °C, 60% UR Teor de conservante em mg/ml (% concentração inicial sob t = 0) Batelada Composição 0 meses 1 mês 3 meses P87228 SEQ ID N0 2 (2 4, 86 00 4, 79 mg/ml) / Fenol (5 mg/ml) (100%) (99,2%) (98,6%) P87229 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Clorocresol (3 mg/ml) 2, 78 (100%) 2, 70 (97,1%) 2, 56 (92,1%) P87231 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Álcool benzílico (10 mg/ml) 9,92 (100%) 9, 83 (99,1%) 9, 82 (99,0%) Condições de armazenagem: 5 0C Teor de conservante em mg/ml (% concentração inicial sob t = 0) Batelada Composição 0 meses 3 meses 4,5 meses P87228 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Fenol (5 mg/ml) 4, 86 (100%) 4, 83 (99,4%) 4, 84 (99,6%) P87229 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml)/ Clorocresol (3 mg/ml) 2, 78 (100%) 2, 73 (98,2%) 2, 74 (98,6%) P87231 SEQ ID N0 2 (2 mg/ml) / Álcool benzílico (10 mg/ml) 9, 92 (100%) 9, 89 (99,7%) 9, 94 (100,2%)
Como se pode observar a partir da Tabela 7, clorocresol é o conservante que possui a estabilidade mais baixa, com maior perda de teor de conservante sob armazenagem a5ea25 °C. Embora a presente invenção tenha sido especificamente exibida e descrita com referência a exemplos de suas realizações, os técnicos no assunto compreenderão que várias mudanças de forma e detalhes podem ser realizadas sem abandonar o escopo da presente invenção englobado pelas reivindicações anexas.
Claims (20)
1. Composição estável na armazenagem apropriada para administração a pacientes caracterizada pelo fato de compreender: a) um análogo de PTHrP que possui a seqüência [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30 ] hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID N0 2) ; e b) uma quantidade eficaz de um tampão de pH para manter o pH em uma faixa de cerca de 4,5 a cerca de 5,6.
2. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o mencionado pH é de cerca de 5,1.
3. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o mencionado tampão de pH é selecionado a partir do grupo que consiste de tampões de acetato, tartarato, fosfato e citrato.
4. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o tampão de pH é um tampão de acetato.
5. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o tampão de acetato é ácido acético e acetato de sódio.
6. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o tampão encontra-se presente em uma faixa de concentração de cerca de 1 mM a cerca de 10 mM.
7. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o mencionado tampão encontra-se presente em uma concentração de cerca de 6 mM.
8. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, β ou 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de um agente antimicrobiano.
9. Composição estável ria armazenagem, de acordo com a reivindicação 8, caracter!zada pelo fato de que o mencionado agente antimicrobiano é fenol.
10. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o agente antimicrobiano encontra-se presente em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de -5 mg/ml.
11. Composição estável na armazenagem, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o mencionado fenol encontra-se presente em uma concentração de cerca de 5 mg/ml.
12. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, -9, 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que o análogo de PTHrP encontra-se presente em uma concentração de cerca de -2 mg/ml.
13. Composição estável na armazenagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, -9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a composição não contém um estabilizante químico.
14. Recipiente vedado caracter!zado pelo fato de conter uma composição estável na armazenagem conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Dispositivo de liberação de medicamento compreendendo um ou mais recipientes de múltiplo uso caracterizado pelo fato de conter uma composição estável na armazenagem conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
16. Uso de uma composição estável na armazenagem conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 13 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de osteoporose.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o tratamento de osteoporose é através de única injeção subcutânea diária de uma quantidade da composição contendo de cerca de 40 a cerca de 45 μg de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1-34) NH2 (SEQ ID NO:2).
18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o tratamento de osteoporose é através de única inj eção subcutânea diária de uma quantidade da composição contendo de cerca de 75 a cerca de 80 μια de [Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] hPTHrP (1 34) NH2 {SEQ ID NO:2).
19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a composição estável na armazenagem compreende fenol em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 5 mg/mL.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tampão de pH é um tampão de acetato.
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