DE1947226A1

DE1947226A1 - Oxazinobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1947226A1
Application number: DE19691947226
Authority: DE
Inventors: Jacob Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1968-09-19
Filing date: 1969-09-18
Publication date: 1970-03-26
Also published as: NL6913760A; CH534176A; FR2018432A1; FR2018432B1; IL32875A; IL32875A0; ES371392A1; SE372016B; GB1222294A; NL140734B; SU419036A3; PL80700B1; DK140284B; DK140284C; MY7400140A; BE739131A; DE1947226C3; DE1947226B2

Description

RECHTSANWÄLTE

PR. JUR. DIPUCHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPU-CHEAA. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623

AKlONSttASSt»

17.Sep.13oS

Unsere Nummer 15730

She Upjohn Company, Kalanaaoo, Mich., V.St.A.

Oxazinobenzod!azepine und Yerfahren zu ihrer Herstellung

Sie erfindungsgemäßen neuen Oxazinobenzod!azepine und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich am einfachsten an Hand der folgenden Pormeln erläutern:

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II

In diesen Formeln bedeuten:

und R, - Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -CP₅, -NO₂ oder-CN;

- Wasserstoff, Alkyl' (wie angegeben) oder Benzyl;

- =0; oder =S;

•^f - Waseeifetoff, Alkyl (wie angegeben) '""■"" oder Alkoxy (wie angegeben);

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- Wasserstoff, Alkyl (wie angegeben) oder Phenyl.

Beispiele für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Bind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hezyl, 2-Methylpentyl, 5-Methylpentyl u.a.

Beispiele für Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sind: Methoxy, Ithoxy, Propoxy, Isopropoxy, sek.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy u.a.

Halogen bedeutet im vorliegenden Zusammenhang Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Das erfindungsgemäfie. Verfahren besteht in der Behandlung eines ausgewählten 5-Phenyl-3H-1,4-benzodlazep_in-2(1H)-on der lormel I (diese Verbindung, die als Stammverbindung der für das erfindungsgemäBe Verfahren eingesetzten Verbin- -düngen angesehen werden kann, wird im folgenden mit der Abkürzung PBBA. bezeichnet) mit einem Diketen, welches entweder direkt zugegeben oder in situ hergestellt wird, nämlich durch Zugabe von Acylhalogeniden, wie Aoylohlorid, Acylbromld oder - weniger günstig - AcylJodid und einer starken Base, z.B. Triethylamin. Im allgemeinen erzielt man mit der Acylhalogenld-Basen-Methode die höheren Ausbeuten.

Die neuen Verbindungen der Formel Il sind Arzneimittel mit krampflösender, beruhigender und Angstzustände bekämpfender Wirkung. Bei Mäusen lassen sich beispielsweise mit 2 mg/kg der Verbindung 11-0hloi>-8_t12b-dibydro-2,8-dimethyl-12bphenyl-4H-[i,3] oxaiino[3,2-ä] [1,4] benzodiazepln-4»7(6H)-dion (Ha, das ist die Verbindung II mit R₁, R-, R., und Rg - Wasserstoff; R₂ = Chlor bei C₁₁; Rg = Sauerstoff und R₅ - Methyl) Krämpfe verhindern, die durch Zugabe von 85 mg/kg Pentylentetrazol hervorgerufen werden können.

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Die Wachhelt let IbBi Affen IbBi einer DoBia von 10 mg a er Verbinaung Ha pro kg Eörpergewicnt et ark lEateen Beigen IbBi eine* Basis τοη 1,6 jag Ha pro leg pergewioht unkooräinierte MuBkeibewegnngen (iAtaxie) ίιό& βinfl !bei Bluer Dosis τοη 2 mg Ha pro kg vollköamen Bj)ann"t.

TTerTDinaiingen fler Formel U wirken In Dosen τοη <Q_M5 hie 20 «g/kg als gute Beruhigungemi-ttel nna kraarpflöeende Mittel una können sowohl I)Bi Vögeln als auch bei säugetieren Terwenaet weräen, ζ.B. IbBi kleineren Teterlnäraeaezini«chen Operationen una nur 'BeruMgung auf 3em Iransj)ort in TlugBeugen, Schiffen, Zügen, leetwagen usw. ITiBn, Pferaen_s Ώαηαβη, IKm^xvn u.Ä, oaer Zootieren Terreicht man auf langen ileieen zur Beruhigung Mengen von O%5 Mb 20 mg pro kg üörpeTgewicht; mit aen Mitteln lasBen eich Verluste an Hen wertTollen XIeI¹Bn vermeiaen, die aurch Angst, OüereiTBgung οαΒΓ Eämpfe der eingesperrten Tiexe unterelnanaer hervorgerufen weraen.

neuen Verbinaungen 3er Toraiel XX können Säugetieren , una Vögeln sowohl oral als auch parenteral verabreicht ! die pharmakologisehe Wirkung ist in beiaen Fällen

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gleich. Für die orale Verabreichung eignen, sich Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kap«ein, Pulver, Körnchen, Sirupe, Elixiere u.a., die die für die Behandlung notweaft-ge Menge der aktiven Substanz enthalten. Bei Sabletten können übliche pharmaxeutisohe Streckmittel wie Stärke, Laktose, Kaolin, Dimloiumphosphat u.a. »it verwendet werden. Pulver können in Gelatinekapseln mit oder ohne Trägenaaterialien bsw. Streckmitteln wie Methyloellulose, Ifegnesiumstearat, Caleiumatearat, Talkum u.a. verabreicht werden. Tür flüssige Präparate können die Verbindungen in wässrig-alkoholischen Vehikeln gelöst oder suspendiert werden, wobei nan ait oder ohne Puffermittel und Gesohmaoksstoffe arbeiten kann.

Die Ausgangsmaterialien der formel I und die Herstellung derselben sind in den USA-Patentschriften 3.371.085 und 3.296.249 sowie in der Arbeit von Iu H. Sternbach et al·, "Drugs Affecting the Central Ferrous System", Medicinal Research Series, Bd. 2, Kapitel 6, S. 237-264» 1968, Dekker, beschrieben. Typische Ausgangsmaterialien sindt

5-Phenyl-3H-1,4-benBoaia»epin-2(1H)-on (PBDA) sowie die 7-0hlor-,

7-Ohlor-i-methyl-, 7-Brom-, 7»8-Dimethyl-, 7,9-Dimethyl-, 7t9-Diohlor-, 7-Ghlor-3-methyl-, 6-0hlor-1-methyl-, 6-Ohlor-, 9-Ohlor-, 7-Heacyl-, 8-0hlor-,

1-Beneyl-7-ohlor-, 7-0hlor-3-methoacy-, 7-0hlor-1-äthyl-, 9-Methyl-,

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7-Ghlor-3-Methoiymethyl- > 7-M.tior-i -methyl-, 7-0hlor-3-Dutoxy-, 7-lfltro-, 7-0yaao-_f

7-Irifluoreethyl-, 7-Nitro-i-ieopentyl-, 7-iritro-1 -«ethyl-3-propoxy-, 7-Oyaa©4 -«ethyl-, 7-Ieopropoxy-1 -toeneyl-,

7-Ohlor-1-benzyl-3-Methoxy-derivate dee PBDA; weiterhin, sind geeignet:

7-Chlor-5-(p-chlorphenyl)-_t 7-Brom-5-(p-tolyl)-, 5-(p-Ohlorphenyl)-, 7-Ohlor-5-(»-fluorpheiiyl)-, 7-0hlor-5-(p-fluorphenyl)-,

7-OhIOr-S-(e-tolyl)-» 7-Ohlor-1-B»thyl-5-(p-ohlorphenyl)-, 7-0hlor-3-pβntylo3^y-5-(a-t olyl) -, 7-Chlor-3-he3cyloxy-5- (p-trifluormethylphenyl)-, 7-öhlor-3-äthoaqr-5- (p-methoxyphenyl)-, 7-Broe-3-methoxy-5-(p-chlo2Tihenyl)-, 7-0hlor-5-(»-Methoxypheiiyl)- und 7~Butoxy-1-Densyl-5-(prhezyloxyphenyl)-3H-1,4-ben«odiazepin-2(IH)-one.

Aueerdea eind noch geeignetj

7-0hlor-5-phtnyl- und

7-0hlor-1 -Bethyl-5-phenyl-3H-1,4-henzod iazepJLa-2(1H)-thion. > '

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene nach der AoyltajalogenidBethode wird ein ausgewähltes PBDA in eine» inerten organischen Löeungeaittel Mit einem Aoylhalogenid in Gegenwart einer Baee, die aur Auf nähme von Ohlorwaseerstoff befähigt ist, behandelt. Als inertes organicοheβ Läsungs- '

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jaitt*l lamm, am Itaer {vorBugeweiee), Tetrahydrofuran, Hatfagrleac&lGril:, Chloroform u.Ä. veximiilexu JXb Baee eigaes. sieh ozgaalscbe Bas»a, ils in Im auegewählten lösungBMittel löelioa *iai, B.B. frläthylamln, Tributylaain, fi-üethylptperJjiia *,fi» Mn kann, mnoh aaorganiBclie Basen rerweaäeai, s.S. glaacaacli, Barlamoiia u.a. Die Reaktion wird Ib allgeiMtaiea «iri O oafl 3S⁹O₉ gewöhnlich. ¥ei «twa BaaatfteanpAra- «nr <24 bi* 26°ö) oder «twaa darunter, bei 18 tie 2O⁰C durck-Bie X«it %1» but Besndlgang dar

10 feie yo SUmAm., MIm Acylhalög»nid« koMiea die Bromide «ttl Ohloxld« von lUcancmrboaaÄuren alt 2 bia 8 tohlenetoffmtommm. mmil* i*eBylsubetiiraiertt l1.Traao>rbon»äuren all; θ Μα 10 DotaeÄStolfatomen la Jrmge, Toreusg·setzt, dafi äleee Aqyle&lerLi« eier -Tsroaide wenlgettne «vel Waiseratoffatoee ia d«r 2-SteUuag aafweieen, so MmM- «1» but Bildung «lnee

eieichimg beffiki«t siadi

Sl H !Il

2 Ig-O-^J-Balog^n (I₉-O=O)₂+ 2 H-halogen

11

) O IEEi

HI

In ö«a TOEStabBBäaa. iormeln bedeutet R« Waaetretoff, Alkyl sit 1 Mm € X<*kl«netoffatomeQ oder Phenyl. &»eignete Acyl aiad Acetyl-, Phenylaoetyl-, Propionyl-, Butyryl-, L-, Bexaaoyl-, Beptanoyl-, Isoraleryl-, 3-PhenylpTo-TjmA -biromidt. Bei Iss

Aar ϊτίiadeng wird ima MolTerfeCLtnle τοη BBSk ι loyl-

3 organischer B»*e aui W*xt· τοη 1j 10:20 1 x50i6O eing»etellt, 4«ait optimale Ausbeuten »rsielt

009813/1S3S'

Mach Beendigung der Beaktion wird das Oxasinobensodla·- ~ sepin Isoliert und in üblicher Welse durch. Extraktion, Terdampfen, Yerraibon, CfariTmwtographieran, Xrlstalllsieran m.&» gereinigt.

Arbeitet man nach der Blketen-Methode, so setst man das ausgewählte PBM hei lueltiCLuetfBmjmmtur mit einem Überschuß des Biketens ia einem inerten organischen lösungsmittel, x.B. Aceton, BeBSOl₉ Chloroform u.a., um. Ha» Biketen entspricht der Itozmel UI oder HIa (vergl. weiter vorn). Bei der bevoncugten JansfOhrinigsfoxm der Ecflndang vtxü das BUnten in einem Qberechne von 5 ULs 15 »siagaltalent je i ΈΕΏΑ. -verwendet. BIe Omsetsong erfolgt im

allgemeinen !sei fifieicflaBtemperatiir In einer Zeltspanne τοπ 1 bis 1Ö Standen.

Beispiel 1 11-4aaor^_v12b-dihjdro--2,8-diaBthyl-12]i--phenjl* 4S-(1,3)

(6H)-dion (1)

Sine lösung von 78,5 g (1 Mol) Acetarlchlorld in 400 ml JLther word· im Terlauf von 45 Minuten xu einer ISsung von 7-Gnlor-1^»thyl-PHM (28,4 gs 0,1 Mol) und 200 g (2 Mol) Xriatfagrlamln In 2 1 Ither gegeben, wobei man die Semperatur bei 20°© hielt. BIe Mischung wurde dann bei Baumtemperatur (etwa 23 bis 25°0) 18 Standen gerührt. Danach wurde in Eis gekühlt und mit 800 ml Hasser und 800 ml Methylenohlorld versetzt. BIe organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schickt wurde ein Mal mit Ither extrahiert; die ither-WaeehlSsungen und die organische Schicht wurden vereinigt, Me gesamten organischen Extrakte wurden zwei Mal mrt Wasser und dann mit gesättigter SatrlumchlorldlSsung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Yakuum bei 4O°Ö eingedampft. BIe auf diese Welse gewonnene gelbe feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 50 ml eiskaltem Methanol verrieben, filtriert, zwei Mal mit je 20 ml eiskaltem Methanol und anschließend mit 100 ml

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ither gewaschen; auf diese Weise erhielt man 33,3 g einer fast farblosen festen Substanz. Sine 31-g-Probe dieser festen Substanz wurde aus 180 ml Chloroform und 600 Kt Ither UKkristallisierti man erhielt so 22 g (1) Kit 7. 182 his 183,5⁰O (Beginn des Sintems bei 170⁰O).

U.V.: L* max. 202 (40.600); eh 241 (18.400). Anal. Berechnet für O₂₀H₁₇ClH₂O₅:

0, 65,15; H, 4,65; 01, 9,61; M₉ 7,60.

gefunden: 0, 64,85; H, 4,62; Cl, 9,61; IT, 7,58.

Arbeitet «an wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch 3,05 g AoetylbroKid, 0,7 g 7-Chlor-i-methyl-PBDA und 0,5 g Xriäthylamin, so erhält aan ebenfalls (1) in einer Menge von 0,4 g.

Beispiel 2 1i-Ohlor-8,12b-dihydro-2,8-dia»thyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxasino(3,2-d)(1_v4)benBodiazepin-4,7 (6H)-dion (1)

0,70 g (0,0025 Hol) 7-Ohlor-1-»ethjl-£BBA wurden so. 5 g einer 50 Gew.-?tigen LSsung von Diketea la Aceton gegeben; die Mlsohung wurde 18 Stunden suk RüokfluB erhitst. Sie Lösung wurde dann im Yakut» bei 45⁰O eingedampft.Das so gewonnene Rohprodukt wurde Kit 10 Kl ithylaoetat verrieben und filtriert. Auf diese Weise konnte (1) in einer Menge von .0,58 g gewonnen werden. Die Produkte von Beispiel 1 und von Beispiel 2 sind identisch.

Beispiel 3 11-Oblor-8,12b-dihydro-2-beniyl-3,12b?diphenjl-8-Kethyl-4H-(1,3)oxa*ino(3,2-d)(1,4)-ben*odia- *epin-4,7(6H)-dion (3)

* Ii * λ

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ORIGINAL INSPeCTSD

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Eine Lösung aus 3,85 g (0,025 Mol) Phenylacetylchiorid in 10 ml Äther wurde im Verlauf -von 10 Minuten zu einer Lösung von 7-Chlor-1-methyl-PBDA (0,7 g; 0,0025 Mol) und 5 g (0,05 Mol) frläthylamin in 50 Hl Äther gegeben, wobei man die Temperatur zwischen 10 und 15⁰G hielt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, in SIs gekühlt und mit 20 al Wasser und 10 ml Methylenchlorid ▼ersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand (1,3 g) wurde in 25 al einer Mischung aus 60 7ol.-£ Äthylaoetat und 40 si Gyolohesran gelöst und über 130 g Silikagel chromatographiert, wobei man zum Eluieren dasselbe LÖsungsmittelgemisoh benutzte und 150 ml Fraktionen auffing. Die Fraktionen 3 und 4 wurden vereinigt und eingedampft; der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Man erhielt so 0,53 g eines Niederschlages in kristalliner Form. Dieser Niederschlag konnte als (3) mit F. 203 bis 207°0 identifiziert werden.

U.?_fi L max. 244 (21.650); eh 277 (4.550). ' Anal. Berechnet für C₅₂H₂₅CUr₂O₅I

G, 73,77; H, 4,84; 01, 6,81; F, 5,38.

gefunden! G, 73,69; H, 4,96; Gl, 6,58; H, 5,56.

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Beispiel 4 11-Cfcloi>-8,12li-iIfaydro-2-«thjl-12l»-phenyl-4H-

,4)-benxodIa*«pI»-4,7

(4)

ltei stallt «Mietet in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise ins 8-Ben*yl-deri**t -von (4) her, Indem man 1~BeDjejl-7-onlor-IBUL mit Acetylealorid in Gegenwart toq Triethylamin behandelt. Bm Π Ίΐ—ijI deijial wird dann la Äthylacstat eelSst ad "bei ein— Vasaexstoffareok von 3,52 kg/osr Ober einem Bellaii— e*f-^Go*ae-Iat«lya>tor 6 Stunden hydrieirt.

BeeJrtioifg—lerli morde ansohlieBend illtriert «nd eingedampft Amt diese Heise ezmielt man (4).

In des. folgendes Beispielen 5 bis 8 «azdem die Yerblndiingen (5)bie(8) jeweils in der in Beispiel 1 beschriebenen Welse woemen, isd— nmn ins entsprechend substituierte SSDOL in Itserlöesag mit Aoet ^lchlorld in Seeeswext τπμ Trlfithyl-

Beispiel 5 11-^3iaor^,12b^ihjdro-2_i8-dlmethyl-12b-(pcslor JS-JTlMB-(I _t3)oxaslno(3,2-4)(1,4)-n—wül««spin-4_t7-(fiH)-dion (5)

werde sm der Terbindss« (5) mit V. 181 eis 183 ⁰O («nter Aafsclil—ms Sintern sei 170°0)

V.T. 3 Ismx. 233 (26.000).

Anal. Berechnet fflr ^20^lt16^C1'2^V2⁰3 °-^5H2^Os

O₉ 58,26; H₉ 4,16; 0I₉ 17.20; V₉ 6,80.

«Mt O₉ 58,69; H₉ 4,04; Cl₉ 17.68; V₉ 6,57-

Bemlhjdrat werde sei 100°0 und 15 mm Hg 72 Stunden hltsts s«f diese «eise erhielt man die wasserfreie Terbin-(5).

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Beispiel 6 11-!Erifluona6thyl-8, 12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(1,3) oxazino (3,2-d)(1,4 )-benzodiazepin-4»7(6H)-dion (6)

Aus 1-Möthyl-?-trifluor-methyl-PBDA gewann man (6) mit F. bis 136⁰C (unter Aufschäumen).

U.V.: J₁ max· 203 (36.200); sh 243 (14.750). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₇P₅N₂O₃:

0, 62,68; H, 4,26; P, 14,17; N, 6,96.

gefunden: O, 62,61 ;_# H, 4,43; 2, 13,38; N, 7,02.

Beispiel 7 11-Ohlor-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazlno(3,2-d)(i_f4)-benzodiazepin-4(6H)-on-7-thion . (7)

Aus 1-Methyl—7-chlor-5-phenyl-3H-1,4~benzodiazepin-2(1H)-thion gewann man die Verbindung (7) mit F. 197⁰O (unter Zersetzung).

Anal. Berechnet für C₂₀H₁^ClN₂O₂S:

0, 62,41; H, 4,45; 01, 9£1; N, 7,28.

gefunden: 0, 62,66; H, 4,53; Cl, 9,21; If, 7,32.

Beispiel 8 11-Cyano-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)benzodiazepin-4,7 (6E)-dlon (8)

Aus i-Methyl-7-cyano-PBM wurde (8) mit P. 152 bis 154⁰C gewonnen.

U.V. sh 227 (22.900); sh 260,5 (16.900); I max.

(17.400); 269,5 (16.450). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₇N₅O,:

C, 70,18; H, 4,77; F, 11,69.

gefunden* C, 69,99; H, 5,01; F, 11,83.

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Beispiel 9 11-Hitro—8,12l)-dihydro-2_t8-dimethyl-12l)-

phenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)benzodiazepin-4,7(6H)-dion (9)

In der in Beispiel 2 beschriebenen Weise stellte man aus 7,4 g 1-Methyl-7-nitro-PBBA und 10Og Diketen bei 95⁰O in 19 Stunden (9) mit P. 196-198⁰C her.

Anal. Berechnet für ^C2O^H17^3°5^t

0, 63,32; H, 4,52; H, 11,08.

gefunden: C, 63,05; H, 4,65; ff, 11,09.

Beispiel 10 11-Chlor-8,12b-dihydro-3-äthyl-8-methyl-2-propyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d) (1,4)benzodiazepin-4,7(6H)-dion (10) In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzte man 1-Methyl-7-chlor-PBDA in Ätherlösung mit Butyrylchlorid in Gegenwart von Sriäthylamin um. Man erhielt so die Verbindung (10) mit P. 154 bis 157⁰O.

U.V.: i max. 203 (39.450); 244 (19.350);

sh 280 (3.150).
Anal. Berechnet für Og.Hg

C, 67,83; H, 5,93; Gl, 8,34; 5, 6,59.

gefunden: 0, 67,88; H, 6,13; 01, 8,07; ff, 6,22.

Beispiel 11 1i-Ohlor-8,12b-dihydro-2-äthyl-3,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(i,3)oxazino(3,2-d)(1,4)-benzodiazepin-4,7(6H)-dion (11)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde 1-Methyl-7-chlor-PBDA in A'therlösung mit fropionylohlorid in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt. Man erhielt so die Verbin dung (11) mit P. 197 bis 201⁰O.

U.V.: 203 (38.550); 243 (19.050); sh 275; sh 285. Anal. Berechnet für

0, 66,58; H, 5,33; 01, 8,93; H, 7,06.

0098 13/1835

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gefun-

den: C, 66,52,- H, 5,41 i 01, 9,15i H, 6ßQ.

Ia den folgenden Beispielen 12 bis 14 erfolgt die Umsetzung des jeweils genaantea Ausgangsmateriales zu den Verbindungen. 12 bis 14 wiederum mit Acet ylohlorid in Ätherlösung in Gegenwart von Irläthylamin.

Beispiel 12 8,12b-Dihydro-2,8-d imethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)-oxazino(3,2-d)(1,4)benzodiazepin-4#7 (6H)-dion (12)

Die Herstellung erfolgt aus 1-Methyl-PBDA. Sie Verbindung (12) weist F. 161 bis 167⁰C (unter Zersetzung) auf.

Beispiel 13 ii-Methoxy-e^b-dihyaro^, 8-d imetbyl-12b-

phenyl-4H-(1,3)oxazine(3,2-d)(1,4^benzodiazepine, 7- (6H) -d ion (13)

Für die Umsetzung verwendet man 7-Methoxy-i-metnyl-PBDA als Ausgangematerial.

Beispiel 14 11-Brom-8,12b-d ihydro-2,8-d imetbyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1_y4)-benzodiazepin-4,7 (6H)-dion (14)

PUr die Herstellung verwendet man 1 -Metnyl-7-brom-IPBDA als Auegangsmaterial·

Beispiel 15 11-Iod-8,12b-d inydro-2-hexyl-3-pentyl-8-metnyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazine(3,2-d) (1,4)benzodiazepin-4,7(6H)-dion (15)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde 1-Methyl-^

• -

7-jod-PBDA mit Heptanoylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt. Men erhielt so die Verbindung (15)·

Beispiel 16 11-Pluor-8,12b-d ihydro-2-ätbyl-3,8-d imethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxaz ino(3,2-d)(1,4)-benaodiazepin-4,7(6H)-dion (16)

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In der In Beispiel 2 beschriebenen Weise wurde 1-Methyl-7-fluor-EBM mit Blamethylketen, (CHs-O=OsO)₂* in Aceton behandelt. Man erhielt so die Verbindung (16).

Beispiel 17 11-Ohlor-8,12b-d ihydro-8-benzyl-2-methy1-12b-(3, 4-d imethylphenyl)-4H-(1,3)oxaz ino l3,2-d)(i,4)-benzoaiazepin-4,7(6H)-dion

(17)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1-Benzyl-7-chor-5-( 3 _t4-d imethylphenyl )-HDA mit Aoetylchlorid in Gegenwart von Iriäthylamin zu (17) umgesetzt.

Beispiel 18 1i-Chlor-8,12b-dihydro-2,8,9-triäthyl-3-methyl-12b-(3-brom-4-Jbutylphenyl )-4H-( 1,3 ) ozazino(3f2-d)(1,4)~benzodiazepin-4,7(6H)·: dion (18)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1,9-Diäthyl-7-chlor-5-(3-brom-4-butylphenyl)~BM mit Fropionylohlorld in Gegenwart von Xriäthylamin zu (18) umgesetzt.

Beispiel 19 10-0hlor-8_f12b-dihyäro-2-methyl-12b-(pfluorphenyl)-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4) -benzodlaiepin-4(6H)-on7-thion (19)

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1-Benzyl-8-ohlor-5-(p-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion mit Acetylchlorid in Gegenwart von Xriäthylamin zunächst zu dem 8-Bensyl-deriTat τοη (19) umgesetzt. Dieses wird dann in der in der zweiten Hälfte von Beispiel 4 beschriebenen Weise in ithyIacetat über einen 1Obigen Palladiumauf -Kohle-Katalysator hydriert; dabei erhält man die Verbindung (19).

Beispiel 20 11-Hitro-8,12b-dihyäro-2,8-dimethyl-12b-(o-

fluorphenyl)-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(i,4)benzodiazepln-4,7(6H)-dion (20)

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fraktion Nr.	ml
1	100
2	50
3 und 4	je 25
5 bis 7 ,	je 25
8 bis 11	je 25
12	je 25
13 bis 16	je 25

- 16 -

Eine Mischung aus 0,78 g (2,5 mMol) 5-(o-KLuorphenyl)-' 1,3-d ihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzod iazepin-2-on und 10 g Diketen wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wurde dann auf eine Silikagelkolonne (100 g) gegossen und mit 50 # Ithylacetat-Cyclohexan eluiert:

Produkt

Diketen Diketen

0,432 g Auegangsmaterial

0,255 g des gewünschten Produktes

Sie Fraktionen 13 Die 16 ergaben 0,255 gdsr Verbindung (20) mit F. 199⁰C (unter Aufschäumen).

U.T.s sh 225 (19.800); eh 259 (7.400); Umax. 265 (8.000)? 271 (8.400); 301 (10.450). Anal«, Berechnet für C₂₀H₁₆M₅O₅:

C, 60,45; H, 4,06; P, 4,78; H, 10,58.

gefunden* 0, 60,48; H, 4,45; V₉ 4,27; », 10,40.

Beiipiel 2t 11-Ohlor-8,12b-dihydro-2-isobutyl-3-isopropyl-S-methyl-12b-phenyl-4H-(1,3)ozasino(3,2-d) (1,4)ben2odiasepin-4,7(6H)-dion (21)

Eine SSeuag aus 9 g (0,075 Mol) Isovalerylchlorid in 20 ml Äther wurde im Verlauf τοη 20 Minuten zu einer Lösung von O₄7 « (2,5 mHol) 7-Chlor-1-methyl-PBDA und Xriäthylamin (15 g* 0,15 Mol) in 50 ml Äther gegeben, wobei man die !temperatur bei 2O⁰C hielt. Die Mischung wurde bei Baumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wurde in Eis abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt; die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (3 x 25 ml) und 25 ml gesättigter gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

009813/1835

■ ·-' - 17 -

' trocknet und eingedampft. Der so gewonnene Rüokstand (5,3 g) wurde über 100 g Silioagel ohronatographiert, wobei man

' 40 i* ithylaeetat-Cyclohexan zum Eluieren benutzte. Es wurden 20 ml !Fraktionen aufgefangen. Sie Traktionen 1 bis 6 wurden

'verworfen. Sie Traktionen 7 bis 9 wurden vereinigt (0,965 g) und über 100 g Silioagel genau wie vorstehend beschrieben erneut ohromatographiert. Sie Traktionen 7 bis 10 wurden vereinigt und ergaben 0,74 g (66 $ί) der Verbindung (21) in Torrn eines Öles.

U.V.: 1 max. 224 (18.400); sh 272 (4.450). Anal. Bereohnet für öggHg

C, 68,941 H, 6,45; öl, 7,83; H, 6,19.

gefunden« 0, 68,86; H, 6,81; 01, 7,75; Ii, 6,00.

Beispiel 22 11-0hlor-8-(cyolopropylmethyl)-8, 12b-dihydro-

2-methyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)-benzodiazepin -4,7(6H)-dion (22)

Eine Mischung aus 0,81 g (2,5 mMol) 7-Chlor-l-(oyolopropylmethyl)-PBSA und 10 g Biketen wurde bei 95⁰O 45 Minuten erhitzt. Sie Lösung wurde dann in Vakuum eingedampft; die verbleibende Ölig-feste Substanz wurde mit 10 ml kaltem Methanol verrieben. Sie feste Substanz wurde abfiltriert und zunächst mit 2 ml kaltem Methanol und dann mit Xther (2 ζ 5 ml) gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 0,668 g (66 #) der Verbindung (22) mit T. 185 bis 186⁰O (unter Zersetzung). Biese Verbindung ist ein Beruhigungsmittel wie die weiter vorn beschriebenen Verbindungen der Tormel II.

U.V.ι 1 max. 243 (17.150).
Anal. Berechnet für

C, 67,56;, H, 5,18; 01, 8,67; N, 6£5.

gefunden: 0, 67,64; H, 5,22; 01, 8,69; », 6,59.

0098 13/183S

1947228

Beispiel 23 11-0hlor-8,12b-öthydro-6-metIi©£3r-2_f 8-äi®sthyl-12b-phenyl-4H~(1,3)oxazino(3_s2-§Kt,4)beaso- * diasepin-4,7(6H)-dlon (23).

Eine Mischung aus 0,7 g (0,00227 Mol) 7-CliXQr-t-methyi·» 3-methoxy-PBDA - vergl. S.O. Bell et al.» J. MsS. Giiem., H, 457 (1968) - und 10 g Dilceten wurde bei 96°ö 1,5 Std. erhitzt. Man erhielt so 130 ag der Verbindung (23) mit 158 bis 160⁰C.

U.V. s 1 max. 244 (18.500).

Anal. Berechnet für C₂₁H₁QOlN₂O-:

C, 63,24j H, 4,80; 01, 8,89? H, 7,03.

gefunden: G, 63,21; H, 5,16; 01, 8,86; H, 6,61.

Beispiel 24 11-Chlor-8,12b-dihydrQ-2-methyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazino(3»2-«ä)(1 _$4)benzoäiazepin-4,7(6H)-dion (24)

Eine Mischung aus 0,675 g (2,5 mMol) 7-Ghlor-PBBA und 10 g Dilceten wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt; man erhielt so 0,252 g der Verbindung (24) mit Ϊ. 173°C (unter Aufschäumen). ,

U.V.: I· max. 204 (35.850); 243 (17.800); sh 290 (1.650); sh 305 (663).

Anal. Berechnet für G^H^ClNgO-:

0, 64,32; H, 4,26; 01, 9,99; ff, 7,90.

gefunden: 0, 64,79; H, 4,90; 01, 9,81; ff, "&37.

Beispiel 25 11 -Ohlor-12b-( o-fluorphenyl)~8,12b-d ihydijo-2,8-dimethyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-ä)(1,4) benzodiazepin-4,7(6H)-dion (25)

In der in Beispiel 2 beschriebenen Welse, j'edooh ohne Verwendung eines Lösungsmittels wurden 0,85 g 7-Ohlor-1,3-dihydro-5-( o-f luorphenyl )-1-methyl-2H-1,4-benzoäiazepln-2-on mit 10 g Dike ben. auf dem Dampfbad unter Stickstoff

009813/183 6 Jt

2 Stunden, behandelt. l&n erhielt so 0,32 g (30 $) der Verbindung (25) alt Ϊ. 175 - 177°ö.

tf.V.t (Ithanol): 203 (38.550); si. sh 228 (18.000),· 238 (17.850); si. sh 263 (7.000); eh 269 (4.600).

Anal. Berechnet für C₂₀H₁₆OlHi₂O₅:

0, 62,10; H, 4,17; *, 7,24i 01, 9,16; P, 4,91.

gefun-

denx 0, 62,01; H, 4,71» H, 7,14; Cl, 9,17; Ϊ, 4,54.

Beispiel 26 11-0hlor-8,12b-aihyaro-2,8-öimethyl-12l)-(o-

ohlorphenyl)-4H-(1,3)c«aelno(3,2-a)(i,4) ben«odiaaepin-4-,7(6H)-dion (26)

In der in Beispiel 2 beschriebenen -Weise, jedoch ohne Verwendung eines Lösungsmittels wurden 0,80 g 7-öhlor-5-(or ohlorphenyl)-l,3-dihydro-1-aethyl-2H-1,4-benaodiaEepin-2-on alt 10 g Deketen auf einem Saapfband unter Stickstoff 19 Stunden umgesetst. Man erhielt no file Verbindung (26).

In der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise lassen sich auch andere Oxasinobenxodlaseplnone der forael II aus den entsprechenden Bensodiasepinonen durch Behandlung alt einem Diketen oder einem Diketen bildenden Reagens (Aoylhalogenid und Triäthylamin) herstellen. Beispiele für ■o gerinnbare Verbindungen eind:

11 -0hlor-2-pentyl-3-butyl-12b-phenyl-, 9-Methoxy-11-3od-2-heptyl-3-heiyl-12b-(3,4-äimethylphenyl)-, 12-Chlor-2-methyl-8-propyl-12b-phenyl-, 10-Trifluorm*thyl-2,8-dimethyl-12b-(p-bromphenyl)-, 9-Brom-2,8-diäthyl-3^ethyl-12l>-(i>-tolyl)-, 10-Iltro-2-propyl-3-Äthyl-12b-phenyl-, 11 "Iitro-2,8-di"butyl-3-propyl-12b-(p-trifluormethy !phenyl)-, 9-Methyl-i 0-nitro-2-methyl-8-ben«yl-12b-( 3,4-diäthoxyphenyl)-, 12-Brom-9-butoxy-2-he27l~3HßOAtyl-8-bensyl~12b-(p-propyl phenyl)-,

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11 -Ghlor-12~nitro-6-methoxy-2-methyl-12b-(m-bromph,enyl)-, 11 -Brom-ö-äthozy-g-propyl-S-äthyl-e-benzyl-i 2b(p-chlorpaenyl)- und 9-Methyl-2,6,8-triäthyl-3-methyl-12b-(p-jodphenyl )-8 _f 12b-d ihydro-4H-(1,3)oxazine(3,2-d)(1,4)benzodiazepin- 4_f7(6H)-ätoni

außerdemt

10-Gyaao-2-me thyl-6,8-d ibutyl-12b-phenyl-, 9-0yano-2-butyl-3-ptopyl-8-benzyl-12b-(m-butylplienyl)-

1 i -yiuop-2-peHtyl-3-butyl-8-me thyl—12b- (m-trlf luormethyl phenyl>-8, t2b-dlhydro-4H-(t, 3)OxaziQo(3t2-d)(1 _f 4)beazö- dlazepiQ-t(6H)-oa-7-thloii u.a.

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Claims

Patentansprüohe

1. Oxazinobenzodiazepineder Formel

II

in welcher

R₁, R₂, R5 und R. Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -CF,, -HO₂ oder -CN;

R₅ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl;

Rg =0 oder =Sj

R₇ Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und

Rp Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ·

bedeuten.

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2. 11-Chlor-8,12b-dihydro-2,8-d imethyl-12b-phenyX-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)benzoäiazepiii-4,7(6H)-dion.

3. 11 -Chlor-8,12b-d ihyäro-2-benzyl-3,1 2b-d iphenyl-8-methyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)-bea3odiazepin-4,7(6H)-dioa.

4. 11-Chlor-8,12b-dihydro-2-methyl-12b-phenyl-4H-(1,3) oxazino-(3,2-d)(1,4)"ben.zodiaaepin~4_t7(6H)-dioa.

5.11-Trifluormethyl-8,12b-d ihydro-2,8-dlmethyl-12bphenyl-4H-(1,3)ozazino(3,2-d)(1,4)-T 4,7(6H)-dioa.

4H-(1,3)oxazitto(3,2-d)<1,4)-lienzodiazepiQ-4_s7(6H)-dion.

7. 11-Chlor-8,12b-d ihydro-2,8-d imethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)-Qxazino(3,2-d)(1,4)beuzod iazepin~4(6H)-on-7-thion.

8. 11-Cyaao-8,12b-dihydro-2,8-dinethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)-ozaziao(3,2-d)(1,4)-benzodiazepia-4,7(6H)-diQa.

9.11-Chlor-8,12b-d ihydro-3-äthyl-8-methyl-2-propyl-12bphenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1_S4)benzodiazepin-4,7(6H)-dioa.

10. 11-Chlor-8,12b-dihydro-2-äthyl-3,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxaziQo(3,2-d)(1,4)beazodiazepia-4,7(6H)-dion.

11. 8,12b-Dihydro-2,8-dimethyl-12b-pheayl-4H-(1,3)oxazino-

,4)-benzodiazepin-4,7(6H)-dioa.

12. 11-Mtro-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-(o-fluorphenyl)-4H-(1,3)oxazitto(3,2-d)(1

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13. 1 i-Hitro-8,12b-dihydro-2*8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(1_t3)oxa8ino(3,2-d)(1,4)-benisodiazepin-4,7(6H)-dion.

14. 11 -Ohlor-8,12b-d ihydro^-iaobutyl-S-iaopropyl-S- *etnyl-12b-phenyl-4H(1,3)oxaeino-(3,2-d)(1_t4)benzodiasepin-4»7(6H)-dion.

15. 11-Ohlor-8,12-b-d ihydro-6-»ethoxy-2»8-dlaetbyl-12bphenyl-4H(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)btazodlaiepia-4f7-(6H)-dlon.

16. 11 -lluor-8,12b-d ibydro-2-äthyl-3,8-d l«e thyl-12bpheayl-4H-(i,3)oxaziao(3_t2-d)(1_f4)btasodiaE6pla-4,7(6S)-dioa.

17. 1 i-Cb.lor-8,12b-dibydro-2_t8-diae%hyl-12b-(o-f luorphenyl)-

4H-(1_t3)oxaElao(3,2-d)(1,4)bett*odla*epin-4,7(6H)-äion.

18. 1i-Chlor-8,12b-dihydro-2_t8-d U» thyl-12b-(o-ohlorpheayl)-4H-(1,3)oxaeino(3,2-d)(1_v4)b0&Bodlasepin-4₉7(6H)-dlon.

19. 11 -Ohtlorr-e- ( oyolopr opylaettayl) -8,12b-d lbydro-2-Ββ thyl-12b-phenyl-4E-(1,3)oxa«ino-(3,2-d)(1_t4)b«aiodlasaplA-4,7(6H)-dlon.

20. Yarfahreii enr Harettllung τοα OzaBlaobtasodiaseplaea der formel II geafti Anspraob. 1, dadurch gekennzeichnet, dafi «an In «ine» inerten organischen Lösungsmittel ein 5-Phenyl-3H-1,4-ben«odia*epia-2(1H)-on der formel

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/
¹Z

Rr

N-

in welcher

R₁, Rp, R,, R., Rc-, Rg und R₇ die angegebene Bedeutung haben, mit einem Diketen der Formel

(R₉ - σ = σ = O)₂

in welcher R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

umsetzt.

21.Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2( 1H)-on mit Diketen in Aceton zu 11-Chlor-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)benzod iazepin-4,7-(6H)-dion umsetzt.

Vd 8 '3/1835

22. Verfahren, nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mketen in situ durch Umsetzung eines Acylhalogenides, vorzugsweise eines Chlorides oder Bromides einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einer phenylsubstituierten Alkancarbonsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wenigstens 2 Wasserstoffatome in der 2-Stellung aufweisen, in Gegenwart eines Säureakzeptors herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylhalogenid Acetylchlorid ist.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylhalogenid Phenylacetylchlorid ist.

25. Verfahren nach Anspruch 23 > dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on mit Acetylchlorid und Triäthylamin in Äther zu 1i-Chlor-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)-benzodiazepin-4,7(6H)-dion umsetzt.

Für The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V. St. A.

Rechtsanwalt

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