DE2456172A1 - Calciumhaltiges arzneimittel - Google Patents

Description

89 Int. November 1974

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-775 Konstanz

CALCIUMHALTIGES ARZNEIMITTEL

Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Arzneimittel bereit, das neben einer ausgeprägten antirheumatischen und antiphlogistischen Wirkung eine sehr starke analgetische Komponente besitzt und daher in Fällen besonders schmerzhafter rheumatischer Erkrankungen indiziert ist. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Arzneimittel, das das Calciumsalz von 2-Butyl-N,N'-diphenylmalonomonohydrazid in wasserfreier oder Wasser enthaltender Form enthält. Dieser Wirkstoff vrir'd im folgenden als Bumadizon-Calcium bezeichnet.

Die Herstellung des Bumadizon-Calcium ist in der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 2.055.845, die Herstellung des Trihydrats von Bumadizon-Calcium in der deutschen Offenlegungsschrxft DT-OS 2.253.242 beschrieben. ..""..-

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Es ist bekannt, daß Bumadizon-Calcium ausgezeichnete antirheumatische und antiphlogistische Wirkungen besitzt·

Für die Behandlung besonders schmerzvoller rheumatischer Erkrankungen, z.B. der Arthritis, wäre eine starke, rasch mit der Behandlung einsetzende und langanhaltende anaigetische Wirkung wünschenswert.

Das kann durch die Kombination mit einem gut wirksamen Analgetikum erreicht werden. Handelsübliche Analgetika aber sind in aller Regel toxischer als An-tiphlogistika. So war zu befürchten, daß durch die Kombination mit einem solchen Analgetikum die gute Verträglichkeit von Bumadizon-Calcium aufgehoben wird.

Überraschend wurde nun ein Arzneimittel gefunden, welches neben einer ausgezeichneten antiphlogistischen und .antirheumatischen Wirkung eine rasch mit der Behandlung einsetzende, langanhaltende analgetische Wirkung besitzt und darüber hinaus eine unerwartet geringe Toxizität aufweist. \

Das neue Arzneimittel ist durch den Gehalt an Bumadizon-Calcium und oC-d-4-Dimethylamino-3-methyl-l,2-diphenyl-2-propionoxybutan, im folgenden Dextropropoxyphen genannt, gekennzeichnet. Die Herstellung von Dextropropoxyphen ist in der amerikanischen Patentschrift US-PS 2.738.779 und in J. Amer. Chem. Soc. 77» 3^00 (1955) beschrieben.

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Für die neuen Arzneimittelzubereitungen wird Bumadizon-Calcium bevorzugt in einer Wasser enthaltenden Form, insbesondere als Halbhydrat oder Trihydrat, Dextropropoxyphen in Form der freien Base eingesetzt» Das Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen im neuen Arzneimittel liegt zweckmäßigerweise zwischen 4 : 1 bis 1 : 1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base.

Es wurde festgestellt, daß die akute Toxizität von Dextropropoxyphen durch Kombination mit Bumadizon Calcium wesentlich herabgesetzt wird. Dieser Befund ist besonders überraschend und war keinesfalls voraussehbar.

Eine niedrige Toxizität■ist aber bei einer langandauernden Therapie, wie sie im allgemeinen bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises sehr häufig notwendig wird, sehr wesentlich.

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Aus der nachstehend angeführten Tabelle ist die toxizitätserniedrigende Wirkung des Zusatzes von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen gegenüber Dextropropoxyphen allein deutlich ersichtlich.

Tabelle 1 K

Vergleich der letalen Wirkung von Dextropropoxyphen und Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium an.der männlichen Albinoratte
Mischungsverhältnis 1 : 2,4

x% Letalität	LD (Dextropropöxy- Xphen in mg/kg)	LD (Dextropropoxy phen in Kombi nation mit Bu- madizon-Calcium in mg/kg)
5 16 50 84	55 60 100 150	115 150 260 36O

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die LD„-Werte von Dextropropoxyphen in der Kombination von Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calciura gegenüber Dextropropoxyphen allein um den Faktor 2,6 erhöht werden·

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Die erfindungsgemäße Kombination stellt daher eine wertvolle Bereicherung in der Therapie schmerzhafter rheumatischer Erkrankungen dar.

Die toxizitätserniedrigende Wirkung des Zusatzes von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen war überraschenderweise bei den Mischungsverhältnissen von Bumadizon-Calcium/Dextropropoxyphen \ : 1 und 1:1 etwa in der gleichen Größenordnung wie bei dem in der Tabelle 1 gezeigten Mischungsverhältnis von 1 : 2,4. ■' ■

Vergleicht man die Dauer der Analgesie von Dextropropoxyphen mit der Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium, so stellt man eine Verlängerung der Analgesiedauer fest, was auf eine Protrahierung schließen läßt.

Eine wesentliche Forderung, welche an ein modernes Arzneimittel gestellt wird, ist"die therapeutische Sicherheit. Um diese therapeutische Sicherheit der Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium zu ermitteln, wurde der Quotient aus der LE)__O von Dextropropoxyphen und der ED-Wert ("effective dose"-Wert) für ein bestimmtes planimetrisch ermitteltes Flächenintegral der Zeitwirkungskurve* im Brenn-

Αηηύ; *Man appliziert eine wirksame Dosis des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination und trägt die Reaktionszeit in Sekunden (Ordinate) gegen den Zeitpunkt der Messung in Minuten (Abszisse) auf. Die daraus resultierende Kurve wird als Zeitwirkungskurve bezeichnet. Dieselbe Operation führt man mit einem sogenannten Ausgangswert (jLeerwert) durch und erhält ebenfalls eine Kurve. Die Fläche zwischen diesen beiden Kurven, welche durch den Endzeitpunkt der Messung begrenzt ist (im vorliegenden Fall sind es 120 Minuten) wird planimetrisch ermittelt und als das Flächenintegral der Zeitwirkungskurve bezeichnet.

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strahltest an der Albinomaus nach oraler Applikation von Dextropropoxyphen gebildet. Das Flächenintegral betrug 28,i cm für eine Dosis von 50 mg/kg Dextropropoxyphen.

Für die Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium

2 betrug das Flächenintegral der Zeitwirkungskurve 27 j 2 cm für eine Dosis von 45 mg/kg, bezogen auf Dextropropoxyphen. Da die Flächenintegrale statistisch nicht signifikant unterschiedlich sind, vielmehr als praktisch gleich anzusehen sind, können die so gebildeten Quotienten aus LD und ED-Wert von Dextropropoxyphen bzw. von der Kombination direkt verglichen werden, um die therapeutische Sicherheit abzuschätzen.

Es ergaben sich dabei folgende Werte: LD__A Dextropropoxyphen

ED 2

28.I cm (Dextropropoxyphen)

100	Ϊ2£ί kg
50

= 2

LD_₀ Kombination Dextropropoxyphen/ __ r _{ Bumadizon-Calcium= Rr* 1

27.2 cm (Kombination Dextropro- 45 ™f poxyphen/Bumadizon-Calciuin) ·- -■

Daraus ergibt sich, daß die therapeutische Sicherheit der Kombination Dextropropoxyphen/Bumadizon-Calcium gegenüber Dextropropoxyphen allein um über das Doppelte erhöht ist.

Daher betrifft die Erfindung auch eine Methode zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, welche darin besteht, daß man einem erkrankten Warmblüter als Wirkstoff a Bumadizon-Calcium und als Wirkstoff b Dextropropoxyphen, jeweils in pharmazeutisch wirksamen und pharmakologisch verträglichen Dosen verabreicht. Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise in oraler Form.

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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in-Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Daneben kann die neue^Wirkstoffkombination noch zusätzliche Wirkstoffe, z.B. Corticosteroide, insbesondere Prednisolon, Dexamethason oder Fluormetholon, Vitamine oder Vitaminkombinationen enthalten, z.B. B-Vitamine, insbesondere B-, B,-- und B „-Vitaminzusätze.

Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel,

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z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikon-Öl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug, z.B. aus Celluloseäther, versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine lange. Wirkungsdauer hervorruft. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnußoder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Liegt die Einheitsdosis in Form einer Tablette vor, liegt das bevorzugte Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen im Bereich von 3»5 · 1 bis 1 : 1, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen von 2,k bis 2,5 ^: 1» bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Z.B. liegen in einer filmüberzogenen Tablette 80 bis l40 mg Bumadizon-Calcium-Halbhydrat neben kO bis 70 mg Dextropropoxyphen vor. Daneben kann eine solche Tablette z.B. 5 bis 100 mg Vitamin B., 5 bis 250 mg Vitamin Bg und 50 bis 2500 y Vitamin B₁₂ enthalten. Unter Berücksichtigung dieser Richtwerte lassen sich die Gewichtsverhältnisse der verschiedenen Hydrate oder der wasserfreien Form von Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen leicht errechnen. Dies gilt auch für die Vitaminzusätze, wenn der Gehalt

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einer Arzneiform an Bumadizon-Calcium verändert wird. Der Vitamingehalt kann dann der Einheitsdosis angepaßt werden.

Die neue Wirkstoffkombination kann auch in einer Retardform eingesetzt werden. Hierbei.liegt das bevorzugte Gewichtsverhältnis Bumadizon-Calcium zu Dextropropoxyphen im Bereicht von h. : 1 und 2 :Ί, bezogen auf wasserfreies Bumadizon-Calcium und auf Dextropropoxyphen als Base. Z.B. liegen in einer Retardtablette oder Retardkapsel auf 200 bis 220 mg Bumadizon-Calcium-Halbhydrat 50 bis. 80 mg Dextropropoxyphen vor. Dabei wird z.B. Dextropropoxyphen mit einem geeigneten Retardüberzug versehen und zusammen mit Bumadizon-Calcium-Halbhydrat zu einer Retardtablette verpreßt. -

Anstelle von Bumadizon-Calcium-Halbhydrat verwendet man auch Bumadizon-Calcium-Trihydrat oder ein Bumadizon-Calcium, welches verschiedene Hydratanteile besitzt. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann. 1 bis k mal am Tag erfolgen, z.B. jeweils während oder nach den Mahlzeiten. Bei oraler Einnahme können z.B. 1 bis 3 mal 1 bis 2 Tabletten gegeben werden· In besonders schweren Fällen können k mal täglich 2 Tabletten verabreicht werden. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der verwendeten Einheitsdosis, nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem allgemeinen Zu-

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stand des Erkrankten. - .

Die Tagesdosis wird so gewählt, daß dem Erkrankten k bis 9 mg Dextropropoxyphen und 9 bis 13 mg Bumadizon-Caleium jeweils pro kg Körpergewicht verabreicht werden.

Überraschend wurde festgestellt, daß Bumadizon-Calcium mit Dextropropoxyphen in Form der freien Base zu einer pharmazeutisch-kompatiblen Arzneimittelzubereitung verarbeitet werden kann, die eine ausgezeichnete Lagerstabilität aufweist, was als ein weiterer Vorteil anzusehen ist.

Das neue Arzneimittel weist eine sehr gute Verträglichkeit auf.

Die Herstellung der neuen pharmazeutischen Zubereitung ist in den folgenden Beispielen beschrieben.

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Beispiel 1; .

a) Herstellung von 100.000 Kernen ä 310 mg

1. Bumadizon-Calcium. 11,00 kg

2. Dextropropoxyphen . ■ '4,50 kg

3. Pyridoxol-Base 1,00 kg

4. Thiamindisulfid 1,00 kg 5· Hydroxycobalaminacetat 1 Gew.-%ig 1,50 kg

6. Kartoffelstärke 7,70 kg

7. Polyvinylpyrrolidon

(mittleres Molekulargewicht 25.000) 1,00 kg

8. Carboxymethylcellulose 3,00 kg

9. Magnesiumstearat 0,30 kg

Die eingewogenen Mengen von 1 bis 6 werden in einem
Glatt-Wirbelschichtsprühgranulator mit einer Lösung
von 7 in 10 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis
zu einer relativen. Feuchtigkeit von 60 % werden die
Bestandteile 8 und 9 zugegeben und homogen vermischt.
Nach dem Sieben wird das Granulat zu Drageekernen a
mg und 10 mm Durchmesser verpresst.

b) Überziehen der unter a) hergestellten Drageekerne

1. Hydroxypropylmethylcellulose 50 cps , 700 g

2. Schellack 120 g

3· Polyvinylpyrrolidon

(mittleres Molekulargewicht 25.000) 100 g

4. Polyäthylenglykol

(mittleres Molekulargewicht 4.000)

5. Titandioxid

6. Farblack

40	S
70	S
30	S

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Die eingewogenen Mengen von 1 bis k werden in einer Mischung aus 10 1 Dichlormethan und 10 1 vergälltem Alkohol gelöst. 5 und 6 werden in dieser Lösung suspendiert. Die Suspension wird durch Mahlen mit einer Korundscheibenmühle homogenisiert und auf die in einem Dragierkessel rollenden Kerne aufgesprüht.

Beispiel 2;

Herstellung einer Charge von 100.000 Tabletten

1. Bumadizon-Calcium

2. Dextropropoxyphen 3· Prednisolon

k. Kartoffelstärke

5. Polyvinylpyrrolidon

(mittleres Molekulargewicht 25·000)

6. Carboxymethylcellulose 7· Magnesiumstearat

Die eingewogenen Mengen 1 bis k werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 5 in 7 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen' Feuchtigkeit von <?0 % werden die Bestandteile 6 und 7 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben wird das Granulat zu Tabletten a 260 mg und 9 mm Durchmesser verpreßt.

14., 00	kg
4,50	kg
0,25	kg
7,75	kg
0,50	kg
1,80	kg
0,20	kg

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Beispiel 3;

Herstellung einer Charge von 100.000 Kapseln

1. Bumadizon-Calcium 9»000 kg

2. Dextropropoxyphen . 9»000 kg

3. amorphe Kieselsäure 0,050 kg

Die eingewogenen Mengen von 1, 2 und 3 werden gut miteinander vermischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt. Eine Kapsel enthält 90 mg Bumadizon-Calcium und 90 mg Dextropropoxyphen.

Beispiel 4: . ·

Herstellung einer Charge von 100.000 Tabletten

1. Bumadizon-Calcium

2. Dextropropoxyphen

3. Kartoffelstärke

4. Polyvinylpyrrolidon

(mittleres Molekulargewicht 25.000)

5. Carboxymethylcellulose

6. Magnesiumstearat

Die eingewogenen Mengen von 1 bis 3 werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 4 in 9 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60 % werden die Bestandteile 5 und 6 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben wird das Granulat zu Tabletten ä 3^0 mg verpreßt. Demnach enthält eine Tablette l80 mg Bumadizon-Calcium und 45 mg Dextropropoxyphen.

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18,00	kg
4,50	kg
10,20	kg
0,65	kg
2,35	kg
0,30	kg

Claims (10)

- Ik - PATENTANSPRÜCHE

1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Calciumsalz von 2-Butyl-N,N' -diphenyl malonomonohydrazid (a) und «C-d-4-Dimethylaraino~3-methyl-1,2-diphenyl-2-propionoxybutan (b) in Form der freien Base.

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a zu Wirkstoff b zwischen 4 : 1 und 1 : 1 liegt.

3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a zu Wirkstoff b 2,4 bis 2,5 · 1 beträgt.

4. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt an B-Vitaminen.

5. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Gehalt an einem oder mehrerer Corticosteroide.

6. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche in Form einer filmüberzogenen Tablette oder in Form einer Kapsel.

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7· Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekenniz eichne t, daß der Wirkstoff a als Halbhydrat vorliegt·

8. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff a als Trihydrat vorliegt.

9. Arzneimittel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 80 bis IAO mg Wirkstoff a und 4θ bis 70 mg Wirkstoff b.

10. Verfahren zur Herstellung.eines Arzneimittels

gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe a und b in eine für die therapeutische Verabreichung geeignete Form bringt.

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