PL189602B1

PL189602B1 - Sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny i preparaty je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL189602B1
Application number: PL98336530A
Authority: PL
Inventors: Mose Santaniello; Nazareno Scafetta; Maria Ornella Tinti
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2005-08-31
Also published as: US6051608A; KR20010020320A; ITRM970254A0; HK1025559A1; IL132275A0; ATE220659T1; HUP0002198A3; DK0979224T3; CN1253544A; CA2288287C; HUP0002198A2; ES2179485T3; PL336530A1; EP0979224A1; EP0979224B1; CZ381399A3; IL132275A; SK146299A3; IT1290600B1; KR100556238B1

Abstract

1. Sól L-kamityny lub alkanoilo-L-kamityny o wzorze (I): w którym R stanowi atom wodoru lub prosta lub rozgaleziona nizsza grupe alkano- ilowa z 2-5 atomami wegla. 6. Preparat dietetyczny zawierajacy substancje wybrane z farmakologicznie do- puszczalnych zarobek oraz skladniki czynne, znamienny tym, ze jako skladnik czynny zawiera sól zdefiniowana w zastrz. 1. PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są sól L-kamityny lub alkanoilo-L-kamityny i preparaty je zawierające. Stabilne, niehigroskopijne, farmakologicznie dopuszczalne sole L-kamityny i niższych alkanoilo-L-kamityn nadają się do wytwarzania stałych preparatów do podawania doustnego, korzystnych nie tylko jako środki farmaceutyczne, lecz również na rynku „zdrowej żywności” i środków odżywczo-leczniczych. Przedmiotem niniejszego wynalazku są również takie preparaty.

Ze stanu techniki znane są rozmaite zastosowania terapeutyczne L-kamityny i jej pochodnych alkanoilowych. Na przykład L-kamitynę stosuje się w kardiologii do leczenia ostrego i przewlekłego niedokrwienia mięśnia serca, dusznicy bolesnej, niewydolności serca i zaburzeń rytmu serca.

W nefrologii L-kamitynę podaje się osobom z przewlekłą mocznicą, poddawanych systematycznym hemodializom w celu zwalczania miastenii i zapobiegania kurczom mięśniowym. Inne zastosowania terapeutyczne wiążą się z normalizacją stosunku HDL:LDL+VLDL i z całkowitym żywieniem pozajelitowym.

189 602

Jeśli chodzi o alkanoilo-L-kamityny, stosuje się acetylo-L-kamitynę do leczenia patologicznych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza choroby Alzheimera i neuropatii cukrzycowej; stosuje się również propionylo-L-kamitynę do leczenia chorób naczyń obwodowych i zastoinowej niewydolności serca.

Wiadomo również, że sole L(-)-kamityny i jej pochodne alkanoilowe mają takie samo działanie terapeutyczne lub odżywcze, jak sole i pochodne tak zwanych soli wewnętrznych i mogą być zatem stosowane zamiast nich, pod warunkiem, że sole te są „farmakologicznie dopuszczalne”, to znaczy, że nie wykazują niekorzystnych działań niepożądanych lub toksycznych. W praktyce, wybór między „solą wewnętrzną” a prawdziwą L(-)-kamityną lub solą alkanoilo-L(-)-kamityny będzie zależał w zasadzie od dostępności i względów ekonomicznych i farmaceutycznych, nie zaś terapeutycznych lub żywieniowych. Przedmiotem niniejszego wynalazku są stabilne, niehigroskopijne sole L-kamityny i niższych alkanoilo-L-kamityn, wykazujące zwiększoną skuteczność terapeutyczną i/lub odżywczą w porównaniu ze swymi odpowiednikami wśród soli wewnętrznych.

Należy zatem rozumieć, że zastosowanie soli według niniejszego wynalazku nie jest ograniczone do ich braku higroskopijności i większej stabilności w porównaniu z ich odpowiednimi solami wewnętrznymi, polega jednak również na ich zwiększonej wartości terapeutycznej i/lub odżywczej. Wartość taka nie jest już zatem przypisana wyłącznie „kamitynowej” lub „alkanoilo-L-kamitynowej” cząstce soli. Tak więc, chociaż brak higroskopijności umożliwia łatwe wytwarzanie preparatów z tych soli, zwłaszcza wytwarzanie stałych preparatów do podawania doustnego, sole te są również korzystne jako „zdrowa żywność” lub „środki odzywczo-lecznicze”.

Jak wiadomo specjalistom z dziedziny farmacji, wytwarzanie produktów higroskopijnych wymaga zastosowania komór z kontrolowaną wilgotnością, zarówno w czasie przechowywania, jak i samego wytwarzania.

Ponadto gotowe produkty muszą być pakowane w hermetycznie zamknięte blistry w celu uniknięcia nieprzyjemnych następstw związanych z wilgocią.

Wszystko to powoduje zwiększenie kosztów, zarówno przechowywania surowców, jak i ich przechowywania i pakowania.

W populacji krajów uprzemysłowionych wzrasta spożycie odżywek i środków dietetycznych, „zdrowej żywności” i środków odżywczo-leczniczych, zarówno przez sportowców (amatorskich i zawodowych), jak i przez ludzi w dobrym zdrowiu. Ci pierwsi stosują L-kamitynę lub odżywki i środki dietetyczne zawierające L-kamitynę, ponieważ ułatwia ona utlenianie kwasów tłuszczowych i wytwarza dużą ilość energii dostępnej dla mięśnia szkieletowego, sprzyjając w ten sposób zwiększeniu wydajności i powodując zmniejszenie gromadzenia się kwasu mięśniowego w mięśniach sportowców.

Osoby w dobrym zdrowiu stosują te odżywki jako zdrową żywność, to znaczy w celu ułatwienia zmniejszenia poziomu tłuszczu w surowicy i normalizacji stosunku między poszczególnymi frakcjami cholesterolu w celu zapobiegania chorobom związanym z zaburzeniami metabolizmu lipidów.

Ocenia się, że ilość L-kamityny i jej pochodnych sprzedawanych bez recepty jest dwukrotnie większa, niż ilość wydawana z przepisu lekarza.

W Stanach Zjednoczonych rynek odżywek i środków odżywczo-leczniczych ma wartość około 250 miliardów dolarów, natomiast rynek europejski ocenia się na około 500 miliardów dolarów (Food Labeling News, 1994, „Nutraceuticals” Market said to be a vast one, marzec, t. 2, nr 25; King Communications Group Inc., 1993, „Nutraceuticals” Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, kwiecień, t. 3, nr 503).

Ze stanu techniki znanych jest kilka niehigroskopijnych soli L-kamityny.

Na przykład w publikacji EP 0 434 088 (LOnZa), złożonej 21 grudnia 1990, opisano zastosowanie niehigroskopijnego L(+)winianu L(-)-kamityny (2:1) (wytwarzanie i charakterystyka fizykochemiczna tego związku zostały jednak opisane przez D. Mullera i E. Stracka w Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618-622, kwiecień 1972) do wytwarzania stałych postaci nadających się do podawania doustnego.

189 602

Sole te mają jednak kilka wad, między innymi uwalnianie po długotrwałym przechowywaniu śladów trimetylaminy, nadającej produktowi nieprzyjemny, rybi zapach. Ponadto L(+)winian L(-)-kamityny (2:1) rozpływa się przy wilgotności względnej nieznacznie przekraczającej 60%. Ponadto kwas L(+)-winowy nie tworzy soli niehigroskopijnych z alkanoiloL-kamitynami, takimi jak na przykład acetylo-L-kamityna. Należy ponadto zauważyć, że anion winowy jest sam w sobie niezdolny do zwiększenia terapeutycznej/odżywczej wartości L-kamityny.

W patencie Stanów Zjednoczonych 4602039 (SIGMA-TAU) opisano kwasowy fumaran L-kamityny, acetylo-L-kamityny i propionylo-L-kamityny. Mimo że kwasowy fumaran L-kamityny jest silnie niehigroskopijny i wytrzymuje nawet wyższe wartości wilgotności względnej, niż winian L-kamityny, zdolność ta wydaje się spadać wraz ze wzrostem masy grupy alkanoilowej związanej z rdzeniem L-kamitynowym.

Wyżej wymieniony cel niniejszego wynalazku, to znaczy zapewnienie nowych, farmakologicznie dopuszczalnych soli zarówno L-kamityny, jak i niższych alkanoilo-L-kamityn, nie tylko stabilnych i niehigroskopijnych, lecz także wykazujących większą wartość terapeutyczną i/lub odżywczą, niż odpowiednie sole wewnętrzne, osiąga się poprzez zastosowanie soli o wzorze (I):

w którym R stanowi atom wodoru lub prosta lub rozgałęziona niższa grupa alkanoilowa z 2-5 atomami węgla.

Korzystne są sole, w których R dobiera się z grupy, do której należy grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, walerylowa i izowalerylowa.

Ponieważ zarówno magnez, jak i L-kamityna są wydalane w dużych ilościach z potem i moczem w czasie długotrwałej, intensywnej aktywności fizycznej, związki według niniejszego wynalazku można korzystnie stosować jako odżywki dla sportowców. Zaburzeniom metabolizmu magnezu towarzyszy zwykle zmniejszenie całkowitego stężenia w osoczu. Nieprawidłowo niskiemu poziomowi magnezu we krwi towarzyszą zaburzenia ze strony układu krążenia, układu nerwowego i mięśni szkieletowych, związane z zaburzeniami kurczliwości i pobudliwości komórkowej.

W warunkach fizjologicznych stałe równowagi reakcji między Mg²⁺⁺ a ATP sprzyjają tworzeniu się kompleksu MgATP2+, wykorzystywanego jako substrat przez wiele ATPa z komórkowych. Magnez wpływa również na właściwości różnych kanałów jonowych, z których wiele znajduje się w różnych komórkach ulegających pobudzeniu, pełniąc zatem funkcję regulacyjną w odniesieniu do napływu innych jonów, na przykład jonów sodu, wapnia i potasu.

Magnez ma ochronne działanie na czynność serca. Ostatnio dużo uwagi poświęca się wpływowi magnezu na czynność układu krążenia, zarówno jako środka leczniczego do zmniejszania zaburzeń natury elektrofizjologicznej, jak i jako czynnika etiologicznego w takich chorobach, jak dekompensacja mięśnia serca i 'nadciśnienie tętnicze.

Badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje ścisła współzależność między częstością występowania niedokrwienia mięśnia serca a stosunkiem wapń/magnez w pożywieniu i wodzie do picia. Hipomagnezemia powoduje kurcze mięśniowe i zwiększenie aktywności układu autonomicznego.

Poniższy nieograniczający przykład ukazuje wytwarzanie niehigroskopijnej soli według niniejszego wynalazku.

189 602

Przykład 1

Wytwarzanie fumaranu magnezowego L-karnityny (ST 1310] ąc—Ν'

H.C

Fumaran L-karnityny (5,4 g; 0,02 mola) rozpuszczono w wodzie i do powstałego roztworu dodano wodorotlenek magnezu (1,1 g; 0,02 mola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny aż do całkowitego rozpuszczenia.

Roztwór zatężono w próżni w temperaturze 40°C, pozostałość wychwycono etanolem absolutnym i powstałą mieszaninę mieszano przez 24 godziny.

Roztwór przefiltrowano, uzyskując niehigroskopijny produkt stały (6 g).

Analiza termiczna:

DSC, związek ulega rozpadowi w temperaturze 170°C bez topnienia.

Analiza pierwiastkowa CnH17NO7Mg

C%	H%	N%
Obliczone (z 8,8% H2O): 40,3	6,2	4,2
wykryte: 40,5	6,6	4,1
[a]²⁵D=12,09 (c- 1%, H2O)
NMR D20 δ 6,5 (2H, s, CH=CH); 4,5	(1H, m, CHOH); 3,4

3,2 (9H, s, (CH3)3+N); 2,4 (2H, d, CH₂COOH) (2H, d,+NCH₂);

HPLC :

Kolumna: Inertsil-ODS3 (5 pm) 250 X 4,6 mm t: 30°C

Eluent: NaCłO₄ O115 M + NaH₂PO₄ 0,05M pH: 2,0 z H₃PO₄

Karnityna: Rt = 5,0 min

Kwas fumarowy: Rt = 11,1 min

Oznaczenie Mg

Kolumna:

t:

Eluent:

Prędkość

Mg:

Przykład 2

Dionex CG 12 A + CS 12 A 8pm 4,0 X 250 mm temperatura pokojowa

HCl 25 mN przepływu: 1 ml/min

R_t = 6,11 min

Sól wewnętrzną acetylo-L-kamityny (4,1 g, 0,02 mola), kwas fumarowy (2,3 g, 0,02 mola) i wodorotlenek magnezowy (1,1 g, 0,02 mola) zawieszono w 100 ml wody i powstałą mieszaninę mieszano przez około 2 godziny aż do pełnego rozpuszczenia. Roztwór zatężono następnie w próżni w temperaturze 40°C. Pozostałość wychwycono etanolem absolutnym w temperaturze 40°C i powstałą mieszaninę mieszano przez około 2 godziny. Mieszaninę następnie przefiltrowano, uzyskując 6,3 g niehigroskopijnego produktu stałego.

189 602

Analiza termiczna:

DSC, związek ulega rozpadowi w temperaturze 160°C bez topnienia. Analiza pierwiastkowa C]3H19NO8Mg

	C%	H%	N%
Obliczone (z 11,7% ^O)	40,3	6,2	3,1
Wykryte:	38,8	5,9	2,9

[a]²⁵D = -11,9 (c = 1%, H₂O)

NMR D2O δ 6,5 (2H, s, CH=CH); 5,5 (1H, m, CHOH); 3,9-3,5 (2H, mNCHj); 3,1 (9H, s, (CH₃VN); 2,6-2,3 (2H, m, CH2COOH); 2,1 (3H, s, COCH3).

HPLC: jak to opisano dla ST 1310

Acetylo-L-kamityna: Rt = 19,8 min

Kwas fumarowy: R_t = 11,1 min

Mg: R_t = 6,llmin

Przedmiotem niniejszego wynalazku są również preparaty zawierające jako składnik czynny co najmniej jedną z wyżej wymienionych niehigroskopijnych, farmakologicznie dopuszczalnych soli i ewentualnie jedną lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych zarobek i składników czynnych, znanych ze stanu techniki w zakresie farmacji i technologii żywności.

Szczególnie korzystne są stałe, nadające się do podawania doustnego preparaty, takie jak tabletki, tabletki do żucia i kapsułki, zawierające sól L-kamityny lub alkanoilo-L-karnityny o wzorze (I) w ilości odpowiadającej 50-2000 mg, korzystnie 100-1000 mg, soli wewnętrznej L-kamityny lub alkanoilo-L-karnityny. Przykładem kompozycji do wytwarzania tabletek jest poniższa kompozycja:

Niehigroskopijna sól L-kamityny o wzorze (I): 500 mg

Skrobia: 20 mg

Talk: 10 mg

Stearynian wapniowy: 1 mm

Razem: 551 nm

Przykładem kompozycji do wytwarzania kapsułek jest poniższa kompozycja:

Niehigroskopijna sól L-kamityny o wzorze (I): 500 mg

Skrobia: 20 mg

Laktoza: 50 mg

Talk: 5 mg

Stearynian wapniowy: 2 mg

Razem: 577 mg

Preparaty według niniejszego wynalazku można stosować jako odżywki i środki dietetyczne dla ludzi lub dodatki paszowe do zastosowania w weterynarii.

Poprzez synergistyczne działanie wywierane przez cząstki składowe niniejszych soli, osiąga się następujące działania:

- zwiększoną aktywność enzymatyczną związaną z metabolizmem energii

- ulepszoną wytrzymałość i adaptację do programów intensywnych ćwiczeń

- wzmocnienie wydolności czynnościowej układu krążenia

- zmniejszenie tendencji do kurczów mięśniowych.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sól L-k.a.rnityny lub alkanoilo-L-kamityny o wzorze (I):

OOC coo

Mg (I) 'coo w którym R stanowi atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkanoilową z 2-5 atomami węgla.
2. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza jedną z grup: acetylową, propionylową, butyrylową, walerylową lub izowalerylową.
3. Fumaran magnezowy L-kamityny.
4. Fumaran magnezowy acetylo-L-kamityny.
5. Fumaran magnezowy propionylo-L-kamityny.
6. Preparat dietetyczny zawierający substancje wybrane z farmakologicznie dopuszczalnych zarobek oraz składniki czynne, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera sól zdefiniowaną w zastrz. 1.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że jest w postaci tabletek, tabletek do żucia, kapsułek, granulatów lub proszków.
8. Preparat według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że w dawce jednostkowej zawiera jako składnik czynny sól L-kamityny lub alkanoilo-L-kamityny o wzorze (I) w ilości odpowiadającej 50-2000 mg, korzystnie 100-1000 mg soli alkanoilo-L-kamitymy.
9. Zastosowanie soli o wzorze I określonej w zastrz. 1 do wytwarzania odżywki dla ludzi.
10. Zastosowanie soli o wzorze I zdefiniowanej w zastrz. 1 jako dodatku paszowego dla zwierząt.