TWI246925B - Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glycine monosodium salt tetrahydrate, and the medicament thereof - Google Patents

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TWI246925B TW090115094A TW90115094A TWI246925B TW I246925 B TWI246925 B TW I246925B TW 090115094 A TW090115094 A TW 090115094A TW 90115094 A TW90115094 A TW 90115094A TW I246925 B TWI246925 B TW I246925B
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Akira Takada
Masao Sudou
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Ono Pharmaceutical Co
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1246925 A7 五、發明說明（1 ) [發明之技術領域] 本發明乃含有特定之pH調整劑之下式（I)所示1^-[鄰-(對-三甲基乙醯氧基苯磺醯胺基）苯甲醯基]甘胺酸•單鈉 鹽· 4水合物之溶液，以及使用該溶液所製造之製劑有關 者。 化學式（I): ⑴ /· ~ . V ----------------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 本發明中所使用之化合物，其游離形態之下式(n)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所示化合物記載於日本專利特開平3_2〇253號公報（歐洲專 利公開第347,168號公報）中說明書之實施例2(63)，而其 鈉鹽· 4水合物之式⑴所示化合物（下文中，或簡稱為化合 物（I))記載於特開平5-194366號公報（歐洲專利公開第 539,223號公報）中說明書之實施例3以及特開平9_4〇692 號公報之參考例中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1 312743 1246925
MH2〇 ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（I)具有彈性蛋白酶 壤 暇阻礙活性，做為急性肺障礙 等之治療劑，可期待其療效而成為 又两独馬有用之化合物。又， 急性肺障礙病患者通常多在重病狀態，因此，㈣-般要 非經口投與，最好是以注射劑長時_如24小時至數日〕 連續投與之需要。所以化合物m夕事 ; 口物⑴之取適當製劑形態為注射 劑或使用時立即可溶解之固形你細士、从 肝u办物組成物，以凍結乾燥製劑 為最佳。 然而，化合物⑴在水中之溶解度為0 4mg/ml以下， 又在乙醇中之溶解度為6mg/ml以下，因此，使用一般溶 劑要調製成澄清溶液之注射劑甚為困難。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一方面，特開平9-40692號公報記载以將式（11)所示 化合物懸濁在水和乙酵之混合溶劑中，加入氫氧化鈉水溶 液再加熱’然後冷卻而製造得化合物（I)之方法。該操作方 式乃明示由式（I)所示游離之羧酸製造其鈉鹽· 4水合物之 方法，但並非研討式（I)所示鈉鹽· 4水合物之溶解度之改 善方法。 [發明之概要] 本發明之目的在改善難溶性醫藥·品之化合物（I)之溶 解度，提供其溶液，同時提供使用該溶液之各種製劑，更 進而提供高濃度溶液，以及使用該溶液之高含量製劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 312743 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246925 A7 ______B7_____ 五、發明說明（3 ) 考慮化合物（I)之有效投與量和適當之密閉容器（例如 管形瓶、安瓶等）之容量時，化合物（I)之溶解度被認為至少 要15mg/ml左右。 本發明研究者就改善化合物（I)之溶解性，努力研究結 果，意外地發現在溶液中加入由填酸三鈉。其水合物、氫 氧化鈉、氳氧化鉀中選擇至少一種之pH調整劑而達成目 的ό 更進而研討獲得化合物（I)之高濃度溶液之結果，發現 使用pH調整劑之外，水以外之溶劑，使用某種有機溶劑 就能達成目的： 即，本發明乃含有由磷酸三鈉，其水合物、氩氡化鈉 和氫氧化鉀所選擇至少一種之pH調整劑之式(I)所示N-[鄰-(對-三甲基乙醯氧基苯磺醯胺基)苯甲醯基]甘胺酸•單 納鹽· 4水合物之溶液，以及使用該溶液所製造之製劑有 關者。
更詳言之，含有由磷酸三鈉，其水合物、氫氧化鈉和 氮氧化If中所選擇至少一種之pH調整劑之式（I)所示N-[鄰-(對-三甲基乙醯氧基苯磺醯胺基）苯甲醯基]甘胺酸•單 鈉鹽· 4水合物而僅使用水為溶劑之溶液，或使用水和有 機溶劑之混合溶劑為溶劑之溶液，或必要時在該溶液中添 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 3 312743 1246925 A7 B7 五、發明說明（4 ) 加賦形劑之溶液而製造之新穎之製劑有關者。 本發明更進而包括至少含有化合物⑴以及含有由填 酸二納’其水合物、氫氧化鈉和氩氧化鉀中至少選擇一種 之pH調整劑之新穎的凍結乾燥製劑。 本發明研究者首先思及化合物⑴之溶解度可能受到 溶液之之pH值之很大影響，而探討其相關關係。 另一方面，化合物（I)在其構造中含有酯結合，因此， 在鹼性水溶液中可能不安定，所以也一併探討pH值對於 化合物（I)之安定性之影響。 (1)溶解性和安定性之測定
將麟酸氫二鈉和填酸之納之水溶液按照各種比率混 合’而調製得各種pH值之缓衝液。所調製之各種緩衝液 中加入氣化鈉，將離子強度調整為〇 2。在25〇Ci恆溫槽 中’把化合物(I)加入各種緩衝液中，依照日本藥局方中之 溶解性試驗方法，每5分鐘攪拌3〇秒鐘進行3()分鐘而調 製成飽和溶液。各溶液經離心處理，過濾上澄液。藉液體 層析分析法求得濾液濃度做為溶解度（mg/ml)。該時之定量 值做為安定性試驗之開始時之值。溶解度之測定結果示於 第1圖中（圖中以〇符號所示曲線P 各濾液在25°C之恆溫槽中放置8小時之後，再藉液體 層析分析法測定化合物（I)之殘存量。以開始時之定量值做 為100%時，8小時後之殘存率做為評估安定性之參數，其 結果示於第1圖中（第1圖中以△符號所示曲線）。 由第1圖可知，隨提升pH值，化合物（I)之溶解度有 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ro· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 312743 1246925 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 , 上升趨勢。另~方面，也可知隨pH值之上升，化合物（工） 也分解。因此，化合物（I)做為醫藥品使用時，必須考慮溶 解性和安定性而保持在最適當之PH值領域内。 換言之，從溶解性之一面而言，化合物（I)必須保持澄 清溶液狀態而不析出，另一方面，從安定性之一面而言， 必須確保做為醫藥品所容許之最低限值98%以上之安定 性。能滿足上述條件之最適pH值領域，由第1圖中瞭解 在pH 7 0至8·5範圍。 另一方面，特開平5-194366號公報（歐洲專利公開第 539,223號公報）中記載有混合Ν-[鄰-(對-三甲基乙醯氧基 苯續醯胺基）苯甲醯基]甘胺酸•單鈉鹽· 4水合物（1〇g)、 蒸顧水（500m1)、氣化鈉（7g)以及無水碳酸鈉（1.5g)，分別 填充5ml於管形瓶中，依照一般方法凍結乾燥而製成凌結 乾燥製劑之方法。 然而依照該製劑例所製造之凍結乾燥製劑，隨時間之 經過而pH值上升，發現產生大量之分解物，其結果如下 所述。. (2)含碳酸鈉之化合物⑴之凍結乾燥製劑之經時性 值之變化 按照上述特開平5-194366號公報（歐洲專利公開第 539,223號）說明書中所記載之比率混合各組成分所調製之 水溶液在下述3個時間測定其pH值。 (a) 調製水溶液時， (b) 將調製時水溶液填充（5ml)於管形瓶，凍結乾燥後 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公梦） 312743 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 訂· ^46925 溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（6 ) " ' ·一 立即溶解於1 Oml水時， (C)將調製好水溶液填充（5ml)於管形瓶，凍結乾燥所得 製劑，在60。(：下放置2星期後，溶解於10ml水時。 其結果pH值分別為⑷7 80、（b)8 η、（e)8 44。 又’凍結乾燥製劑在60〇C下放置2星期後之化合物 之殘存率為91.4%。 由上述結果可知，添加碳酸鈉可提升經時時pH值， 雖然該PH值在前述適當之？117 〇至85範圍内，但是長 時間保存時會促進北合物（I)之分解。 更進而代替碳酸鈉，使用碳酸氫鈉和碳酸鉀進行實驗 之結果，同樣發生pH值之經時性上升和促進分解之現象。 、據此可知調製在最適PH值範圍内，所製造具有一定 以上溶解度之化合物（1)之溶液，利用該溶液所製成製劑在 保存中pH值會上升而有效成分會分解乃是一項嚴重問 因此’本發明研究者就尋找可以將具有一定以上之θ 解度之溶液調整在最適ρΗ範圍内，更能在製劑之保存期 間’也能大致保持在調製其溶液時之ρΗ值所能利用 之pH值調整劑進行精心探討。 (3)pH值調整劑之探討 就麟酸氫二納、鱗酸r：細、翁 蛳敗一納虱氧化鉀和氳氧化鈉之名 種添加量和pH值之變化探討如下： (i)磷酸氫二鈉 溶解甘露糖醇（8g)於水（50ml)中，添加化合物⑴⑽ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公’ 6 312743 1246925 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 並懸濁之。加入磷酸氮二鈉· 12水合物（8〇g)於水（2〇〇ml) 中，加熱使之溶解。懸濁液在攪拌器攪拌下按每次5mi添 加磷酸氫二納· 12水合物之水溶液，並測定其pH值，其 結果示於表1中。 化合物（I)之懸濁液乃加入200ml之構酸氩二鈉· 12 水合物之水溶液（即以磷酸氫二鈉· 12水合物計80g)，將 pH值調整為8·18也無法成為澄清水溶液。 (ii) 磷酸三鈉 溶解甘露糖醇（8g)於水（140ml)中，添加化合物⑴（4g) 並懸濁之。懸濁液在攪拌器攪拌下，按每次5ml添加構酸 三鈉· 12水合物（4g/100ml)之水溶液，並測定其pjj值， 該結果不於表1中。 懸濁液在添加45ml之構酸三納·12水合物水溶液時， 其pH值為7· 19，成為清澄水溶液。 (iii) 氳氧化鉀 溶解甘露糖醇（8g)於水（180ml)申，添加化合物⑴ 並懸濁之。懸濁液在攪拌器攪拌下，按每次〇_5ml添加1N 之鼠乳化卸水溶液’並測定其pH值。其結果不於表2中。 懸濁液在添加5ml之氫氧化鉀水溶液時，pH值為 7.20，成為澄清水溶液。 (iv) 氫氧化鈉 懸濁化合物（1)(7.5g)於水（400ml)申，懸濁液在攪拌器 攪拌下，按照每一次lml添加1N之氫氡化鈉水溶液並測 定其pH值，其結果示於表2中。 ^---------- ---- ------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 312743 1246925 A7 _ B7___ 五、發明說明（8 ) 懸濁液在添加7ml之氫氧化鈉水溶液時pH值為 7.4 4，成為澄清之水溶液。 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加量（ml) pH值 (i)磷酸氳二鈉 (ii)磷酸三鈉 0 6.83 6.10 5 7.28 6.22 10 7.46 6.30 15 7.60 6.45 20 7.68 6.57 25 7.75 6.66 30 7.81 6.73 35 7.85 6.99 40 7.89 6.91 45 7.92 7.19 50 7.94 7.57 55 7.97 7.93 60 7.99 8.34 65 8.01 8.95 70 8.03 10.10 80 8.06 — 90 7.93 — 100 7.94 — 150 8.06 — 200 8.18 一 ---------•-裝—— π先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 312743 1246925 A7 B7 五、發明說明（9 ) · 表2 添加量（ml) pH值 (iii)氳氧化鉀 (iv)氫氧化鈉 0 6.34 6.94 0.5 6.32 — 1.0 6.36 7.06 1.5 6.39 一 2.0 6.53 7.14 2.5 6.64 — 3.0 6.76 7.18 3.5 6.86 — 40 6.97 7.22 4.5 7.08 — 5.0 7.20 7.26 5.5 7.36 — 6·0 7.65 7.32 6.5 8.06 一 7.0 8.45 7.44 7.5 9.42 — 8.0 — 7.59 9.0 — 7.78 10 — 7.97 11 — 8.21 12 — 8.55 13 — 9.27 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 由以上結果可知使用磷酸氫二鈉可得到最適pH值， 但是大量添加也得不到澄清之水溶液。因此，判斷填酸氫 二鈉並非能達成本發明目的之pH調整劑。 另一方面，磷酸三鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉可以快速 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 312743 1246925 A7 B7 五、發明說明（10 ) 獲得最適pH值，可製成一定以上溶解度之澄清水溶液。 ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由上述實驗就可達成本發明目的之三種pH調整劑進 行下列（4)至（9)項之實驗。 (4)製劑之安定性 溶解甘露糖醇（8g)於水（150ml)中，添加化合物（I)(4g) 並懸濁之，懸濁液用攪拌器攪拌下，加入下列⑴至（iii)項 中之一種pH調整劑，以水調製成總量為200mi之澄清水 溶液。 (4)磷酸三納· 12水合物水溶液（36.4mg/ml; 50ml) (ii)虱氧化鉀水溶液（56mg/ml ; 6ml)， (H〇氫氡化鈉水溶液（4〇mg/ml; 5.6ml)。
就所調製好的澄清水溶液在下列3個時期測定其pH 值。 (a) 調製水溶液時， (b) 調製好的水溶液填充（5mi)於管形瓶，凍結乾燥 後’立即溶解於l〇ml之水時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c) 調製妤以水溶液填充（5ml)於管形瓶，來結乾燥所製 造之製劑在60 °C下放置2星期（用氫氧化鈉時放置！個月） 之後溶解於l〇ml之水時。 測定結果示於表3。 表3 ------ (b) __(c) ⑴璘酸三鈉 7.75 7.75 7.73 (ii)氫氧化钟 (Hi)氫氧化鈉 7.81 7.86 7.86 7.90 7.92 7.90 本紙張κ度過用中國國家標準（cns)A4規格（21〇x297公釐 312743 1246925
五、發明說明（11 更將添加氩氧化鈉所製得凍結乾燥製劑，在6(rc下放 置一個月後，測定化合物（I)之殘存率為98 3〇/〇。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 由以上結果可知添加構酸三鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉 所製造化合物（I)之製劑，不會隨時間而pH值上升，放置 一定期間後仍能保持調製溶液時幾乎一定之PH值。並且 化合物（I)之保存安定性也優異。 更進一步，就pH調整劑同樣目的使用之周知化合物 之胺基酸系化合物，三個（羥甲基）胺基甲烷和葡甲胺也加 以探討。 (5)可替代pH調整劑之化合物之探討 胺基酸系化合物使用強力嗎啉胺輸液（商品名；森下路 瑟兒製）和化合物（I)(5mg/ml)調配時，pH值之變化在調整 時為6.36，24小時後為6.13，並無變化發生，但化合物（1) 被促進分解，24小時後之殘存率為54.1%。由上述結果判 斷胺基酸系化合物不能調配在化合物（I)上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外，三個（羥甲基）胺基甲烷在製成凍結乾燥製劑之 後’會使化合物（I)之保存安定性降低。葡甲胺也使保存安 定性降低，且發生變色之問題。 由以上結果可知不僅調製溶液時，製劑後也期待長時 間維持溶解性和安定性用途之pH調整劑並非任何pH調整 劑所能達成目的。首次確認磷酸三鈉，其水合物、氳氧化 鈉、氫氧化鉀始能達成本發明目的。 本發明研究者進一步以製造較之上述20mg/ml左右之 溶解度之溶液，更高濃度之化合物（I)之溶液以及使用該溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 11 312743 1246925 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 A7 五、發明說明（i2 ) 液之尚含1製劑為目的進行探討。 (6)高濃度溶液之探討 (1)將化合物（I)(4〇〇mg)和甘露糠醇（i〇〇mg)懸濁在水 (3ml)中。該混合物在攪拌下，加入in氫氧化鈉水溶液 (0.6ml ;相當於24mg)。再加水使最終總溶液量成為5ml。 然而該混合物不成為澄清溶液，為白濁狀懸濁液。因此， 不能凍結乾燥。 由此，可知使用特定pH調製劑要來提升溶解度有其 上限’因此’本發明研究者繼之著眼在溶劑之種類。 (ii)將化合物（I)(4〇〇mg)和甘露糖醇（100mg)懸濁於乙 醇（1.0ml)和水之混合溶液（約3ini)，攪拌下，慢慢以少量 之1N之氫氧化鈉水溶液（〇 6m丨；相當於24mg)添加，最後 加入水使總溶液量成為5ml，而得澄清之溶液。 按照上述除使用pH調整劑之外，再增加水和有機溶 劑之混合溶液，可以使化合物⑴之溶解度大幅提升，可製 造高濃度溶液。 另一方面，本發明之化合物（1)之溶液要製成注射劑， 特別是凍結乾燥製劑時，其製劑化工程中所能使用之有機 溶劑量有其限制。換言之，一般使用之來結乾燥機之冷卻 能力約為_50°(：為限。在-5(TC附近，含有水和有機溶劑等 之溶液整體量計，有機溶劑量超過4〇%時，混合溶劑不含 凍結，而在凍結乾燥時發生突然沸騰之現象。因此，所添 加之有機溶劑量最多也要控制在全溶液量之約4〇%之必 要。 312743 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1246925 A7 五、發明說明（13 瞭解^述問題之下，探討適用之有機溶劑使用量。 (7)有機溶劑使用量之探討 懸濁化合物⑴（4〇〇mg)和甘露糖醇（l〇〇mg)於乙醇（用 量參照下表所示）和水之混合液（約3ml)中，然後攪拌下， 每-人以少量之1N之氫氧化鈉水溶液（〇 6ιη卜相當於24mg) 加入’最後加水使全溶液量成為5mi。依照本配方所製造 之溶液狀態和其pH值之測定結果示於表4中。 乙醇ϊ (ml) 結果 pH值 0.00 溶質殘存 一 0.05 成為澄清溶液 7·94 0.25 成為澄清溶液 8.08 0.50 成為澄清溶液 8.13 0.75 成為澄清溶液 8.18 1.00 成為澄清溶液 8.22 1.50 成為澄清溶液 8.36 2.00 成為澄清溶液 8.49 --------— II · I I---丨丨訂-------I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 制 由以上結果可知一定量之氫氧化鈉之存在下，對於全 溶液量計，使用1至4〇v/v%之乙醇時可得非常高濃度之溶 另一方面，探討pH調整劑之使用量和該時之化合物⑴ 之安定性如下。 (8)將化合物（I)(400mg)和甘露糖醇（i〇〇nig)懸濁在乙 醇（1 ·25πι1)和水之混合液（約3ml)中，攪拌下每次以少量之 1N之氫氧化鈉水溶液（參照表5中所示量），最後加水使全 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNSXA4規格（2〗0 X 297公釐) ' — ------ 13 312743 1246925 A7 五、發明說明（Η >谷液置成為5ml。俊gg太献f ^ 、 照本配方所製造溶液狀態，pH值和放 各办液於25 C之忮溫槽中8小時之後，藉液體 法測定化合物⑴之殘存率之結果-併示於表5中。析 表 結果 有溶質殘存 成為澄清溶液 成為澄清溶液 成為澄清溶液 成為澄清溶液 成為澄清溶液 成為澄清溶液 成為澄清溶液 成為澄清溶液 成為澄清溶液
15 16 18 20 22 24 2 5 26 27 28 pH值 殘存率（％丨 7.86 7.96 8.12 99.7 8.20 8.32 99.2 8.26 一 8.49 98.9 8.52 98.7 8.7 5 98.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由上述結果可知一定量之有機溶劑存在下，添加上述 探时量之pH調整劑，和僅用水為溶劑之化合物（丨）之溶液 時，同樣很快就能獲得最適pH值，另外，和僅用水為溶 劑之化合物（I)之溶液時不同，在pH 8 5以上也能保持化合 物（I)之殘存率在98%以上。 ° 上述這種pH調整劑之外，添加有機溶劑，換言之， 使用水和有機溶劑之混合溶液，可以大幅度提升化合物⑴ 之溶解度，且在高pH值下也能改善安定性，完全出於研 究者意料之外，也是本發明首發現者。 繼之，探討使用本發明之高濃度溶液所製造;東結乾燥 製劑之安定性如下 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 312743 1246925 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 312743 A7 五、發明說明（15 ) (9)(i)將前述（7)中使用1ml之乙醇所製造之澄清溶 液，以及（ii)，將前述（8)項中使用27mg之氫氧化鈉所製造 之澄清溶液，依照一般方法殺菌處理，裝入管形瓶中，再 依照一般方法凍結乾燥而製得1支管形瓶申含有4〇〇mg之 化合物（I)之凍結乾燥製劑之後，測定其經時性安定性，其 結果示於表6中。 表6
由表6中所示可知依照本發明方法製造之凍結乾燥品 在保存1個月也十分安定。 ^ 由本發明所製造化合物⑴之高濃度溶液再結凍結 燥所製得之製劑，不僅在調製時，長時間之後也是維^優 異之溶解性和安定性之優異之康結乾燥製劑，此事實乃 往完全無人知悉者。 不僅上述之氫氧化鈉，使用氫氧化卸和鱗酸三納只 調整劑時，可期得同樣結果。 · [本發明之再詳細之說明] 為達成本發明目的所使用PH調整劑，乃自磷酸 -水U物、氫氧化鈉和氫氧化卸中選擇至少一 、 氫氧化鈉、磷酸三鈉、其t人 ，，、中以 最佳為氣氧化納。&物’或上述之混合物為較佳， 本紙張尺度適用家標準（CNS)A^^_X 297公髮） 零-裝i I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} a-T. 15 1246925 Α7 Β7 五、發明說明（w ) 該pH調整劑之使用量，當溶劑僅為水之溶液時，以 pH值能到達7.0至8·5之用量，其中以pjj值能成為7.55 至8 · 10為較佳。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 使用水和有機溶劑之混合溶劑調製溶液時之使用量， 以pH值能到達7*0至9.0之用量。pH值隨有機溶劑之使 用量而變動。較隹之使用量以質量表示時，例如氫氧化鈉 以化合物（1)100質量份計，使用4.0至7·0質量份，其中以 使用4·5至6.0質量份為較佳。 上述可藉固體或水溶液而添加之。 本發明之目的之為獲得更南濃度之溶液所使用有機溶 劑以醇類為較宜，具體言之，以乙醇、異丙醇、第三丁醇 為較宜，最佳為乙醇。 其使用量對於全溶液量計，以1至40ν/ν%相當量為 宜，其t以10至40ν/ν%為更佳，最佳為20至35ν/ν%。 上述乃以容量規定使用量，當然可以乘以密度（d)而變 換為質量亦無妨。例如就乙醇而言，密度為〇 785g/ml時， lv/v%為 〇.785w/v%，40v/v%為 31.4w/v%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I)可按照周知方法製造之。例如按照特開平 5-194366號公報（歐洲專利公開第539 223號公報）或特開 平9-40692號公報所記載方法製成。 本發明中尚含有至少要有化合物以及自磷酸三 鈉，其水合物、氫氧化鈉和氫氧化鉀令選擇至少一種之 調整劑所構成之凍結乾燥製劑。 一般在;東結乾燥製劑之製造工程中，藥物有必要保持 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 16 312743 1246925 A7 B7 ϊ 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（Π ) 在澄清溶液狀態。轮艿縣 僅不-定，^ 乃懸濁或乳化狀態下藥物含有濃度不 僅不&肖有阻塞填充機之嘴嘴等問題 本發明，提升化合物（1) 。依… 潘m生度之結果，可獲得澄清溶 液’所製造來結乾燥製劑上完全不會發生間題。 化合，之投與量，隨年齡、艚重、症狀、療效、投 議以 常以成人一名而言，们⑽至 50〇mg^ |f :然’投與量隨各種條件而變化，有時候以少於上述投與 也可能充分’备然有時也必要超過上述範圍而投與。 投與本發明化合物之際’為非經口投與而做為注射劑 使用。非經口投與用之注射劑，包含溶液，使用時溶解之 固形組成物，例如凍結乾燥製劑。 本發明之製劑中必要時可添加賦形劑，較宜之賦形劑 之例舉有乳糖、葡萄糖、麥芽糖、甘露糖醇、木糖醇、山 梨糖醇、氣化鈉等，其中就象結乾燥時之成形性之觀點而 言，以採用甘露糖醇為較佳。 本發明之製劑，尚可含有安定劑，無痛化劑、緩衝劑、 保存劑等。 本發明之製劑在最終工程以殺菌或無菌操作法調製 之。又，凍結乾燥製劑可以在使用前以無菌注射用蒸餾水 或其他溶劑，例如生理食鹽水、5%葡萄糖溶液等溶解而使 用。 [本發明之效果] 本發明提供藉添加自填酸三鈉、其水合物、氫氧化納 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 意 訂 癰 17 312743 1246925
五、發明說明（is ) 和氫氧化鉀中至少選擇一種之pH調整劑而提高難溶性醫 藥品之化合物（I)之溶解度，具有一定以上之溶解度而僅使 用水為溶劑之溶液，以及使用該溶液之各種製劑^本發明 藉使用水和有機溶劑之混合溶劑為溶劑，更能提供高濃度 溶液以及使用該溶液之高含量製劑。 再將本發明所製造之化合物（I)之溶液加以凍結乾燥 而製造之製劑，不僅在調製時，經長時間保存後也能維持 優異之溶解性和安定性。 能調製高濃度溶液，例如將該溶液製成凍結乾燥製劑 時，可增加管形瓶中之化合物（I)之含量。其結果對於藥品 含量而言，可以用低成本製造管形瓶尺寸小之高含量製 劑0 再且，對於急性肺障礙病患者投與化合物（1)時，例如 用點滴靜脈注射投與時，使用本發明之高含量製劑就可以 省去每數小時就得用時調製注射液或同時處理複數管形瓶 之麻煩等，減輕從事醫療人員之負擔等優點很多。並且， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------^裝——. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照本發明方法所製造之凍結乾燥製劑容易溶解水中，所 以處理也方便。 [圖面之簡單說明] 第1圖示pH值和化合物（I)之溶解性和安定性之相 關’圖中，符號〇示溶解度，符號△示殘存率。 實施本發明之最佳途徑如下： 本發明藉實施例洋細說明如下’但本發明範圍不受其 偈限不待說明。 本紙張尺度適用中國國家標準（€阳)八4規格（21(^ 297公爱) Z --—一— 1246925 A7 B7 五、發明說明（19 ) 實施例1(a) 溶解甘露糖醇（20g)於蒸餾水中，加入化合物Q) 裝—— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (l〇g)。混合物用攪拌器攪拌下，加入1N之氫氧化鈉 (0.44g) ’用蒸餾水使全量成為5〇〇m卜而得pH 7 65之澄 清之水溶液。 實施例1(b) 將實施例1(a)所製造之水溶液用一般方法殺菌，填充 (5ml)於管形瓶中，用一般方法凍結乾燥，而得每支管形瓶 中含有lOOmg之化合物（I)之凍結乾燥製劑1〇〇支管形瓶。 實施例2(a) 將化合物（I)(16g)和甘露糖醇（14g)懸濁於乙醇（5〇ml) 和水之混合液（約120ml)中，其中在攪拌下每次少量地加 入11^之氫氧化納水溶液（2〇1111;相當於8〇〇〇^)。最後加水 使全溶液量成為200ml，而得pH值為8.05之澄清溶液。 實施例2(b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例2(a)所製得水溶液依照一般方法殺菌，每5ml 填充於管形瓶中，依照一般方法凍結乾燥，而得每支管形 瓶中含有400mg之化合物（I)之凍結乾燥製劑4〇瓶。 實施例3(a) 將化合物（I)(20g)和甘露糖醇（l〇g)懸濁於乙醇（66ml) 和水之混合溶液（約120ml)中，攪拌下每次少量地加入1N 之氫氧化鈉水溶液（25ml ;相當於lg)。最後加水使全溶液 量成為220m卜而得pH值為8·09之澄清溶液。 實施例3ib、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 312743 1246925 A7 五、發明說明（2〇 ) 將實施例3(a)所製得水溶液依照一般方法殺菌，每支 管形瓶中填充4.4ml，再按照一般方法凍結乾燥而得每支 管形瓶中含有400mg之化合物（I)之凍結乾燥製劑5〇瓶。 實施例4(a) 將化合物（1)(14.6§)和甘露糖醇（14§)懸濁在乙醇（5〇„11) 和水之混合溶液（約120ml)中，攪拌下每次少量地加入1N 之氫氧化鈉水溶液（18ml ;相當於720mg)。最後加水使全 溶液量成為200ml，而得pH值為8·04之澄清溶液。 實施例4(b、 將實施例4(a)所製得水溶液按照一般方法殺菌，每支 管形瓶中填充5ml，依照一般方法凍結乾燥而得每支管形 瓶中含有366mg之化合物⑴之凍結乾燥製劑4〇瓶。 實施例5(a) 將化合物（I)(14.6g)和甘露糖醇（i4g)懸濁在乙酵（60ml) 和水之混合溶液（約120ml)中，攪拌下每次少量地加入ιΝ 之氫氧化鈉水溶液（18ml ;相當於720mg)。最後加水使全 溶液量成為200ml，而得pH值為8·〇8之澄清溶液。 實施例5(b) 將實施例5(a)所製得水溶液按照一般方法殺菌，每支 管形瓶中分裝5m卜依照一般方法凍結乾燥，而得每支管 形瓶中含有366mg之化合物⑴之凍結乾燥製劑4〇瓶。 實施例6(a) 將化合物（1)(1 8.3g)和甘露糖醇（i〇g)懸濁在乙醇（66ml) 和水之混合溶液（約120ml)中，其中攪拌下每次少量地加 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · I n n n n n ϋ-^OJ· n n ϋ n ϋ n n I < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 312743 1246925 A7 ___B7___ 五、發明說明（21 ) 入1尺之氫氧化鈉水溶液（22.51111;相當於90〇11^)。最後加 水使全溶液量為220m卜而得pH值為8_08之澄清溶液。 實施例6(b) 將實施例6(a)所製得水溶液依照一般方法殺菌，每支 管形瓶中分裝4.4ml，按照一般方法凍結乾燥，而得每支 管形瓶中含有366mg之化合物⑴之凍結乾燥製劑50瓶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 21 312743

Claims (1)

1246925 γ年次月γ日修(更)正替換頁 第901 15094號專利申請案 申請專利範圍修正本 (94年8月4曰） 1· 一種;東結乾燥製劑，係由一般式⑴所示之Ν_[鄰 -(對-二甲基乙醯氧基苯磺醯胺基）苯甲醯基]甘胺 酸•單鈉鹽· 4水合物：
O Na •4H20 之pH值為7 〇至9 〇之溶液製成該溶液含有選 自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉及氫氧化鉀中之 ⑴ 至ν種ΡΗ調整劑，以及水、或水與c〗-4醇之混 合溶液。 2·如申明專利範圍第丨項之凍結乾燥製劑，其中該溶 液係僅使用水為溶劑且PH值為7·〇至8.5。 3·如申請專利範圍第2項之凍結乾燥製劑，其中該 pH调整劑為氫氧化鈉。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 4 ·如申明專利範圍第2項之;東結乾燥製劑，其中該製 劑為注射劑。 5·如申請專利範圍帛i項之康結乾燥製劑，其中溶劑 係水和C,·4醇之混合溶液且pH值為7 〇至$ 〇。 6.如申請專利範圍第5項之凍結乾燥製劑，其中該 pH調整劑係氫氧化鈉。 1 (修正版）312743 1246925 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3 7 ·如申請專利範圍第6項；^凍結乾燥製劑’其中對於 式⑴所示化合物10〇質t份，使用4·0至7·〇質量 份之氫氧化鈉。 8·如申請專利範圍第5項之涑結乾燥製劑’其中使用 全溶液量之1至40v/v。/。之醇。 9·如申請專利範圍第8項之凍結乾燥製劑’其中該Cw 醇量係佔全溶液量之1〇 i 40v/v%。 I 0 ·如申請專利範圍第9頊之；柬結乾無製劑’其中該 Ci-4醇量係佔全溶液量之20至35v/v%。 II ·如申請專利範圍第1 〇項之凍結乾燥製劑，其中該 Cl-4醇係乙醇。 1 2.如申請專利範圍第5項之凍結乾燥製劑，其中該製 劑係注射劑。 2 (修正版）312743 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐）
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