CS201541B2 - Process for preparing 5-//2-nitroimidazolyl/vinyl/-1,3,4-thiadiazoles - Google Patents
Process for preparing 5-//2-nitroimidazolyl/vinyl/-1,3,4-thiadiazoles Download PDFInfo
- Publication number
- CS201541B2 CS201541B2 CS766489A CS648976A CS201541B2 CS 201541 B2 CS201541 B2 CS 201541B2 CS 766489 A CS766489 A CS 766489A CS 648976 A CS648976 A CS 648976A CS 201541 B2 CS201541 B2 CS 201541B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- thiadiazole
- vinyl
- nitroimidazol
- ethyl
- Prior art date
Links
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title abstract description 15
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=C(C)S1 JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 5 - [(2-nitroimidazolyl) -vinyl] -1,3,4-thiadiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BXVZVOBTUSLCIO-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(CC)S1 BXVZVOBTUSLCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAMHRHPGWNQVGW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-[1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-1-en-2-yl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(CC)=NN=C1C(C)=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C FAMHRHPGWNQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- DCJDSWQIZIJZDO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(C)S1 DCJDSWQIZIJZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWXNALXRWZAVTA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C HWXNALXRWZAVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 41
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 23
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 abstract description 12
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- IREBEOPCZZWIAC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-nitro-1H-imidazol-2-yl)ethenyl]-3H-thiadiazole Chemical class [N+](=O)([O-])C1=CN=C(N1)C=CN1SC=CN1 IREBEOPCZZWIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 4
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 2
- 208000010489 Entamoebiasis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 2
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 2
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- MFLXZVLOMYAEON-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=CC=2SC=NN=2)=N1 MFLXZVLOMYAEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRPCCVGSDWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=CC=2SC(=NN=2)C=2C=CN=CC=2)=N1 QRRPCCVGSDWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTJKSRBFWVSVOG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-5-tridecyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(CCCCCCCCCCCCC)=NN=C1C=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C CTJKSRBFWVSVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WWHSTNDFUFSXDH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(CC)=NN=C1C=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C WWHSTNDFUFSXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVBBQNWDQJVTA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 GEVBBQNWDQJVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFKIXOYEGXBKO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C1=CC=NC=C1 QLFKIXOYEGXBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKORDEHBAISSEV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-tridecyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC1=NN=C(C)S1 VKORDEHBAISSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MOXJPHSPLQIJEL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1NC(C=O)=NC=1[N+]([O-])=O MOXJPHSPLQIJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIIOVRYTOGGBO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(C=O)N1 MDIIOVRYTOGGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241001442399 Trypanosoma brucei gambiense Species 0.000 description 1
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960000349 nitrofural Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012063 pure reaction product Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical group COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Je známo, že heterocyklické. sloučeniny s dusíkovými atomy v kruhu, jako nitrofuraln, nitrothiazol ' nebo nitroimidazol, jsou účinnými prostředky proti bakteriím,; houbám ' aprvokům. Minimální účinná': koncentrace těchto přípravků, například . metro^midazolu nebo imidazo.lu, se pohybuje . v . rozmezí . 0,1 ' až 2 izg/ml. Přesto není . jejich . účinnost; a. snášenlivost . vždy . dostatečně. uspokojivá. Bylo by proto zapotřebí. nalézt nové látky s vyšším . účinkem.
Předmětem. vynálezu . je . způsob výroby 5- [[2mitroimi(dazooi^I ) -vinyl ] -1,3,4--hiadiazolových derivátů . obecného . vzorce ' I, kde . znamená
R2 -· atom. vodíku. nebo. methyl. a.
R3 . atom vodíku,. . alkylový zbytek . o.' . 1 až 13 .. atomech . uhlíku, feny lovy ' zbytek, . chlorfenylový zbytek.nebo pyridylový ' zbytek, vyznačující se tím, že.-se' uvede . v. ' reakcí ' 2-substituovaný . 1,3;44hiadiazoF obecného vzorce II,
(ii) kde
R2 a . .R3 . mají svrchu uvedený význam, s . 5-nitroimídazol-2-ka.rboxaldehydem . obecného' . vzorce III p2- r—N * N—N
I CH3 (I)
(III) při teplotě 50 až 220 °C, popřípadě za přítomnosti . kyselého katalyzátoru kondenzace a . popřípadě za přítomnosti rozpouštědla.
V případě zbytku R3 padají jako alkylové zbytky o 1 až 13 atomech uhlíku v úvahu například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek.butyl, iso-butyl, amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, 2-ethylhexyl- nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a tridecyl.
Ze svrchu uvedených zbytků jsou zvláště výhodné pro R3 alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový .zbytek, pyridinový zbytek. Nejvýhodnějšími substituovanými fenylovými zbytky jsou 5-(^l^lo:rfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž znamená R2 atom vodíku nebo methyl a R3 methyl, ethyl, fenyl nebo pyrldyl.
Průběh reakce je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
1,3,4-Thiadiaz-oly obecného vzorce II, které jsou výchozími· látkami, jsou zčásti známé a zčásti je možno získat je známým způsobem, například podle publikace R. Stolle, Her. dtsch. chem. Ges. 32, 797 (1899). Postupuje se tak, že se uvedou v reakci N,N‘-diacylhydraziny s P2S5 v aromatickém uhlovodíku, například xylolu, při vyšší teplotě.
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu je možno účelně provádět tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného · vzorce II při . teplotě 50 až · 220 °C, s výhodou · za přítomnosti kyselého ·' katalyzátoru kondenzace, například . Lewisovy · kyseliny nebo anorganické kyseliny nebo . kyselého íontoměniče, a popřípadě za přítomnosti rozpouštědla.
Výhodné teplotní rozmezí leží při použití rozpouštědla . v rozmezí 90 až 150 °C, v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě 150 až 200· QC.
Z katalyzátorů padají v · úvahu zejména kyselé kondenzační katalyzátory, známé z kondenzace aldehydů, tyto látky se užívají v množství 0,005 až 1 mol, s výhodou 0,05 až 0,2 molu na 1 mol výchozí látky obecného vzorce II. Kyselými katalyzáty kondenzace jsou například polyfosforečné kyseliny, fluorid boritý nebo chlorid zinečnatý. Výhodným katalyzátorem je chlorid zinečnatý.
Z výchozích látek se obě složky obecně užívají v stechiometrickém poměru, je však možno také užít jednu ze složek přebytku. Reakce se provádí při atmosférickém tlaku, za podtlaku · nebo, za přetlaku v některých případech. Reakci je možno provádět v nepřítomnosti rozpouštědla. Jinak je nutné jako . rozpouštědla uvést zejména nižší · karboxylo vé kyseliny, jako kyselinu octovou nebo propionovou, jejich anhydridy a směsi nižších karboxylových kyselin a příslušného anhydridu. V případě použití směsí karboxylové kyseliny a anhydridu karboxylové kyseliny leží výhodný poměr mezi 9:1 a 1:9.
Reakce je obvykle skončena v několika hodinách. Zpracování reakční směsi není obtížné, výsledný produkt je možno vysrážet vhodným srážecím činidlem, zejména vodou nebo acetonem, produkt se na filtru odsaje, promyje vodou nebo alkoholem a · nechá se překrystalovat z vhodného rozpouštědla.
Kromě sloučenin, které jsou uvedeny v jednotlivých příkladech, je nutno uvést ještě následující látky:
2-thienyl-5-[ 2- (bLiiethyl-5-nitroimidazol-2^-^l)-f]^r^y^l]-13,4-thiadi^azQl, 2-n-propyl-5- [ l-ethyl-2- (l-methyl-b-nitroimldazol-2-yl) -vinyl ] -1,3,4-thiadiazol, 2-ethyl-5-[ l-methyl-2- (l-ethyl-S-nitroimidazol-2-y 1) -viny 1] -1,3,,^-^thiadiazol, 2-methyl-5-· [ 2- (l-ethyl-5-mtroimidazQl-2-yl) vinyl l-1,3,4-thiadiazQl, 2-thienyH5- [ l-methyl-2- [ l-methyl-5-nitr 0imi-dazol-2-yl) vinyl]-l,3,4-thiadiazQl,
2-f uryl-5- [ 2- (l-methyl-5-nitr oimidazol^-yl] vinyl 11131,4-thi^a^d^i^^a^zol, 2-methyl-5-· [ 2-í( l-hydrQxyethyl-5-nitrQimidazol-2-yl ] vinyl ] -1,3,4--hiadiazol, 2-ethyl-5- [ l-methylj2- (1 -hydroxyethyl-5-mtroimidazol-2-y 1 ] vinyl ] -1,3,4-thiadiazol.
Sloučeniny podle vynálezu mají dobrou účinnost proti mikroorganismům. Zvláště vhodné jsou k léčbě infekcí, které vznikají působením bičíkovců, zejména Trichomonád a Trypanosom i Entamoeba u lidí a zvířat.
S
Tyto látky mají také dobrou antibakteriální účinnost v koncentraci nižší než 10-5, což platí například o sloučeninách z příkladu 6 a 7.
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace (MHK) proti Trichomonas vaginalis4
| Látka | MHK [<ug/ml] | Relativní účinnost metronidazol = = 1,0 |
| příklad 1 | 0,02 | 5,0 |
| příklad 2 | 0,01 | 10,0 |
| příklad 5 | 0,01 | 10,0 |
| příklad 10 | < 0,01 | > 10,0 |
| příklad 6 | < 0,01 | > 10,0 |
| příklad 7 | < 0,01 | > 10,0 |
| metronidazol | 0,1 | 1,0 |
| tinidazol | 0,1 | 1,0 |
11 Pokusy byly provedeny in vitro zřeďovací řadou ve zkumavkách způsobem podle publikace P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen, Laboratoriumpraxis, Springer—Verlag Berlin—Gottingen—Heidelberg 1957.
Bylo překvapující, že zavedením přes ethylenový můstek vázaného thiadiazolového zbytku bylo možno více až lOkrát zvýšit účinnost známých látek, účinných proti Trichomonádovým infekcím, například metronidazoly a tinidazoly..
Pokud jde o účinnost proti Trichomonádám, jsou zvláště výhodné sloučeniny ž příkladů 1, 5, 7 a 10.
Účinnost proti infekcím způsobeným Trypanosomami a Entamoeba histolytica je možno prokázat u myši kmene NMRI způsobem, který byl popsán v Handbuch fůr experimentelle Pharmakologie, doplněk 16, Erzeugung von Krankheitszustánden durch das Experiment, díl 9, str. 150 až 292, Springer— —Verlag, Berlin—Gottingen-Heidelberg, 1964.
1. Trypanosoma brucei — infekce u myší
Byly zkoušeny různé dávky účinných látek. Hojení bylo sledováno mikroskopicky a v kultuře. Zvířata byla sledována 25 dní po vysazení účinné látky, aby bylo možno sledovat popřípadě recidivy.
Příklad 1 . 11 X 50 mg/kg perorálně, v akutním stavu 100% účinnost, 70'% recidivy.
Příklad 2
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Příklad 5
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Příklad 10
X 25 mg/kg perorálně, v akutním stavu 100% účinek, žádná recidiva.
Příklad 6
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Příklad 7
X 50 mg/kg perorálně, v akutním stavu 100% účinnost, 30'% recidivy.
Suramin — 7 X 50 mg/kg intraperitoneálně, v akutním stavu 80% účinek, žádná recidiva.
Metronidazol — 11 X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Tinidazol — 11 X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Trypanosoma gambiense — infekce u myší
Metodika stejná jako u
Trypanosoma brucei.
Příklad 1
X 50 mg/kg perorálně v akutním stavu 100% účinek, 80'% recidivy.
Příklad 2
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Příklad 5
X 50 mg/kg perorálně, žádňý účinek.
Příklad 10
X 50 mg/kg perorálně, v akutním stavu 100% účinek, 60 % recidivy.
P ř í к 1 a d 6
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Příklad 7
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Suramin — 7 X 50 mg/kg intraperitoneálně, v akutním stavu 50% účinek, žádná recidiva.
3. Trypanosoma congolense — infekce u myší
Metodika stejná, jako u Trypanosomo bru·, cei.
P říklad 1
X 50 mg/kg perorálně, v akutním stavu 10.0.·% -- účinek, .20 -%: recidivy.
Příklad 2
X 50 mg/kg perorálně, - žádná recidiva.
Příklad 5
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Příklad 10
- X.50.- mg/kg. perorálně, v -akutním . stavu 100%- účinek, žádná:· recidiva.
Př í k 1 a d 6
X 50 mg/kg perorálně, žádný . účinek.
P ř - í k1 -ad - 7
X 50 mg/kg perorálně, žádný účinek.
Suramin — 7 X 50 mg/kg intraperitoneálně, v akutním·. stavu 70% - účinek, žádná recidiva.
4. Entamoeba histolytica (zřeďovací řada)
Byly provedeny pokusy s kmeny PN a Q.
Pro - sloučeniny z . - jednotlivých: příkladů byly zjištěny následující minimální inhibiční koncentrace.
izg/ml
| Příklad | 1 | < 0,01 |
| Příklad | 2 | 0,1 |
| Příklad | 5 | < 0,01 |
| Příklad | 10 | < 0,01 |
| Příklad | 6 | <0,01 |
| Příklad | 7 | < 0,01 |
| Metr.o.n.idazol | 0,1 |
Pokusy byly provedeny iii vitro zřeďovací řadou ve zkumavkách způsobem podle publikace P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der - - chemotherap.eutischen Laboratoriumpraxis, -Springer—Vérlag Berlin—Gottingen— —Heidelberg 1957.
Z výsledků . - - vyplývá,- - že sloučenina - z - příkladu 1 a sloučenina - z příkladu 10 - jsou zvláště - výhodné· - ve - srovnání . se suraminem, který - je: hlavní: složkou například, ve - známých přípravcích germariinu a neganolu. Také účinnost těchto látek proti Entamoeba histolytica in vitro - byla - velmi dobrá. Jak vyplývá z tabulky, byla více než 10 X: překročena účinnost metronidozalu.
5. Tňchornonas vaginalis: — - infekce- u. myší.
Sloučeniny - - podle - vynálezu. byly zkoušeny v různých koncentracích. Vyhojení: infekce bylo sledováno mikroskopicky a v kultuře.
% vyhojených Perorální zvířat dávka.
mg/kg
| Příklad-.!, | 100 | 5 X 25 |
| Příkladi2< | 10 | 5 X 50 |
| Příklad 5 | 100 | 5 X 25 |
| Příklad 10..; | 100 | 5 X 25 |
| Příklad 6 | 50 | 5 X 50 |
| Příklad 7 | 100 . | 5 - X - 50 |
| metronidazol | 100 | 5 X 25 |
| tin^dazol | 100 | 5 X 25 |
Zjištěné - - hodnoty toxicity, vyjádřené . jako LDso pro myš, kmen NMRJ, při peroráíním podání a při - sledování - týden leží pro - sloučeniny z příkladů 1, 7 a 10 výše než:- 1500 - mg/ /kg.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít: u:lidí:i:u. zvířat, k - léčebným· - účelům, zejména - k- léčení infekcí - způsobených: Trichomo.nádami, Trypanosomamí. - . a' - Amoebami. Mimoto padají tyto- látky - v- - úvahu při.léčbě Lelshmanias.
Ze:, zvláště-účinných - - sloučenimpodle: vynálezu - je.-nutno- uvést:
2-f enyl-5- (2--( lmiethy--5-nitroimidazol-2-yl) vinyl ] -.1,3,4'thíadiazol,
2- (4-py ríd у1 ) -5- ( 2- (l-methyl-S-nitr oimidazol-2.-yl) -vinyl ] -1,3,4-.thiadiazzí, 2-(2-( l-methrl-5-nitI'oimidazol-2-yl) vinyl ( -
1,3,4--hiadiazol,
2-e.thyl-54 2-( l-.methylJ5-nitroimidazol-2-yl) vinyl ] -1,3,44hiadiazo.l a 2-ethyl-5- ( l-nrethyl-2- (l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl) vinyl ] ‘l;3,?thiadiazol.
Účinní látky podle . vynálezu je- možno zpracovat' na. cHemoiierapeutlcké - prostředky k léčbě. - mikrobiálních - infekcí - u - lidí i i u zvířat, tyto přípravky obsahují kromě běžných nosičů a ředidel jako účinnou látku sloučeninu obecného - vzorce: I.
Chemoterapeutické prostředky se vyrábějí - tak,- že- se- dávka - vhodná pro . podání . v - příslušné· čistotě- - smísí s . běžnými nosiči ' nebo ředidly -a popřípadě . s dalšími - pomocnými prostředky podle . zvolené - cesty .-podání.
Výhodné lékové . - formy - obsahují . dávku vhodnou pro jednorázové ' perorální podání. Jde zejména o tablety, potahované - tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášky nebo suspenze. Pro - poměrně-- špatnou - rozpustnost sloučenin podle - vynálezu je - . perorální. podání nejvýhodnější.
Je ovšem také možné podávat sloučeniny podle vynálezu parenterálně vedle injekčních roztoků. Mimoto - je- možno tyto látky použít k výrobě čípků. V případě léčení Tri201541 chomonias padají v úvahu také přípravky vhodné pro aplikaci do pochvy, jako vaginální tablety, globule a prášky.
Vhodná dávka závisí na povaze a závažnosti onemocnění. Podávají se denní dávky až 5 g. .
Jednotlivé dávky, které se popřípadě podávají několikrát denně, jsou 50 až 1000 mg. U infekcí způsobených Trypanosomami - leží jednotlivá dávka s výhodou v rozmezí 500 až 1000 mg, u infekcí způsobených Entamoebou v rozmezí 100 až 500 mg a u infekcí způsobených Trichomonadami v rozmezí 100 až 300 mg.
Zpravidla se svrchu uvedená jednotlivá dávka podává 2 až 5 X denně, léčení trvá obvykle u Trypanosomových infekcí 14 až 20 dnů, u Entamoebových infekcí 5 až 8 dnů a Trichomonadových 'infekcí rovněž 5 až 8 dnů.
Pro praktické použití se zpracovávají sloučeniny podle vynálezu s běžnými farmaceutickými nosiči.
Tablety je možno připravit pronášením účinné látky se známými pomocnými látkami, například s 'inertními ředidly, jako jsou dextróza, sacharóza, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, se zahušťovadly, jako jsou kukuřice, škrob nebo kyselina alginová, s pojivý, jako jsou škrob nebo želatina, s kluznými látkami, jako jsou stearan hořečnatý nebo mastek a/ /nebo s prostředky k dosažení deportního účinku, jako jsou karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, aceeátftalátcelulóza nebo polyvinylacetát. Tablety se mohou také skládat z několika vrstev.
Odpovídajícím způsobem je možno analogicky jako tablety vyrobit dražé a takto vzniklá jádra dražé se pak potahují běžným způsobem, například kolidonem nebo šelakem, arabskou gumou, mastkem, kysličníkem titaničitým nebo cukrem. Obal dražé může také být z několika vrstev, přičemž je možno užít pomocných látek, které byly uvedeny svrchu při výrobě tablet.
Suspenze s obsahem sloučenin podle vynálezu jako účinných látek mohou obsahovat složky zlepšující chuť, například sacharin, cyklamát nebo cukr, a také aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Mimoto mohou suspenze obsahovat látky, které umožňují vznik této suspenze, jako sodnou sůl karboxymethylcelulózy, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoát. Kapsle s obsahem účinné látky je možno získat například tak, že se práškovaná směs účinné látky, například směs s inertním nosičem, jako mléčným cukrem nebo sorbitem, uloží do želatinové kapsle.
Čípky je možno vyrobit například smíšením účinné látky s vhodným nosičem, jako neutrální tukem nebo polyethylenglykolem a jeho deriváty, vzniklá směs se . pak zpracovává běžným způsobem.
Přikladl
Výroba 2-methy 1-5- [ 2- (l-methyl-5-nitroimidazol-2-y 1) vinyl ] -1,3,4-thiadiazolu
V reakční nádobě, opatřené míchacím zařízením, se zahřívá 11,4 g 2,5-dimethyl 1,3,4-thiadiazolu, 15,5 g l-methyl-5-nitroimidazolt2-karboxaldehydu a 0,2 g chloridu zinečnatého ve směsi s 50 ml ledové kyseliny octové a 20 ml anhydridu kyseliny octové 10 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vysrážená pevná látka promyje ledovou kyselinou octovou a nechá se překrystalovat z dimethylformamidu. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 62 % teoretického množství 15,6 g barevných krystalků o bodu tání 248 °C.
Příklad 2
2-Fenyl-5- [ 2- (l-methyl^-nitr οΐηπά3ζο--2-yl) vin^^lj-1,3,4-thiadiazol
17,6 g 2-meehyl-5-fenyl-l,3,4tthiad^zolu,
15,5 g l-methyl-5tmtгoiInidazot-2-kar,boxalt dehydu a 0,5 g chloridu zinečnatého se zahřívá ve 100 ml kyseliny octové a ' 50 ml anhydridu kyseliny octové 7 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po smíšení reakční směsi s vodou se vysrážená pevná látka nechá překrystalovat z ledové . kyseliny octové. Tímto způsobem ' se ve výtěžku 56 % teoretického množství získá 17,5 g produktu o bodu tání 257 °C.
Příklad 3
2- [ 2-Chlorf enyl) -5- [ 2- (l-methyl^-nitroimidazo^-yl] vinylj-1,3,4-thiadiazol g 2-meetlyll5-(2-chioгfenyljtlД4tthiat diazolu a 15,5 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaldehydu se zahřívá s 0,5 g chloridu zinečnatého ve směsi 100 ml kyseliny octové a 50 ml anhydridu kyseliny octové 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se reakční směs smísí s etherem, vysrážená pevná látka se promyje vodou a nechá se překrystalovat z dimethylformamidu. Tímto způsobem se ve výtěžku 53 % teoretického množství získá 18,5 g výsledné látky o bodu tání 239 °C.
P říkl ad 4
2- (4-СЫог1 enyy )-5-[ 2- (l-methy^-nitro-imida^(^]l-2-^,^;L) viny 1] t1,3,4-thiadiazol g 2-meehyll·5-(4-chlorfenylJtlД4-thiat diazolu a 22,8 g l-methyl-5tnitroimidazol-2-karboxaldehydu se zahřívá s 0,5 g chloridu zinečnatého ve směsi 100 ml kyseliny octové a 50 ml anhydridu kyseliny octové 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vysrážená pevná látka -odsaje na filtru, promyje se koncentrovaným amoniakem a nechá překrystalovat z dimethylformamidu. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 77 % teoretického množství 27,5 g výsledného produktu o bodu tání 268 °C.
Příklad 5
2- (4-Pyridyl )-5-(2-( l-methylj5-nltroimidazol-2-yl) vinyl]-1,3,4-thiadiazol
8,8 g 2-methyl-5-(4-pyridyl )-1,3,4-thiadiazolu a 7,7 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaladehydu se zahřívá s 0,2 g chloridu zinečnatého ve směsi 50 ml ledové kyseliny octové a 25 ml anhydridu kyseliny octové 6 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vysrážená pevná látka odsaje na filtru, promyje se koncentrovaným amoniakem a nechá překrystalovat z dimethylformamidu.
P ř í к 1 a d 6
2- [ 2- (l-Methyl-5-nitr oimidazol-2-yl) vinyl ] -1,3,4-thiadiazol
К 10 g 2-methyl-l,3,4-thiadiazolu, který je rozpuštěn ve směsi 100 ml kyseliny octové a 50 ml anhydridu kyseliny octové, se po přidání 0,3 g chloridu zinečnatého po kapkách přidává 15,5 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaldehydu v roztoku 100 ml kyseliny octové a 50 ml anhydridu kyseliny octové v průběhu 5 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 24 hodinách se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo a přidá se ether. Po promytí vodou se surový reakční produkt nechá překrystalovat z xylolu, čímž se získá ve výtěžku 39 % teoretického množství 9,3 g výsledného produktu o bodu tání 214 °C.
P ř í к 1 a d 7
2-Ethyl-5- [ 2- (l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl) vinyl ] 1,3,4-thiadiazol
К 12,8 g 5-ethyl-2-methyl-l,3,4-thiadlazolu a 0,5 g chloridu zinečnatého v roztoku ve 100 ml ledové kyseliny octové a 50 ml anhydridu kyseliny octové se přidá při zahřívání к varu pod zpětným chladičem v průběhu 10 hodin roztok 15,5 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaldehydu v 50 ml ledové kyseliny octové a 25 ml anhydridu kyseliny octové. Vzniklá směs se udržuje ještě 20 hodin na bodu varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se promyje acetonem a pak se čistí na sloupci silikagelu (typ A firma Merck), sloupec se vymývá směsí chloroformu a ethylalkoholu v poměru 98 : 2. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 21 % teoretického množství 5,6 g analyticky čistého reakčního produktu o bodu tání 165 °C.
Příklad 8
2-Methyl-5-[l-methyl-2-(l-methyl-5-nitrolmidazol-2-yl) vinyl ]-1,3,4-thiadiazol
Acetonový roztok z příkladu 7 se odpaří, odparek se nanese na vrchol silikagelového sloupce (typ A firma Merck) a sloupec se vymývá směsí chloroformu a methylalkoholu v poměru 98:2. Tímto způsobem se získá 5,4 g produktu o bodu tání 249 °C. Mimoto se získá 3,4 g stereoisomerní sloučeniny o bodu tání 155 °C.
Celkový výtěžek z příkladů 7 a 8 byl 54 % teoretického množství.
Příklad 9
2-n-tridecyl-5- [ 2- (l-methyl-5-nltroimidazol-2-yl) -vinyl ] -1,3,4-thiadiazol
8,45 g 2-tridecyl-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu, 4,65 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaldehydu a 0,5 g chloridu zinečnatého se zahřívá ve 40 ml kyseliny octové a 15 ml anhydridu kyseliny octové 24 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se odparek nechá překrystalovat z alkoholu, čímž se získá 7,1 g výsledného produktu, což je 61 % teoretického množství. Bod tání je 91 °C.
Příklad 10
2-Ethyl-5- [ l-methyl-2- (l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl) vinyl]-l,3,4-thiadiazol
К 17,1 g 2,5-diethyl-l,3,4-thiadiazolu, který je rozpuštěn ve směsi 60 ml kyseliny octové, 25 ml anhydridu kyseliny octové a 0,5 g chloridu zinečnatého, se v průběhu 5 hodin přidá po kapkách při bodu varu pod zpětným chladičem 4,65 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaldehydu v roztoku v 80 ml ledové kyseliny octové a 35 ml anhydridu kyseliny octové. Po 24 hodinách zahřívání na bod varu pod zpětným chladičem se reakční směs odpaří a smísí s vodou. Vysrážený reakční produkt se podrobí sublimaci a překrystalování z propanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 35 % teoretického množství získá 2,9 g výsledného produktu o bodu tání 125 °C.
Dále budou uvedeny směsi, z nichž je možno běžným způsobem vyrobit farmacéutické přípravky:
1. Tablety
| 1. účinná látka vzorce I | 120 mg |
| laktóza | 200 mg |
| methylcelulóza | 15 mg |
| kukuřičný škrob | 50 mg |
| mastek | 11 mg |
| stearan horečnatý | 4 mg |
400 mg
| 2. účinná látka vzorce I | 120 · mg |
| laktóza | 178 mg |
| Avicel | 80 mg |
| Polywachs 6000 | 20 mg |
| stearan hořečnatý | 2 mg |
400 mg střední molekulovou hmotností 4000, hydro xypropylmethylcelulozou, mastkem a steara nem hořečnatým a lisuje na tablety o hmot nosti 280 mg.
4. Způsob výroby dražé
2. Vaginální tablety
Dražé o hmotnosti 245 mg je možno· vyrobit z následující směsi:
1. účinná látka vzorce I 80mg kyselina mléčná 30mg glukóza 670mg laktóza 200mg hydroxypropylmethylcelulóza 20mg g
2. účinná látka vzorce I 80mg kyselina boritá 30mg laktóza 890mg g
3. Způsob výroby tablet
Tablety o hmotnosti 280 mg je možno vyrobit následující směsí:
sloučenina z příkladu 1 nebo 10 200 mg polyvinylpyrrolidon s molekulovou hmotností 250 000 20mg polyethylenglykol s molekulovou hmotností 4000 14mg hydroxypropylmethylcelulóza 40mg mastek 4mg stearan hořečnatý 2mg
280 mg
Účinná látka se zvlhčí polyvinylpyrrolidonem ve formě 10% vodného roztoku a protlačí se sítem s průměrem ok 1,0 mm, načež se suší při teplotě 50 °C. Vzniklý granulát se smísí s polyethylenglykolem se
| účinná látka z příkladu 1 nebo · 10 | 150 mg |
| laktóza | 60 mg |
| kukuřičný škrob | 30 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 4 mg |
| stearan hořečnatý | 1 mg |
245 mg
Směs účinné látky s laktózou a kukuřičným škrobem se zvlhčí 8% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem o průměru ok 1,5 mm, směs se suší při 50 °C a znovu se protlačí sítem o průměru ok 1,0 mm. Takto získaný granulát se promísí se stearanem hořečnatým a lisuje na jádra dražé. · Získaná jádra se potahují běžným způsobem slupkou, sestávajíčí v podstatě z cukru a mastku.
5. Způsob výroby čípků čípek obsahuje:
účinná látka 550 mg základní hmota (například
Witepsol H · 19) 1500 mg
1750 mg
Základní hmota se roztaví a při teplotě 38 °C se práškovaná účinná látka v tavenině disperguje. Směs se lije při 35 °C do předem zchlazených forem.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 5-[ (2-nitroimidazolyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazolových derivátů obecného vzorce I,R* kdeR2 a R3 mají svrchu uvedený význam, s 5-nitroimidazol-2-karboxaldehydem vzorce III kde znamenáR2 atom vodíku nebo methyl aR3 atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 13 atomech uhlíku, fenylový zbytek, chlorfenylový zbytek nebo pyridylový zbytek, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 2-substituovaný 1,3-thiadiazol obecného vzorce n, (III) při teplotě 50 až 220 °C, popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru kondenzace a popřípadě za přítomnosti rozpouštědla.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к reakci užije výchozích látek obecného vzorce II, v nichž znamená R2 atom vodíku nebo methyl a R3 atom vodíku, methyl, ethyl, fenyl nebo pyridyl.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 2,5-dimethyl-l,3,4-thiadiazol s l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaldehydem za vzniku 2-methyl-5-[2-(l-me thyl-5-nitroimidazol-2-yl j vinyl ] -1,3,4-thiadiazolu.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 5-ethyl-2-methyl-1,3,4-thiadiazol s l-methyl-5-nitroimidazol-2-karboxaldehydem za vzniku 2-ethyl-5-[2- (l-methyl-5-nitroimídazol-2-yl) vinyl ] -1,3,4-thiadiazolu.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 2,5-diethyl-l,3,4-thiadiaizol s l-metihyl-5-nitroimidazolkarboxaldehydem za vzniku 2-ethyl-5-[l-methyl-2-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yljvinyl]-l,3,4-thiadiazolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2544702A DE2544702C3 (de) | 1975-10-07 | 1975-10-07 | Nitroimidazolylvinylthiadiazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201541B2 true CS201541B2 (en) | 1980-11-28 |
Family
ID=5958448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766489A CS201541B2 (en) | 1975-10-07 | 1976-10-07 | Process for preparing 5-//2-nitroimidazolyl/vinyl/-1,3,4-thiadiazoles |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE847030A (cs) |
| CS (1) | CS201541B2 (cs) |
| DE (1) | DE2544702C3 (cs) |
| IN (1) | IN143954B (cs) |
| SE (1) | SE420607B (cs) |
| ZA (1) | ZA765981B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3010345A4 (en) * | 2013-06-21 | 2017-04-12 | The Regents of The University of California | Expanded therapeutic potential in nitroheteroaryl antimicrobials |
-
1975
- 1975-10-07 DE DE2544702A patent/DE2544702C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-09-27 IN IN1781/CAL/76A patent/IN143954B/en unknown
- 1976-10-05 SE SE7611036A patent/SE420607B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 ZA ZA765981A patent/ZA765981B/xx unknown
- 1976-10-07 BE BE171307A patent/BE847030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 CS CS766489A patent/CS201541B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2544702B2 (de) | 1980-01-03 |
| IN143954B (cs) | 1978-03-04 |
| SE7611036L (sv) | 1977-04-08 |
| DE2544702A1 (de) | 1977-04-21 |
| DE2544702C3 (de) | 1980-09-11 |
| SE420607B (sv) | 1981-10-19 |
| ZA765981B (en) | 1977-10-26 |
| BE847030A (fr) | 1977-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3709901A (en) | Substituted n-benzylimidazoles | |
| US3818014A (en) | 2-quinolyl-4(5)-trifluoromethylimidazoles | |
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| US4284640A (en) | Ethylene derivatives | |
| US3364112A (en) | Compositions and methods employing certain 6-substituted-imidazo(2, 1-b) thiazoles as anthelmintics | |
| US4188486A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| US2746960A (en) | New chemotherapeutic nitrofurans | |
| Rida et al. | Synthesis and in vitro evaluation of some novel benzofuran derivatives as potential anti-HIV-1, anticancer, and antimicrobial agents | |
| HUT76639A (en) | Pyridyl-thio-compounds, process for producing them and their use | |
| US4005202A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| Babu et al. | Synthesis and biological evaluation of new 1, 2, 3-triazole based 2-sulfonylbenzoxazoles as potent anti-inflammatory and antibacterial agents | |
| CS201541B2 (en) | Process for preparing 5-//2-nitroimidazolyl/vinyl/-1,3,4-thiadiazoles | |
| US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
| US4046907A (en) | Imidazole alkylaminoethylene compounds | |
| US3535331A (en) | Water-soluble 2-substituted benzimidazole hypophosphite salts | |
| US4277485A (en) | Oxazole or isoxazole alkylamino ethylene compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors | |
| US4218460A (en) | Nitroimidazoles | |
| US3787415A (en) | N-methyl-imidazole derivatives and their production | |
| US4038410A (en) | Nitroimidazole derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3538108A (en) | Water - soluble 2 - substituted benzimidazole methanesulfonic acid salts | |
| US4024260A (en) | Ethylene derivatives | |
| JPS6152154B2 (cs) | ||
| KR820001686B1 (ko) | 니트로이미다졸류의 제조방법 |