DE2456172B2 - Arzneimittel bei rheumatischen erkrankungen - Google Patents

Description

Vorliegend wird em neues Arzneimittel bereitgestellt, das bei ausgeprägter aniirheumatischer Wirkung eine antiphlogistische Wirkung und eine sehr starke analgetische Komponente besitzt, welche daher in Fällen besonders sctimerrhafter rheumatischer Erkrankungen indiziert ist Es handelt sich um ein Arzneimittel, das das Calciumsalz von :?-Butyl Ν,Ν'-diphenylmalonomonohydrazid in wasserfreier oder Wasser enthaltender Form enthält. Dieser Wirkstoff wird im folgenden als Bumaclizon-Calc um bezeichnet.

Die Herstellung des Bumadizon-Calcium ist in der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 20 55 845, die Herstellung des Tniiydrats von Bumadizon-Calcium in der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 22 53 242 beschrieben.

Es ist bekannt, cte.ß Bumadizon-Calcium ausgezeichnete antirheumatische und antiphlogistische Wirkungen besitzt.

Für die Behandlung besonders schmerzvoller rheumatischer Erkrankungen, z. B. der Arthritis, wäre eine Starke, rasch mit der Behandlung einsetzende und langanhaltende analgetische Wirkung wünschenswert.

Das kann durch die Kombiration mit einem gut Wirksamen Analgetikum erreicht werden. Handelsübliche Analgetika abe- sind in aller Regel toxischer als Antiphlogistika. So war zu befürchten, daß durch die Kombination mit einem solchen Analgetikum die gute Verträglichkeit vcn Bumadizon Calcium aufgehoben Wird.

Überraschend wurde nun ein Arzneimittel gefunden, Welches bei ausgezeichneter antirheumatischer Wirlung eine rasch mit der Behandlung einsetzende, lang ■nhaltende analgetische Wirkung mit antiphlogistischer Komponente besitzt und darüber hinaus eine unerwartet geringe Toxizität aufweist.

Das neue Arzneimittel für orale Applikation bei rheumatischen Erkrankungen ist durch den Gehalt an Bumadizorii-Calcium und ix-d-4-Dimethylamino-3-methyl-l,2-diphenyl-2-propionoxybuian, in Form der freien Base im folgenden Dextropropoxyphen genannt, gekennzeichnet, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a) zu Wirkstoff b) zwischen 4 : 1 und I : 1 liegt und auf die wasserfreie Wirkkomponente a) bezogen .st. Die Herstellung von Dextropropoxyphen ist in der US-PS 27 38 779 und in J. Amer. Chem. Soc, 77, 3400 (1955), beschrieben.

Für die neuen Arzneimittelzubereitungen wird Bumadizon-Calcium bevorzugt in einer Wasser enthaltenden Form, insbesondere als Halbhydrat oder Trihydrat, Dextropropoxyphen in Form der freien Base eingesetzt. Das Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium

ίο zu Dextropropoxyphen im neuen Arzneimittel liegt zweckmäßigerweise zwischen 4 :1 und 1:1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base.
Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis ist ?,4 bis 2,5 :1.

Eine weitere Darreichungsform enthält zusätzlich Pyridoxol, Thiamindisulfid und Hydroxy-Cobalaminacetat. Als Cortikosteroid kann das Arzneimittel noch Preduisolon enthalten.

Es wurde festgestellt, daß die akute Toxizität von

ίο Dextropropoxyphen durch Kombination mit Bumadizon-Calcium wesentlich herabgesetzt wird. Dieser Befund ist besonders überraschend und war keinesfalls voraussehbar.
Eine niedrige Toxizität ist aber bei einer lang andauernden Therapie, wie sie im allgemeinen bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises sehr häufig notwendig wird, sehr wesentlich.

Aus der nachstehend angeführten Tabelle ist die toxizitätserniedrigende Wirkung des Zusatzes von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen gegenüber Dextropropoxyphen allein deutlich ersichtlich.

Tabelle !

Vergleich der letalen Wirkung von Dextropropoxyphen und Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium an de^r männlichen A'binoratte

Mischungsverhältnis I :2,4

L.etalität

LD.	I.D.
(Dextropropoxy	(Dextropropoxy
phen in mg/kg)	phen in Kombi
	nation mit Bu-
	madi/on-Calcium
	in mg/kg)
55	115
60	150
100	260
150	360

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die LDw-Werte von Dextropropoxyphen in der Kombination von Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium gegenüber Dextropropoxyphen allein um den Faktor 2,6 erhöht werden.

Die erfindungsgemäße Kombination stellt daher eine wertvolle Bereicherung in der Therapie schmerzhafter rheumatischer Erkrankungen dar.

Die toxizitätserniedrigende Wirkung des Zusatzes von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen war überraschenderweise bei den Mischungsverhältnissen von Bumadizon-Calcium/Dextropropoxyphen 4 : 1 und 1 : 1 etwa in der gleichen Größenordnung wie bei dem in der Tabelle 1 gezeigten Mischungsverhältnis von 1 : 2,4.

Vergleicht man die Dauer der Anaigesie von Dextropropoxyphen mit d*r Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium, so stellt man eine Verlängerung der Analgesiedauer fest, was auf eine Protrahierung schließen läßt

Eine wesentliche Forderung, welche an ein modernes Arzneimittel gestellt wird, ist die therapeutische Sicherheit. Um diese therapeutische Sicherheit der Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium zu ermitteln, wurde der Quotient aus der LD₃₀ von Dextropropoxyphen und der ED-Wert (»effective dose«-Wert) für ein bestimmtes planimetrisch ermitteltes Flächenintegral der Zeitwirkungskurve¹ im Brenn-

Es ergaben sich dabei folgende Werte:

strahltest an der Albinomaus nach oraler Applikation von Dextropropoxyphen gebildet Das Flächenintegral betrug 28,1 cm² für eine Dosis von 50 mg/kg Dextropropoxyphen. Für die Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium betrug das Flächenintegral der Zeitwirkungskurve 27,2 cm² für eine Dosis von 45 mg/kg, bezogen auf Dextropropoxyphen. Da die Flächenintegrale statistisch nicht signifikant unterschiedlich sind, vielmehr als praktisch gleich anzusehen sind, können die so gebildeten Quotienten aus LD» und ED-Wert von Dextropropoxyphen bzw. von der Kombination direkt verglichen werden, um die therapeutische Sicherheit abzuschätzen.

EC'

Dextropropoxyphen
v (Dextropropoxvphen)

UX)
50

rngH

. kg J

LD₅₀ Kombination Dextropropowphen Bumadi/on-Calcium ^r.;^m- (Kombination Dextropropoxyphen Bumadizon-Calciuni)

- 5.r>

Daraus ergibt sich, daß die therapeutische Sicherheit der Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium gegenüber Dextropropoxyphen allein um über das Doppelte erhöht ist.

Daher betrifft die Erfindung eine Methode zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, welche darin besteht, daß man einem erkrankten Warmblüter als Wirkstoff a Bumadizon-Calcium und als Wirkstoff b Dextropropoxyphen jeweils in pharmazeutisch wirksamen und pharmakologisch verträglichen Dosen verabreicht. Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise in oraler Form.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmitiel. beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Daneben kann die neue Wirkstoffkombination noch zusätzliche Wirkstoffe, z. B. Corticosteroide, insbeson-

Anmerkung:

*) Man appliziert eine wirksame Dosis des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination und trägt die Reaktionszeit in Sekunden (Ordinate) gegen den Zeitpunkt der Messung in Minuten (Abszisse) auf. Die daraus resultierende Kurve wird als Zeitwirkungskurve bezeichnet. Dieselbe Operation führt man mit einem sogenannten Ausgangswert (Leerwert) durch und erhält ebenfalls eine Kurve. Die Fläche zwischen diesen beiden Kurven, welche durch den Endzeitpunkt der Messung begrenzt ist (im vorliegenden Fall sind es 120 Minuten) wird planimetrisch ermittelt und als das Flächenintegral der Zeitwirkungskurve bezeichnet.

dere Prednisolon, Dexamethason oder Fluormetholon, Vitamit.e oder Vitaminkombinationen enthalten, z. B. B-Vitamine, insbesondere Β·-, Είβ- und Bu-Vitaminzusätze.

Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug, z. B. aus Celluloseether, versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt unci damit z. B. eine lange Wirkungsdauer hervorruft. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festtn, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Liegt die Einheitsdosis in Form einer Tablette vor, liegt das Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen im Bereich von 3,5 :1 bis 1:1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextro propoxyphen von 2,4 bis 2,5 :1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Zum Beispiel liegen in einer filmüberzogenen Tablette 80 bis 140 mg Bumadizon-Calcium-Halbhydrat neben 40 bis 70 mg Dextropropoxyphen vor. Daneben kann eine solche Tablette z. B. 5 bis 100 mg Thiamindisulfid. 5 bis 250 mg Vitamin B6 = Pyridoxol und 50 bis 250Oy Vitamin B|₂ als Hydroxocobalaminacetat enthalten. Unter Berücksichtigung dieser Richtwerte lassen sich die Gewichtsverhältnisse der verschiedenen Hydrate oder der wasserfreien Form von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen leicht errechnen. Dies gilt auch

OO

für die Vitaminzusätze, wenn der Gehalt einer Arzneiform an Bumadizon-Calcium verändert wird. Der Vitamingehalt kann dann der Einheitsdosis angepaßt werden.

Die neue Wirkstoffkombination kann auch in einer Retardform eingesetzt werden. Hierbei liegt das Gewichtsverhältnis Bumadizon-Caleium zu Dextropropox>phen im Bereich von 4 :1 und 2 :1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calo'um und auf Dextropropoxyphen als Base. Zum Beispiel liegen in einer Retardtablette oder Retardkapsel auf 200 mg Bumadilon-Calcium-Halbhydrat 50 bis 80 mg De ctropropoxyphen vor. Dabei wird z. B. Dextropropoxyphen mit eineai geeigneten Retardüberzug versehen und zusammen mit Bumadizon-Calcium-Halbhydrat zu einer Retardtablette verpreßt.

An Stelle von Bumadizon-Calcium-Halbhydrat verwendet man auch Bumadizon-Calcium-Trihydrat oder ein Bumadizon-Caleium. welches verschiedene Hydrat tnteile besitzt

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1 - bis 4 nal am Tag erfolgen, z. B. jeweils während oder nach den Mahlzeiten. Bei oraler Einnahme können z.B. 1- bis 3mal 1 bis 2 Tabletten gegeben werden. In besonders schweren Fällen können 4mal täglich 2 Tabletten verabreicht werden. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der verwendeten Einheitsdosis, nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Erkrankten.

Die Tagesdosis wird, so gewählt, daß dem. Erkrankten 4 bis 9 mg Dextropropoxyphen und 9 bis 13 mg Bumadizon-Caleium jeweils pro kg Körpergewicht verabreicht werden.

Überraschend wurde festgestellt, daß Bumadizon-Caleium mit Dextropropoxyphen in Form der freien Base zu einer pharmazeutisch-kompatiblen ArzneimittelzubenMtung verarbeitet werden kann, die eine ausgezeichnete Lagerstabilität aufweist, was als ein weiterer Vorteil anzusehen ist.

Das neue Arzneimittel weist eine sehr gute Verträglichkeit auf.

Die Herstellung der neuen pharmazeutischen Zubereitung ist in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1 a) Herstellung von 100 000 Kernen ä 310 mg

1. Bumadizon-Caleium

2. Dextropropoxyphen

3. Pyridoxol-Base

4. Thiamindisulfid

5. Hydroxycobalaminacetat
lgew.-%ig

6. Kartoffelstärke

7. Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000)

8. Carboxymethylcellulose

9. Magnesiumstearat

11,00 kg 440 kg 1,00 kg 1,00 kg

1,50 kg 7,70 kg

1,00 kg 3,00 kg 0,30 kg Granulat zu Drageekernen ä 310 mg und 10 mm Durchmesser verpreßt

b) Überziehen der unter a) hergestellten Drageekerne

Die eingewogenen Mengen von 1 bis 4 werden in einer Mischung aus 101 Dichlormethan und 101 vergälltem Alkohol gelöst. 5 und 6 werden in dieser Lösung suspendiert. Die Suspension wird durch Mahlen mit einer Korundscheibenmühle homogenisiert und auf die in einem Dragierkessel rollenden Kerne aufgesprüht

Beispiel 2 Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten

Die eingewogenen Mengen von 1 bis 6 werden in einem Glatt-Wirbelschichtsprühgranulator mit einer Lösung von 7 in 101 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60% werden die Bestandteile 8 und 9 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben wird das

Hydroxypropylmethylcellulose, 50 cps	700 g
Schellack	120 g
Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000)	100g
Polyäthylenglykol (mittleres
Molekulargewicht 4000)	40 g
Titandioxid	70 g
Farblack	30 g

1. Bumadizon-Caleium

2. Dextropropoxyphen
3. Prednisolon

4. Kartoffelstärke

5. Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25 000)

6. Carboxymethylcellulose
7. Magnesiumstearat

1 1.00 kg 4,50 kg 0.25 kg 7.75 kg

0,50 kg 1,80 kg 0.20 kg

Die eingewogenen Mengen 1 bis 4 werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 5 in 7 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60% werden die Bestandteile 6 und 7 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben wird das Granulat zu Tabletten ä 260 mg und 9 mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel 3

Herstellung einer Charge von 100 000 Kapseln

1. Bumadizon-Caleium 9,000 kg

2. Dextropropoxyphen 9,000 kg

3. amorphe Kieselsäure 0,050 kg

Die eingewogenen Mengen von 1,2 und 3 werden gut miteinander vermischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt. Eine Kapsel enthält 90 mg Bumadizon-Caleium und 90 mg Dextropropoxyphen.

Beispiel 4 Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten

Bumadizon-Caleium

Dextropropoxyphen

Kartoffelstärke

Polyvinylpyrrolidon (mittleres

Molekulargewicht 25 000)

Carboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

18,00 kg

4,50 kg

10,20 kg

0,65 kg 2,35 kg 0,30 kg

UU I I

Die eingewogenen Mengen von 1 bis 3 werden in vermischt. Nach dem Sieben wird das Granulat zu

einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung Tabletten ä 360 mg verpreßt. Demnach enthält eine

von 4 in 9 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu Tablette 180 mg Bumadi;:on-Calcium und 45 mg Dex-

einer relativen Feuchtigkeit von 60% werden die tropropoxyphen.

Bestandteile 5 und 6 zugegeben und homogen 5

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595

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Arzneimittel für orale Applikation, bei rheumatischen Erkrankungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an CalciamsaJz von 2-Butyl-Ν,Ν'-diphenylmalcnomonohydrazid (a) und

ot-d-4-Dimethylamino-3-rnethyI-l,2-diphenyl-2-propionoxybutan (b) in Form der freien Base, wobei das Gewnchtsverhälttüs von Wirkstoff a zu Wirkstoff b zwischen 4 :! umd 1 :1 liegt und auf die wassei-freie Wirkkomponente a) bezogen ist

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsveihältnis von Wirkstoff a zu Wirkstoff b 2,4 bis 24 :1 beträgt.

3. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt an Pyridoxol, Thiamimdisulfid und Hydroxycobalaminacetat.

4. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt an Preduisolon.