Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo (Stany Zjedno¬ czone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazynodwubenzo- dwuazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych oksazynobenzodwuazepin, stosowanych glównie jako srodki usmierzajace i uspokajajace.Nowe zwiazki przedstawia wzór 2, w którym R^ R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom chloro¬ wca, grupe —CF3, —N02 lub CN; R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub benzylowa, R6 oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a R8 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub fenylowa.Zwiazki te wytwarza sie przez reakcje 5-fenylo- 3H-r,4-benzodwuazepino-2(lH)-onu o wzorze 1, w którym Rx, R2, R3, R4, R5, Re i R7 maja wyzej podane znaczenie z halogenkiem acylowym w obec¬ nosci zasady lub z dwuketenem. Nowe zwiazki sa stosowane przede wszystkim jako srodki uspoka¬ jajace i trankilizatory w leczeniu ssaków. R1? R2, R3 i R4 w zwiazkach o wzorze 1 i 2 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawiera¬ jace 1—6 atomów wegla, atom chlorowca, grupe —CF3, —NOz i CN; R5 oznacza atom wodoru, 'gru¬ pe alkilowa wyzej okreslona lub benzylowa; Re oznacza =0, R7 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa okreslona jak wyzej lub alkoksylowa okre¬ slona jak wyzej, R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa okreslona jak wyzej lub fenylowa.Przykladami grup alkilowych zawierajacych 1— 10 15 6 atomów wegla sa grupy: metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, t-bu- tylowa, pentylowa, 2-metylo-butylowa, neopentylo- wa, heksylowa, 2-metylopentylowa, 3-metylopen- tylowa i podobne.Przykladami grup alkoksylowych zawierajacych od 1 do 6 atomów wegla sa grupy: metoksylopra, etoksylowa, propoksylowa, izoprópoksylowa, buto- ksylowa, II-rz-butoksylowa, pentyloksylowa, he- ksyloksylowa i podobne.Chlorowiec wystepuje jako atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Wytwarzanie nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku polega na reakcji 5-fenylo-3-hydro- l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu o wzorze 1 z dwu¬ ketenem lub z bezposrednio wytwarzanym in statu nascendi to jest w reakcji halogenkiem acylowym np. chlorkiem acylowym, bromkiem acylowym lub najmniej pozadanym jodkiem acylowym i silna.za¬ sada jak np. trójetyloamina. Wyzsze wydajnosci osiaga sie na ogól stosujac halogenek acylowy i za¬ sade.Produkty wyjsciowe o wzorze 1 i ich synteza sa podane w opisach patentowych St. Zjedn. Amer. nr nr 3 371 085 i 3 296 249 oraz L. H. Sternbach i wsp. „Drugs Affecting the Central Nervous Sy¬ stem" Medicinal Research Series, tom^ 2, rozdzial 6, str. 237—264, Dekker.Przykladowe produkty wyjsciowe obejmuja: 5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on 807003 7-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- 2(lH)-on; 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuaze- pin-2(lH)-on; 7-bromo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on; 7,8-dwumetylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- 2(lH)-on; 7-chloro-5-(p-chlorofenylo)-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7,9-dwumetylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7,9-dwuchloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7-bromo-5-(p-tolilo)-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7-chloro-3-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; ' 6-chloro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 5-(p-chlorofenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 6-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 9-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7-heksylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 8-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7-chloro-5-(m-fluorofenylo)-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; l-benzylo-7-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-chloro-5-fenylo-3-metoksy-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; J) 7-chloro-l-etylo-l3-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 9-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7-chloro-5-(p-fluorofenylo)-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-chloro-5-fenylo-3-metoksymetylo-3H-l,4-benzo- dwuazepin-2(lH)-on; 7TsChloro-5-(m-tolilo)-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7-fluoro-l-jnetylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-chloro-l-metylo-5-(p-chlorofenylo)-3H-l,4- -benzodwuazepin-2(lH)-on; 7-chloro-3-butoksy-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; ' 7-chloro-3-pentyloksy-5-(m-tolilo)-3H-l,4- -benzodwuazepin-2(lH)-on; 7-chloro-3-heksyloksy-5-(p-trójfluorometylo- fenylo)-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)on; ,f-chloro-3-etoksy-5-(p-metoksyfenylo)-3H-l,4- -benzodwuazepin-2(lH)-on; 7-bromo-3-metoksy-5-(p-metoksyfenylo)-3H-l,4- -benzodwuazepin-2(lH)-on; 7-bromo-3-metoksy-5-(p-chlorofenylo)-3H-l,4- -benzodwuazepin-2(lH)-on; 7-chloro-5-(m-metoksyfenylo)-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-nitro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 80700 4 7-cyjano-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7Tbutoksy-l-benzylo-5-(p-heksyloksyfenylo)-3H- -l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on; 7-trójfluorometylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-nitro-l-izopentylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-nitro-l-metylo-3-propoksy-5-fenylo-3H-l,4- -benzodwuazepin-2(lH)-on; 7-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-on; 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-cyjano-1-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on; 7-izopropoksyl-l -benzylo-5-fenylo-3H-l,4-benzi- dwuazepin-2(lH)-on; 7-chloro-l-benzylo-3-metoksy-5-fenylo-3H-l,4- -benzodwuazepin-2(lH)-on; i tym podobne.Prowadzac synteze sposobem wedlug wynalazku z halogenkiem acylowym 5-fenylo-3H-l,4-benzo- dwuazepin-2(lH)-on o wzorze 1 w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym poddaje sie dzialaniu halogenku acylowego w obecnosci aminy zdolnej zobojetnic chlorowcowodór. Jako obojetne rozpusz¬ czalniki organiczne stosuje sie eter, korzystnie te- trahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform i tym podobne. Jako zasade organiczna, rozpuszczalna w uzytym rozpuszczalniku stosuje sie trójetyloamine, trójbutyloamine, 1-metylopiperydyne lub tym po¬ dobne. Jednakze stosuje sie równiez zasady nie¬ organiczne np. tlenek cynku i tlenek baru. Re¬ akcje naogól prowadzi sie w temperaturze od 0 do 35°C, najczesciej w temperaturze pokojowej (24— 28°C) lub nieco ponizej w 18—20°C. Czas potrzebny do zakonczenia reakcji wynosi od 10 do 30 godzin.Jako halogenki acylowe stosuje sie bromki i chlor¬ ki alifatycznych kwasów karboksylowych, zawie¬ rajacych od 2 do 8 atomów wegla oraz alifatycz¬ nych podstawionych kwasów fenylokarboksylo- wych zawierajacych od 8 do 10 atomów wegla, po¬ niewaz chlorki te i bromki kwasowe maja co naj¬ mniej dwa atomy wodoru w pozycji 2 co daje mo¬ zliwosc tworzenia dwuketenu.Reakcje przedstawia schemat 2 podany na ry¬ sunku. W wystepujacych w tym schemacie wzo¬ rach R9 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1— 6 atomach wegla lub grupe fenylowa. Jako halo¬ genki alkilowe wystepuja chlorki i bromki acetylu, fenyloacetylu, propionylu, butyrylu, walerylu, ka- proilu, enantoilu, izowalerylu, 3-fenylopropionylu i tym podobne.W korzystnej postaci wynalazku, w celu osia¬ gniecia dobrej wydajnosci, stosuje sie stosunki mo¬ lowe 5-fenylo-3H-benzodwuazepin-2(lH)-onu o wzorze 1 do halogenku acylowego i do zasady or¬ ganicznej takie jak 1:30:60.Po zakonczeniu reakcji otrzymana oksazynobeii- zodwuazepine wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi metodami takimi jak ekstrakcja, odparowanie, pro¬ szkowanie, chromatografia, krystalizacja itp.Prowadzac synteze z zastosowaniem dwuketenu jako reagenta, tak jak podano wyzej, 5-fenylo-3H-6 -l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z nadmiarem dwuketenu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym np. acetonie, benzenie, chloroformie itp. Dwuketen przedstawia wzór 6 lub 7.W korzystnej postaci wynalazku stosuje sie dwu¬ keten w nadmiarze 5—15 równowazników molo¬ wych, w^stosunku do 1 równowaznika molowego benzodwuazepin-2(lH)-onu o wzorze 1. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny przez okres od 1 do 10 godzin. Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi metodami, takimi jak eks¬ trakcja, chromatografia, proszkowanie, krystaliza¬ cja, rekrystalizacja itp.Nowe zwiazki o wzorze 2 maja wlasnosci prze- ciwkonwulsyjne, przedwiekowe i uspokajajace.Obrazowo biorac, u myszy 2mg/kg ll-chloro-8-12b- -dwuhydro-2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H(l,3)- -oksazyno-(3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)- -dionu o wzorze 2a, w którym Rx, R,, R4, R7 i R8 oznaczaja atom wodoru, R2 oznacza atom chloru przy C-ll; Re oznacza atom tlenu; R5 oznacza gru¬ pe metylowa, zabezpiecza mysz przed konwulsja¬ mi wywolanymi przez podanie 85 mg/kg pentylo- notetrazolu.Malpy po dawce 10 mg/kg zwiazku o wzorze 2a wykazuja ostro malejaca bezsennosc. Koty po daw¬ ce 1,6 mg/kg zwiazku o wzorze 2 maja nieskoor¬ dynowane ruchy miesni (ataxia), po dawce 2 mg/kg sa calkowicie odprezone.Nowe zwiazki o wzorze 2 w dawkach od 0,5 do 20 mg/kg dzialaja jako dobre trankilizatory, srodki uspokajajace i przeciw konwulsyjne i moga byc stosowane u ptaków i ssaków w razie potrzeby, to jest podczas mniejszych operacji weterynaryjnych, jako tankilizatory podczas transportu zwierzat sa¬ molotem, statkiem, pociagiem, samochodem cieza¬ rowym i innymi. Podawanie bydlu, koniom, psom, kotom lub podobnym oraz zwierzetom z ogrodów zoologicznych w czasie dlugiej podrózy, w ilosciach od 0,5 do 20 mg/kg wagi ciala wywoluje uspokoje¬ nie i odprezenie oraz zmniejsza straty wartoscio¬ wych zwierzat z powodu niepokoju, pobudliwosci i walk pomiedzy zwierzetami w klatkach.Nowe zwiazki o wzorze 2 mozna podawac ssakom i ptakom dwiema drogami: doustnie i pozajelito- wo, w celu wywolania efektu farmakologicznego.Do podawania doustnego stosuje sie jednakowe dawki w postaci tabletek, kapsulek, proszków, gra¬ nulek, syropów, eliksirów i podobnych zawieraja¬ cych odpowiednia ilosc preparatu do leczenia. Do tabletek stosuje sie popularne nosniki farmaceu¬ tyczne jak skrobia, laktoza, kaolin, fosforan dwu- wapniowy i tym podobne. Proszki moga byc sto¬ sowane w kapsulkach zelatynowych bez lub z nos¬ nikami takimi jak metyloceluloza, stearynian me- gnezu, stearynian wapnia, talk i tym podobne.W preparatach cieklych zwiazki te moga byc roz¬ puszczone lub zawieszone w roztworze wodnym al¬ koholu z srodkami buforowymi i z preparatami zapachowymi lub bez nich.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2,8- -dwumetylo-12b-fenylo-4H(l,3) oksazyno {3,2-d] 6 [l,4]-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion. Roztwór 78,5 g(lm) chlorku acetylu w 400 ml eteru dodawano przez okres 45 minut do roztworu 7-chloro-lmety- lo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu (28,4 g; 0,1 m) i 200 (2m) trójetyloaminy w 2 litrach eteru, utrzymujac temperature w 30°C. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej (okolo 23°— 25°C) przez okres 18 godzin, ochlodzono w lodzie i dodano po 800 ml wody i chloroformu. Warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna ekstraho¬ wano eterem i warstwe eterowa polaczono z war¬ stwa organiczna. Wszystkie ekstrakty przemyto dwukrotnie woda, nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowano w temperaturze 40°C pod próznia. Pozostaly zólty osad przemyto woda, utarto z 50 ml metanolu, schlodzonego w lo¬ dzie, odsaczono, przemyto dwoma porcjami po 20 ml metanolu, chlodzonego w lodzie, a nastepnie 100 ml eteru i otrzymano prawie bezbarwny osad (33,3 g). Porcje 31 g tego sadu rekrystalizowano w 180 ml chloroformu i 600 ml eteru, otrzymujac 22 g ll-chloro-8-12b-dwuhydro-2,8-dwumetylo-12b- -fenylo-4H-[l,3] oksazyno [3,2-d] [l,4]-benzodwu- azepino-4,7(6H)-dionu o temperaturze topnienia 182—183,5°C (spiekanie w 170°C).U.V.: max 202 (40, 600); sh 241 (18,400) Analiza: obliczono dla C^H^ClNjOa: C, 65, 13; H, 4, 65; Cl, 9, 61; N, 7, 60 znaleziono: C, 64, 85; H, 4,62; Cl, 9,61; N, 7,58 W sposób podany w przykladzie 1, stosujac 3,05 g bromku acetylu 0,7 g 7-chloro-l-metylo-5-fenylo- -3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu i 5 g trójetylo¬ aminy otrzymano 0,4 g ll-chloro-8-12b-dwuhydn- -2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H[l,37] oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7 (6H)-dionu, identycznego z produktem z przykladu 1.Przyklad II. ll-chloiro^8,12bHdwuhydro-2,8- -dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4-benzodwuazepino 4,7(6H)-dion. 0,07 g (10,0025) mola 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-onu dodawano do J g 50% (wagowo) roztworu dwuketenu w acetonie i mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Roztwór zatezono pod próznia w tempera¬ turze 45°C i pozostaly surowy osad utarto z 10 ml octanu etylu, po odsaczeniu otrzymano 0,58 g 11- -chloro-8,12b-dwuhydro-2,8-dwumetylo-12b-fenylo- -4H-(1,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino- -4,7(6H)-dionu, identycznego z produktem z przy¬ kladu 1.Przyklad III. ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2^ -benzylo-3,12b-dwufenylo-8-metylo-4H-(l ,3 oksaiy- no (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dioii. ;Be- akcje przedstawia schemat 3 na rysunku. Roztwór 3,85 g (0,025 m) chlorku fenyloacetylu w 10 ml eteru dodawano przez 10 minut do roztworu 7- -chloro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-onu 0,7 g (0,0025 m) i 5 g (0,05 m) trójetylo¬ aminy w 50 ml eteru, utrzymujac temperature w granicach 10—15°C. Roztwór mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej (okolo 23—25°C), schlodzono w lodzie i dodano 20 ml wody i 10 ml chlorku metylenu. Oddzielono warstwe organiczna, przemyto nasyconym rozwtorem soli, suszono nad807W bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano.Otrzymana pozostalosc (1/3 g) rozpuszczono w 25 ml mieszaniny 60% (objetosciowo) octanu etylu i 40% cykloheksanu i chromatografowano na 130 g zelu krzemionkowym stosujac taka sama miesza¬ nine rozpuszczalników jako eluantów i zbierajac frakcje po 150 ml. Frakcje 3 i 4 polaczono i odpa¬ rowano, a pozostalosc krystalizowano z eteru, otrzymano 0,53 g osadu w formie krystalicznej, stanowiacego ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2-benzylo- -3,12b-dwufenylo-8-metylo-4H(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion o temperaturze topnienia 203—207°C.U.V. max 244(21/650); sh 277(4,550) Analiza: obliczono dla C32H25C1N203: C, 73,77; H, 4,84; Cl 6,81; N, 5,38 znaleziono: C, 73,69; H, 4,96; Cl 6,58; N, 5,56.Przyklad IV. ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2- -metylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4)- -benzodwuazepino 4,7(6H)-diom. x A. ll-chloro-8,12b-dwuhydro-8-benzylo-2-metylo- -12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4-benzo- dwuazepino-4,7(6H)-dion. W sposób podany w przy¬ kladzie l,l-benzylo-7-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzo- dwuazepino-2(lH)-on zadano chlorkiem acetylu w o- becnosci trójetyloaminy i otrzymano ll-chloro-8,12b- -dwuhydro-8-benzylo-2-metylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzódwuazepiino-4,7(6H)-dion.B. ll-chloro-8,12-dwuhydro-2-metylo-12b-fenylo- -4H-(1,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino- -4,7(6H)-dion. Otrzymany ll-chloro-8,12b-dwu- hydro-8-benzylo-2-metylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksa- zyno(3,2-d) (l,4)-benzodwuazepinol4,7(6H)-dion roz¬ puszczono w octanie tylu i uwodorniano pod cis¬ nieniem 50 funtóW/cal2 wodoru w obecnosci katali¬ zatora z 10% palladu osadzonego na weglu w cia¬ gu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna odsaczono i od¬ parowano otrzymujac ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2- -metylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4)- -benzodwuazepino-4,7(6H)-dion.Przyklad V. ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2,8- dwumetylo-12b-(p-chlorofenylo-4H-(l,3 oksazyno (3,2-d) (l,3)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion. W spo¬ sób opisany w przykladzie 1, l-metylo-7-chloro-5- -(p-*chlorofenylo)-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on w roztworze eterowym zadano chlorkiem acetylu w obecnosci trójetyloaminy i otrzymano pólwo- dzian ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2,8-dwumetylo-12b- -(p-chlorofenylo)-4H-(l,3)-oksazyno (3,2-d) (1,4)- -benzodwuazepino-4,7(6H)-dionu o temperaturze to¬ pnienia 181—183°C (wydzielanie gazu, spiekanie 170°C).U.V. max 233 (26,000) Analiza: Obliczono dla C2oH16CI2N203 . 0,5 H20: C, 58,26; H, 4,16; Cl 17,20; N 6,80; Znaleziono: C, 58,69; H, 4,04; Cl 17,68; 6, 6,57; Pólwodzian ogrzewano w temperaturze 100°C i pod cisnieniem 15 mm Hg przez 72 godziny w ce¬ lu otrzymania bezwodnego ll-chioro-8-12b-dwu- hydro-2,8-dwumetylo 12b- (p-chlorofenylo)-4H-»(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)- -dionu.Przyklad VI. 11-trójfluorometylo-8,12b-2,8- -dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) 10 15 25 30 35 40 45 50 55 (l,4)-benzodwuazopino 4,7(6H)-dion. W sposób po¬ dany w przykladzie 1, l-metylo-7-trójfluorometylo- -5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on zadano chlorkiem acetylu w obecnosci trójetyloaminy i otrzymano ll-trójfluorometylo-8,12b-dwuhydro- -2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4) -dwuhydro-2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,(6H)-dion o temperaturze topnienia 134 — 136°C (wydzielanie gazu).U.V. X max 203(36,200); sh 243(14,750); Analiza: obliczono dla C21H17F3N203: C, 62, 68; H, 4, 26; F, 1417; N, 6.96; Znaleziono: C, 66, 61; H, 4,43; F, 13,38; N, 7,02; Przyklad VII. ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2, 8-dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepin-4(6H) ono-7-dion. W sposób podany w przykladzie 1, l-metylo-7-chloro-5-fe- nylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-dion zadano w roztworze eterowym chlorkiem acetylu w obec¬ nosci trójetyloaminy i otrzymano ll-chloro-8,12b- -dwuhydrb-2,8-dwumetylo-rl2b-fenylo-4H-(l,3) oksa¬ zyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepin-4(6H)-ono-7-dion o temperaturze topnienia 197°C (rozklad) Analiza: Obliczono dla C20H17CIN2O2S C, 62, 41; H,4,45; Cl, 9, 21; N, 7,28; Znaleziono: C,62, 66H, 4,53; Cl 9,21; N, 7,32; Przyklad VIII. ll-cyjano-8,12b-dwuhydro- -2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3X oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion. W sposób po¬ dany w przykladzie 1, l-metylo-7-cyjano-5-fenylo- -3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on w roztworze ete¬ rowym zadano chlorkiem acetylu w obecnosci trójetyloaminy i otrzymano ll-cyjano-8,12b-dwu- hydro-2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion o tem¬ peraturze topnienia 152—154°C.U.V.: sh 227 (22,900); sh 260,5 (16,900); X max 265 (17,400); 269,5 (16,450); Analiza: obliczono dla C21H17N303 C, 70, 18; H, 4,77; N, 11, 69 Znaleziono: C, 69, 99; H, 5,01; N, 11,83; Przyklad IX. ll-nitro-8,12b-dwuhydro-2,8- -dwumetylo-12b-fenylo-4H(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4-benzodwuazepino 4,7(6H)-dion. W sposób opi¬ sany w przykladzie II 7,4 g l-metylo-7-nitro-5- -fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu poddano reakcji z 100 g dwuketenu w temperaturze 95°C przez 19 godzin i otrzymano ll-nitro-8,12b-dwu- hydro-2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H(l,3) oksazyno •(3,2-d) (1,4) benzodwuazepino-4,7(6H)-dion o tempe¬ raturze topnienia 196°—198°C.Analiza: Obliczono dla C20H17N3O5: C, 63,32; H, 4,52; N, 11,08; Znaleziono: C, 63,05; H, 4,65; N, 11,09; Przyklad X. 1l-chloro-8,12b-dwuhydro-3- -etylo-8-metylo-2-propylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksa¬ zyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion).W sposób podany w przykladzie 1, l-metylo-7- -chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-on w roztworze eterowym poddano dzialaniu chlorku bu- trylu w obecnosci trójetyloaminy i otrzymano 11- -chloro-8,12b-dwuhydro-3-etylo-8-metylo-2-própy- lo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzo-'# mim it dwuazepino-4,7{6H)-dion o temperaturze topnienia 154°—157°C.U.V.X max 203 (39,450); 244 (19.350); sh 280 (3.150); Analiza: Obliczono dla C24H25C1N203: C, 67,83; H 5,93; a 8,34; N, 6,59; Znaleziono: C, 67,88; H, 6,13; Cl 8,07; N, 6,22; Przyklad XI. ll-chloro-8-12b-dwuhydro-2- -etylo-3,8-dwum,etylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benz©dwuazepino-4,7(6H)-dion. W spo¬ sób'podany w przykladzie. 1, l-metylo-7-chloro-5- -fenylo-3H-l,4-benzodwuazepino-2(lH)-dion w roz¬ tworze eterowym zadano chlorkiem propionylu w obecnosci . trójetyloaminy i otrzymano 11-chloro- 8-12b-dwuhydro*2-etylo-3,8-dwumetylo-12b-fenylQ- -4H-(1,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino- -4,7(6H)-dion o temperaturze topnienia 197°—201°C.U.V. 203 (38,550); 243 (19.050); sh 275; sh 285; Analiza: Obliczono dla C22H21C1N2C3: C, 66,58; H, 5,33; Cl 8,93; N, 7,06; Znaleziono: C, 66,52; H, 5,41; Cl, 9,15; N, 6,60.Przyklad XII. 8,12b-dwuhydro-2,8-dwume- tylo-12b-fenylo-4H-(l,3)-oksazyno (3,2-d) (l,4)-ben- zodwuazepino-4,7(6H)-dión. W sposób podany w przykladzie 1, l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-on w roztworze eterowym zadano chlorkiem acetylu w obecnosci trójetyloaminy i otrzymano 8,12b-dwuhydro-2,8-dwumetylo-12b- -fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwu- azepino-4,7(6H)-dion o temperaturze topnienia 161°—167°C (rozklad).Przyklad XIII. 10-chloro-8,12b-dwuhydro-2- -metylo-12b-(p-fluorofenylo)-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepin-4(6H)-on-7-dion.W sposób podany w przykladzie I, l-benzylo-8- -chloro-5-(p-fluorofenylo)-3H-l,4-benzodwuazepino- -2(lH)-tion zadano chlorkiem acetylu w obecnosci trójetyloaminy i otrzymano 10-chloro-8,12b-dwu- hydro-8-benzylo-2-metylo- 12b-(p-fluorofenylo)-4H- -(1,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepin-4(6H)- -onoi7-tion. W sposób podany w przykladzie IV pod B otrzymany 10-chloro-8,12b-dwuhydro-8-ben- zylo-2-metylo-12b-(p-fluorofenylo)-4H-(l,3) oksa¬ zyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepin-4(6H)-ono-7-tion poddano reakcji uwodorowania w octanie etylu w obecnosci katalizatora 10% palladu osadzonego na weglu i otrzymano 10-chloro-8,12b-dwuhydro-2- -metylo-12b-(p-fluorofenylo)-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4) benzodwuazepino-4(6H)-on-7-tion.Przyklad XIV. ll-nitro-8,12b-dwuhydro- -2,8-dwumetylo-12b-(o-fluorofenylo)-4H-(l,3) oksa¬ zyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion.Mieszanine 0,78 g (2,5 m mola) 5-(o-fluorofenylo)- -l,3-dwuhydro-l-metylo-7-nitro-2H-l,4-benzodwu- azepin-2-onu i 10 g dwuketenu ogrzewano na laz¬ ni wodnej przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna umieszczono na kolumnie z zelu krzemionkowego (100 g) i eluowano roztworem 50% octan etylu-cy kloheksan: Frakcja Nr 1 2 3 i 4 5— 7 ml 100 50 25 kazda 25 kazda Produkt — dwuketen dwuketen — 30 35 45 8^11 12 13—16 25 kazda 25 kazda 25 kazda 0,432 g substancji wyjsciowej — 0,225 g zadanego produktu 10 Frakcje 13—16 daly 0,255 g ll-nitro-8,12b-dwu- hydro-2,8-dwumetylo-12b-(o-fluorofenylo)-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino 4,7(6H)-dion o temperaturze topnienia 199°C (wydzielanie gazu).U.V.: sh 225 (19.800); sh 259 (7400); X max 265 (8000); 271 (8400); 301 (10.450); Analiza: obliczono: dla C^H^FNaOs: 15 C, 60,45; H, 4,06; F, 4.78; N, 10.58; znaleziono: C, 60.48; H, 4.45; F, 4.27; N, 10.40; Przyklad XV. ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2- -izobutylo-3-izopropylo-8-metylo-12b-fenylo-4H- (1,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benz0dwuazepino-4,7(6H)- 2J -dion. Roztwór 9 g (0,075 m) chlorku izowalerylu w 20 ml eteru dodawano przez 20 minut do roz¬ tworu 0,7 g (2,5 m mola) 7-chloro-l-metylo-5-fe- nylo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu i trójetylo¬ aminy (15 g, 0,15 m) w 50 ml eteru, utrzymujac tem¬ perature 20°C. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Ochlodzono w lodzie, do¬ dano 20 ml wody, oddzielono warstwe organiczna, przemyto woda (3X25 ml), 25 ml nasyconego roz¬ tworu soli, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostalosc (5,3 g) chro¬ matografowano na 100 g zelu krzemionkowego uzywajac jako eluantu 40% roztworu octanu etylu- -cykloheksan, zbierano frakcje po 20 ml. Frakcje 1—6 odrzucono, frakcje 7—9 polaczono (0,965 g) i ponownie chromatografowano na 100 g zelu krze¬ mionkowego dokladnie tak samo jak podano po¬ wyzej. Frakcje 7—10 polaczono i otrzymano 0,74 g (66%) ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2-izobutylo-3-izo- propylo-8-metylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4) benzodwuazepino-4,7(6H)-dion w postaci 40 oleju.U.V. X max (18.400); sh 272 (4450); Analiza: Obliczono dla CmH^CINjOj: C, 68,94; H, 6,45; Cl 7,83; N, 6.19; Znaleziono: C, 68,86; H, 6.81; CL 7.75; N, 6.60; Przyklad XVI. ll-chloro-8-(cyklopropylome- tylo)-8,12b-dwuhydro-2-metylo-12b-fenylo*4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)- -dion. Mieszanine 0,81 g (2,5 m mola) 7-chloro-l- -(cyklopropylometylo)-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- 50 azepin-2(lH)-onu i 10 g dwuketenu ogrzewano w temperaturze 95°C przez 45 minut. Roztwór od¬ parowano pod próznia a pozostaly oleisty osad utarto z 10 ml zimnego metanolu. Odsaczono osad przemyto 2 ml zimnego metanolu, a nastepnie 55 eterem (25 ml) i otrzymano 0,668 g (66%) 11-chloro- -8-(cyklopropylometylo)-8,12b-dwuhydro-2-metylo- -12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzo- dwuazepino-4,7(6H)-dionu o temperaturze topnienia 185°—186°C (z rozkladem). Jest to trankilizator 6o któremu odpowiada wzór II.U. V. max 243 (17,150) Analiza: obliczono dla C23H21C1N203: C 67.56; H 5.18; Cl 8.67; N, 6.85; Znaleziono: C, 67.64; H, 5.22; a 8.69; N, 6.50; 65 Przyklad XVII. 11-chloro-8,12b-dwuhydro-11 -6-metoksy-2,8-dwumetylo-12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) - (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)- -dion. Mieszanine 0,7 g (0,00227 m) 7-chloro-l-me- tylo-3-metoksy-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepin- -2(lH)-onu S.C. Dell i wspól. J. Med. Chem. 11 457 (1968) i 10 g dwuketenu ogrzewano w temperatu¬ rze 96°C przez 1,5 godziny i otrzymano 130 mg 11- -chloro-8,12b-dwuhydro-6-metoksy-2-8-dwumetyio- -12b-fenylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (1,4)- benzo- dwuazepino-4,7-(dionu) o temperaturze topnienia 158°—160°C.U.V. max 244 <18.500) Analiza: obliczono dla C2iHi9ClN204: C, 63.24; H, 4.80; Cl 8.89; N, 7.03; Znaleziono: C, 63.21; H, 5.16; Cl 8.86; N, 6.61; Przyklad XVIII. ll-chloro-8,12b-dwuhydro- -2-metylo-12b-fenylo-4IMl,3)-oksazyno (3,2-d) (1,4)- -benzodwuazepino-4,7(6H)-dion. Mieszanine 0,657 g (2,5 m mola) 7-chloro-5-fenylo-3H-l,4-benzodwu- azepin-2(lH)-onu i 10 g dwuketenu ogrzewanego na lazni wodnej przez 1 godzine i otrzymano 0,252 g ll-chloro-8,12b-dwuhydro-2-metylo-12b-fe- ,nylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepi- no-4,7-(6H)-dionu o temperaturze topnienia 173°C z wydzielaniem gazu.U.V. I max. 204 (35.850); 243 (17.800); sh 290 (1650); sh 305 (663); Analiza: Obliczono dla wzoru C19H15C1 N2Os: C, 64.32; H, 4.26; Cl 9.99; N, 7.90; Znaleziono: C, 64.79; H, 4.90; Cl, 9.81; N, 7.37; Przyklad %XIX. ll-chloro-12b-(o-fluorofeny- lo)-8,12b-dwuhydro-2,8-dwumetylo-4H-(l,3) oksa¬ zyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dion.W sposób podany w przykladzie II, ale bez roz¬ puszczalnika 0,85 g 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-(o-flu- orofenylo)-l-metylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu podano reakcji z 10 g dwuketenu na lazni wodnej w atmosferze azotu, przez okres 2 godzin i otrzy¬ mano 0,32 g (30%) ll-chloro-12b-(o-fluorofenylo)- -8,12b-dwuhydro-2,8-dwumetylo-4H-(l,3) oksazyno (3,2-d) (l,4)-benzodwuazepino-4,7(6H)-dionu o tem¬ peraturze topnienia 175°—177°C.U.V. (etanol); 203 (38,550); sl, sh 228 (18.000); 238 (17,850); sl, sh 263 (7.000); sh 269 (4.600); Anajiza: obliczono dla C20H16C1 F N2 03: C, 62.10; H, 4,17; N, 7,24; Cl, 9.16; F, 4.91 Znaleziono: C, 62,01; H, 4.71; N, 7.14; Cl 9.17; F, 4,54; 1700 12 PL