IT8922199A1 - Complessi con le ciclodestrine indicati per il trattamento di tutte le forme anemiche da carenza di folati, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche - Google Patents
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Description
Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Complessi con le ciclodestrine indicati per il trattamento di tutte le forme anemiche da carenza di folati, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche,
Riassunto
Vengono descritti i composti ottenuti per la complessazione dell'acido folinico con le ciclodestrine di tipo ?, ?,j-,dimettili- e idrossipropil-fS-ciclodestrina, che presentano una migliore attivit? nelle sindromi anemiche dovute a carenza dell'acido folico rispetto a dosi equivalenti del corrispondente principio attivo.
Inoltre i nuovi composti presentano in ambiente acido una maggiore stabilit? rispetto al corrispondente principio attivo.
Descrizione dell*invenzione
La presente invenzione riguarda i nuovi composti ottenuti per complessazione dell'acido folinico con una ciclodestrina scelta tra ?,?,^-.dimetil-p, idrossi propil-? ciclodestrine, la loro preparazione,e le relative composizioni farmaceutiche.
L'acido folinico avente formula (I)
(I)
trova utilit? come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroilglutammico e da Methotrexate(acido ?J-amino-N metilpteroil-glutaramico) L'acido folinico trova inoltre indicazioni in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione, insufficiente apporto dietetico di folati. L'acido folinico presenta per? un inconveniente, risulta instabile in ambiente acido , per cui durante la somministrazione orale di tale principio attivo si pu? riscontrare una diminuzione dell'attivit? terapeutica.
Oggetto della presente invenzione sono i complessi dell'acido folinico di formula (I) od i suoi sali con cationi farmaceuticamente accettabili con una ciclodestrina scelta tra ?,?,^'", dimetil-p-ed idrossipropil-?- ciclodestrine.
E? stato infatti sorprendentemente trovato che i complessi secondo la presente invenzione sono stabili a pH acido , sono rapidamente assorbiti e meglio tollerati.
Nei complessi secondo la presente invenzione l'acido folinico e la ciclodestrina possono essere presenti in rapporti molari compresi tra 1:1 ed 1:4.
Tra i sali dell'acido folinico impiegati per preparare i complessi secondo la presente invenzione viene preferibilmente utilizzato il folinato di calcio.
Ulteriore oggetto della presente invenzione consiste nella preparazione dei complessi secondo la presente invenzione che possono essere ottenuti secondo 3 differenti metodologie:
1) Si scioglie direttamente l?acido folinico nella soluzione acquosa della ciclodestrina scelta e si agita la soluzione ottenuta preferibilmente a temperatura ambiente; il complesso si separa per precipitazione a freddo preferibilmente a temperature comprese tra 0 e 5?C.
2) Si scioglie il composto e la ciclodestrina scelta sotto agitazione in una soluzione di acqua calda/idrato sodico e si separa il complesso per liofilizzazione.
3) Si scioglie il sale di calcio dell'acido folinico e la ciclodestrina scelta sotto agitazione in una soluzione di acqua calda e si separa il complesso per liofilizzazione o atomizzazione in corrente d'aria calda.
I complessi secondo la presente invenzione presentano propriet? biologiche pi? favorevoli rispetto al farmaco usato tal quale. I nuovi composti presentano la stessa tossicit? del folinato di calcio (LD50 e superiore a 7000 mg /Kg nel topo), ma in compenso presentano superiore attivit? antianeoiche e maggiore stabilit? in ambiente acido.
In particolare si ? constatato che somministrando i nuovi composti alla dose di 2 mg /Kg nei ratti, nei quali veniva indotta anemia con dieta lattea priva di folati, fornivano una superiore attivit? rispetto al calcio folinato somministrato tal quale alle stesse dosi sulla reintegrazione della normale concentrazione eritrocitaria, sulla influenza sulla crisi reticolocitaria e sulla influenza sulla emoglobina.
Nella tabella seguente viene riportata la stabilit? del complesso di acido folinico-$?-ciclodestrina in rapporto molare 1:3 rispetto al folinato di calcio usato tal quale, in soluzioni a pH 2.0.
TABELLA STABILITA? A PH 2
TITOLO MICROBIOLOGICO FARMACO TEMPO 0 DOPO 3 MESI DOPO 6 MESI
Complesso 1002 1002 1002 Calcio folinato 1002 402 202
Costituiscono ulteriore oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche per il trattamento di tutte le forme anemiche da carenza di folati, adatte per la somministrazione orale contenenti come principio attivo i complessi secondo la presente invenzione in combinazione con eccipienti usati abitualmente in composizioni farmaceutiche.
Le composizioni orali liquide come sciroppo (pronto o estemporaneo), solide come compresse , confetti , capsule molli o rigide e bustine monodosi sono particolarmente adatte per l'uso terapeutico designato.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere somministrate una o due volte al giorno in dosi di 5 o 15 mg a seconda della gravit? della sintomatologia .
Vengono riportati i seguenti esempi a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1 -Complesso acido folinico ?-ciclodestrina nel rapporto molare 1:1
4.73*1 g (0.01 moli) di acido folinico e 9-728 g (0.01 moli) di ?-ciclodestrina si sciolgono in 1 litro di acqua.
Si agita per 3 ore temperatura ambiente, quindi si raffredda a 3*C circa; si raccolgono 14 g di un prodotto contenente l'acido folico con un titolo del 32 % circa di acido folinico.
ESEMPIO 2 -Complesso acido folinico-?-ciclodestrina nel rapporto molare 1:2
22.64 g (0.02 moli) di ?-ciclodestrina si sospendono in 150 mi di acqua; sotto agitazione a 60*0 si aggiungono 6.01 g (0.01 moli) di calcio folinato pentaidrato.
Si agita fino a soluzione. La soluzione viene portata a secco col processo di liofilizzazione o di atomizzazione in corrente di aria calda, si ottengono 26 g di un prodotto con un titolo del 17??di acido folinico.
ESEMPIO 3 -complesso acido folinico -^-ciclodestrina in rapporto molare 1:3?
38.91 g (0.03 moli) diy-ciclodestrina si sospendono in 200 mi di acqua; sotto agitazione a 60*C si aggiungono 6.01 g .(0.01 moli) di calcio folinato pentaidrato.
Si agita fino a soluzione completa.
La soluzione ottenuta viene portata a secco con il processo della liofilizzazione o di atomizzazione in corrente d'aria calda.
Si ottengono circa 45 g di prodotto contenente il 10% in peso di acido folinico.
ESEMPIO 4 -complesso acido folinico -dimetil ?-ciclodestrina in rapporto molare 1:4.
53-24 g (0.04 moli) di dimetil-p-ciclodestrina si sospendono in 300 mi di acqua; sotto agitazione a 6o"C si aggiungono 6.01 g (0.01 moli) di calcio folinato pentaidrato.
Si agita fino a soluzione completa.
La soluzione ottenuta viene portata a secco con il processo della liofilizzazione o di atomizzazione.in corrente d'aria calda.
Si ottengono circa 58 g di prodotto contenente 1*8% in peso di acido folinico.
ESEMPIO 5 -complesso acido folinico-idrossipropil-fS-ciclodestrina in rapporto molare 1:4.
60 g (0.04 moli) di idrossi propil ?-ciclodestrina si sospendono in 300 mi di acqua; sotto agitazione a 60?C si aggiungono 6.01 g (0.01 moli) di calcio folinato pentaidrato. Si agita fino a soluzione completa.
La soluzione ottenuta viene portata a secco con il processo della liofilizzazione o di atomizzazione in corrente d'aria calda.
Si ottengono circa 65 g di prodotto contenente il 7.2% in peso di acido folinico.
Claims (9)
- Rivendicazioni 1. Complessi dell'acido folinico di formula (I) (1) o dei suoi sali con cationi farmaceuticamente accettabili, con una ciclodestrina scelta tra ?,?,y ,dimetil^ ed idrossipropil-?- ciclodestrine.
- 2. I complessi secondo la rivendicazione 1 in cui l'acido folinico e la ciclodestrina scelta sono in rapporto molare compreso tra 1:1 ed 1:4.
- 3? I complessi secondo la rivendicazione 1 in cui l'acido folinico ? presente sottoforma di sale di calcio.
- 4. Processo per preparare i complessi secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che: si scioglie direttamente l'acido folinico nella soluzione acquosa della ciclodestrina scelta; il complesso si separa per precipitazione a freddo.
- 5- Processo secondo la rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta a temperatura ambiente, e la precipitazione del complesso avviene a temperature comprese tra 0 e 5 ?C.
- 6. Processo per preparare i complessi secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che si scioglie il composto e la ciclodestrina scelta sotto agitazione in una soluzione di acqua calda/idrato sodico e si separa il complesso per liofilizzazione.
- 7. Processo per preparare i complessi secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si scioglie il sale di calcio dell'acido folinico e la ciclodestrina scelta sotto agitazione in una soluzione di acqua calda e si separa il complesso per liofilizzazione o atomizzazione in corrente d'aria calda.
- 8. Composizioni farmaceutiche per il trattamento di tutte le forme anemiche da carenza di folati, adatte per la somministrazione orale contenenti come principio attivo i complessi secondo la rivendicazione 1 in combinazione con eccipienti usati abitualmente in composizioni farmaceutiche.
- 9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8 contenenti da 5 a 15 mg di principio attivo.
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| CN112089848A (zh) * | 2020-10-27 | 2020-12-18 | 浙江诺得药业有限公司 | 叶酸的环糊精包合物及其制备方法 |
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