DE1445438A1 - 3-Amino-5-[5'-nitrofuryl-(2')]-1,2,4-triazole und deren Salze mit nichttoxischen Saeuren sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

3-Amino-5~^!?^f-nitrofuryl-(2'27-1 »2,4-triazole und deren Salze mit nicht—toxischen Säuren sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Gegenstand der Erfindung sind 3-Amino-5--/5^l-nitrofuryl-(2^f27-1,2,4-triazole der allgemeinen Formeln (i) und (II)

HG·

-GH
G-

- R

MH-R,

(D

CH

G-

Il

C,

(H)

JST

Il

,C-NH-

R.

in denen R^ und R₅ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest der Formel R₄CO- bedeuten, wobei R^ eine durch Chlor oder Brom substituierte Methyloder Äthylgruppe ist, und, weian. R₂ Wasserstoff bedeutet, R₁ nicht Wasserstoff oder die Methylgruppe und R, nicht Wasserstoff darstellt, und deren Salze mit nicht-toxischen Säuren,

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) und ihrer Salze.

Ö 0 9 8 1 5 / 11 0 1 Neue Unterlagen (Art 711 Abe. 2 Nr. 18«tz

ORIGINAL INSPECTED

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich "bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formeln (III) bzw. (IV)

CH Ή Ή -

HG	CH	Il	—-N
Il	Il	- C	Il
HC	σ —	G

Ii ι Ii ι y

hg ο σ. σ - W

(III) (IV)

in denen IL , Rp und R, die oben angegebene Bedeutung haben, und A, wenn R_? Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt, den Acylrest einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und sonst Wasserstoff bedeutet, mit einem Salpetersäure—Schwefel— säure Gemisch schonend nitriert, den etwa'vorhandenen Acyl— rest A durch Erhitzen mit einer anorganischen Säure entfernt und gewünschtenfalls das so erhaltene Salz mit einer Base in die freie Base umwandelt.

Ε.., Rp und R~ können Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, oder Isopropylgruppe sein_e Der Rest R-GO- kann für den Chloracetyl-, Dichloracetyl-, 2-Chlorpropionyl- oder den Bromacetylrest stehen.

Beispiele für den Triazolanteil sind: K KH . N IH M RE

Il 0 1

- m - OH₃ -O_{x #}0 - BH - O₂H₅ -C^ - BH - O₃H₇

-N ET N Ή Ή Έ

It II K Il Il Il

-α JC-M₀ -C Ό - HH - OH, -C G - ΉΚ - O₀H_n

ι ti

OH₃ C₂H,

N—m

Il I

C G - HH - GO - CHGl

903815/1 101

ORIGINAL INSPECTED

Es ist bekannt, dass 3~Amino-1,2,4-triazol und dessen Derivate in einer Vielzahl tautomerer Formen auftreten können, -wobei die Stellung der Wasserstoffatome von der Stellung und dem Charakter der verschiedenen Substituenten und möglicherweise auch davon abhängt, ob die Verbindung als Peststoff vorliegt oder sich in Lösung befindet. Z.B. zeigen verschiedene der vorstehend aufgeführten Verbindungen abweichende Infrarotspektren, je nachdem, ob die Spektren mit Feststoffen nach dem Kaliumbromid—Verfahren oder mit Lösungen erhalten wurden. Es ist daher »4-η nicht möglich, den Wasserstoffatomen eine eindeutige Stellung am 'J-'riazolring zuzuerteilen. Es ist auch möglich, da as während der erfindungsgemässen Umsetzungen tautomere Veränderungen innerhalb des -riazolrings auftreten. Die hervorragende antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird hierdurch im wesentlichen jedoch nicht beeinträchtigt«

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind gegen eine Reihe pathogener Mikroorganismen wirksam, ^ei oraler Verabreichung werden sie absorbiert und mit dem Urin ausgeschieden, so dass sie als entiseptische Mittel für den Harntrakt verwendbar sind. In dieser Hinsicht sind sie dem in der französischen Patentschrift 1 320 380 beschriebener. 1-/5 ^!-ITitrofuryl-(2'27-2-/chinolyl-(2'_27~äth:'len überleben. Dies zeigt eine Gegenüberstellung der ür^cbnisse, die mit den Verbindungen A-F gemäss der ^rfii-^.ung und der bekannten Verbindung (G-) erhalten wurden.

A. 3--Uchloracetyla./.ino-5-/5'-nitro-furyl-(2 '27-1,2,4-triazol

0_o::-c c — σ c - :\ή - cc - chci_o

L21O-S-/5' -nitro-furyl-( 2 ' 27-1,2, 4-tri3Zol HC CH IT NH

Ii Il Il ι

Ο.,ϊί-Ο^ C C C-MCH,

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f "TT VT V ΛΤ

-furyl-(2^tf-i,2,4-triazol ^

HO—-ÖH N*--*NH ■■■'"■;■"■■" ^:' V

D» 3-Propylamino-5«»/!> · -nltro-furyl-( 2' }7-112,4-triaiiol HO—*-0H U—— ' '

Hill

EU 3-Amino-4-methyl-5-Z5^-nitro-furyl-( 2 * 27-1»2₁4*triazol HO OH Ni-N

1 il Ι I

O₂N-O 0——O 0-NHg

3-A'thylBmino-4-äthyl-g-Z5' -nitro-f uryl-( 2»27-1,2 _f 4-triazol HO OH N —

ι ι ι

In der nachfolgenden Tabelle ij|t der Durohmesse;? der Zonen gehemmten Bakterienwaohstums. ^angegeben, die auf coliinfizierten Agar-BÖden mit dem Urin von Mäusen erhalten wurden_t denen man die Verbindungen A-I* und das bekannte i-^'-Nitro-fufyi-* (2'27-2^chinolyl^(2^l27-äthylen als VergleichsBubstanz (Verbindung G) in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht hatte.

Es wurde das sogenannte "Öup-Plate¹¹-Verfahren angewandt, d.h. Hemmzonen unter-8 mm zeigen fehlende antibakterielle Wirksamkeit an· . -.".-..- - -■■-,." .■-·;.; -■ . -■.■■■■ ....

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• Tabelle ·

Substanz Duronmesser der Hemmzonen in mm, die mit Urin

erhalten wurden nachJ

0-1 Std. 1-2 Std· 2-4 Std. 4-6 Std·

■ ι A . 33 ■ - 32 25 . 15

|B 35 33 28 18"

'O '33 31 23 13

D 25 21 17 12

B 25 32 28 20

P 25 24 19 10

ö 12,5 14 O O

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können als solche oder in Form ihrer Salze mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren zur Bekämpfung von Infe-äktionen verwendet werden. Die nicht durch eine Aoylgruppe substituierten Ver-. bindungen der allgemeinen formein (I) und (II) und ihre Salze besitzen ampholytische Wirkung.

Die Überführung der erfiridungsgemässen Verbindungen in geeignete Dosierungsformen erfolgt nach bekannten Verfahren. Tabletten, Suspensionen, Kapseln und ähnliche Ver^breiohungBformen, die die Verfahrensprodukte in der gewünschten Menge enthalten, können unter Verwendung der üblichen Streck- und Hilfsmittel und von Trägerstoffen erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren erhält man durch Ringschluss von 2-]?urqylaminoguanidinen und gegebenenfalls anschliessende Acylierung der erhaltenen Verbindungen.

Bei der erfindungsgemässen Nitrierung der Verbindungen der !Formel (III) und (IV) ist es häufig vorteilhaft, als Ausgangsstoffe aoylierte Verbindungen zu verwenden, deren Acylgruppeaä von niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren abgeleitet ist, und'aus ihnen nachfolgend den Acylrest durch Hydrolyse zu entfernen-. In der ■tiegel wird in Gegenwart einer Aoylgruppe die Ausbeute verbessert und ein reineres Produkt erhalten.

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Die Hydrolyse der Acylgruppe erfolgt durch Erhitzen mit einer anorganischen Säure, wie Salz- oder Schwefelsäure. Sie kann alt oder ohne Isolierung der als Zwischenprodukte erhaltenen nitrierten Acylderivate in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Ketonen, Säuren und Äthern, durchgeführt werden.

Pur die Nitrierung werden wie "beim Verfahren der deutschen Patentschrift 1 137 739 Gemische aus konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung:

Beispiel 1

5-Dichloraoetvlamino-5-/!>' -nitro-furyl-( 2 ' 27-1.2.4-triazol

7,85 g (0,03 Mol) 3-Dichloracetylamino-5-furyl-(2^l)-i,2,4-triazol (Zersetzungstemperatur: 260,5-261,5⁰C) werden in 21 ecm konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Zu dem O_6nXi₃C]₁ wird tropfenweise innerhalb von 35 Minuten eine gekühlte Mischung aus 3,2 ecm konzentrierter Salpetersäure und 5,6 ecm konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei man die Temperatur auf 0 C Hält. Die Nitrierungslösung wird auf Eis gegossen, die ausgefallene Substanz abgetrennt, mit V/asser gewaschen und getrocknet, !Tach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 7 g 3-Dichloräcetylamino-5-/5'-nitrofuryl-(2'27-1,2,4-triazol mit einem Mol iCristallwasser als gelblich-braune Kristalle (72 fo) erhalten, !fach dem Trocknen im Vakuum schmilzt das Dichloracetylderivat oei 196-197,5°C.

3eispiel 2

5-Methvlamino-5-/5'-nitro-furyl-(2'J7-1.2.4-triazol

31 g (0,44 Mol) des Monoacetylderivats von 3-Methylamino-5-E"uryl-(2' )-1,2,4-triazol werden in fester Form in Teilaengen innerhalb von 45 Minuten zu einem gekühlten Gemisch lus 400 ecm konzentrierter Schwefelsäure und. 45 ecm konzentrierter Salpetersäure gegeben, wobei man die l'emperatur auf

9 0 9 8 15/1101 ^COPy

ORiGISMAL IMSPf=CTED

-2⁰C hält. 30 Minuten nach Beendigung der Zugabe wird die dunkel gefärbte Lösung auf Eis gegossen, Es fallen 57 g einer gelben Substanz ~as. Sie wird in 500 ecm 2 n-Salssäure drei Stunden gekocht. Als Nebenprodukt fallen 9»6 g einer nicht löslichen Substanz an. Die saure Lösung wird neutralisiert, worauf man 27,5 g einer bei 276-278°C (Zers.) schmelzenden Substanz erhält.

Durch Neutralisation der bei der Nitrierung erhaltenen Mutterlauge erhielt man weitere 30 g Substanz, die unter Zersetzung bei 276-279⁰C schmolzen. Die Ausbeute betrug 57,5 g (52 $>), N_ach erneutem Ausfällen aus Salzsäure betrug der Schmelzpunkt 280-282⁰C (Zers.).

Beispiel 3

3-Amino-4-methyl-5-/5'-nitro-furyl-(2')-7i.2.4-triazol

5,4 g (0,026 Hol) 3-Acetylamino-4-methyl-5-furyl-(2^l)-1,2,4-triazol werden in 20 ecm konzentrierter Schwefelsäure bei 0 C gelöst. Innerhalb von 45 Minuten wird tropfenweise ein gekühltes Gemisch aus 2,6 ecm konzentrierter Salpetersäure und 5»2 ecm konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, wobei man die temperatur auf O⁰C hält. Die dunkel gefärbte Lösung wird auf Eis gegossen, worauf ma_n eine klare Lösung erhält. Sie wird mit Ammoniak neutralisiert. I-ian gewinnt 5,2 g (79 ^c/°) 3~Acetylamino-4-methyl-5-^5'-nitro-furyl-(2 ' )-1,2,4-triazol. Diese "Verbindung schmilzt bei 264-272⁰C (Zers.).

Die Acetylgruppe wird dadurch abgespalten, dass man die Verbindung in 33 ecm 2n-Salzsäure und 100 ecm Wasser 1 1/2 Stunden kocht und die erhaltene klare Lösung mit Ammoniak neutralisiert, iian erhält einen Niederschlag von 3,1 g einer feuerroten Substanz (72 #, berechnet auf das nitrierte Acetylderivat), Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 278,5-279_f5°C (Zers.).

3-Ai:iino-4-äthyl-5-/5 ' -nitro-furyl-( 2' )7-1 ,2, 4-triazol

11,4 r (0,052 l:ol) 3-Acetylamino-4-äthyl-5-furyi_(2^l)-1,2,4-

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«COPY

triaBol werdan in Anteilen in fester Fora zu einer gekühlten Lösung von 4,2 ecm konzentrierter Salpetersäure und 50 ecm konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Während der Zugabe wird die temperatur auf etwa -2⁰C gehalten. Darauf wird die gelbbraune Lösung auf Eis gegossen. Man erhält eine klare Lösung. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit konzentrierte« Ammoniak auf 6 eingestellt, worauf 7,7 g 3-Acetylamino-4-äthyl-5-/5^rnitro-furyl-(2'_i27-1 »2,4-triazol auegeschieden werden. Nach dem Umkristallleieren aus Xthanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 208-212,5⁰C.

Die Aoetylgruppe wird durch 2-stündiges Erhitzen des Acetylderivatee in 2n Salzsäure entfernt. Das ausgeschiedene 3-Amino-4-äthyl-5-^5^f-nitro-furyl-(2^l27-1,2,4-triaeol (5,1 g) schmilzt nach dem Ufflk4i?*elrietalli·leren aus Äthanol bei 242-245⁰O (Zers.

Analyse 2	O	5	H	1	31	H
btr.i	43,0	4,	5	VIi	»4
&·*·*	43,1	4,			,3
Beispiel

-nitro-furyl-(2')7-1.2.4-triazol

9 g (0,036 Mol) 3-(H-Xthyl-li-acetylamino)-4-äthyl-5-furyl-(2¹)-1,2,4-triaesl werden in 29 ocm konzentrierter Schwefelsäure bei O⁰O gelöst« Zu der SchviefelsäurelÖsiwg werden bei etwa -2⁰G innerhalb einer halben Stunde 3,4 ecm konzentrierte Salpetersäure geeropft. Man erhält eine klare Lösung, die auf Eis gegossen wird, Dabei scheidet sich eine gelbe Substanz ab. Die a&vm Lösung wird neutralisiert, wobei weiterer Feststoff ausgeschieden wird. Die beiden Fraktionen werden vereinigt und mit 2n Saleiäure 1 1/2 Stunden erhitzt. Das nicht in Lösung gehende öl wird abgetrennt. Beim Neutralisieren der ealzsauren Lösung scheiden sich 2,1 g 3-A'thylamino~4-äthyl-5-_i/5^lnitro-furyl-(2'27-1,2,4-triazol aus. Fach dem Umkristallisieren in Benzol sohmllzt die Verbindung bei 183-186,5⁰C.

Analyse ι 0 HF
ber.i 47,8 5,2 27,9
gef.t 48,2 5,4 27,9

9 0 9 8 15/1101 _ßA0

Beispiel 6

3-Äthylamino-5-/f*-nitro-furvl-(2')7-1.2.4-trlazol

135 ml konzentrierte Salpetersäure werden bei etwa -5⁰O su 1300 ml konzentrierter Schwefelsäure getropft. Sarauf werden in Anteilen 293 g festes 3-Aoetylamino-3-äthylamiAo-5-furyl-(2')-1,2,4-triazol zugegeben· Sie Temperatur wird während der etwa 25 Minuten dauernden Zugabe auf -3-0⁰O gehalten· 1 1/2 Stunden nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf 4 kg kleine Eisstüoke gegossen· Ss soheiden sioh 220 g einer gelbbraunen Substanz ab* Sie Lösung wird neutralisiert, worauf weitere 12Og gelbbraune Substanz abgesohieden werden·

Sie beiden Präktionen werden vereinigt und in 2,5 1 2 η SeA*- säure 3 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt« 11 g Nebenprodukt^ die sioh nioht auflösen, werden abfiltriert· Sie Lblung wird mit Aktivkohle erhitzt, gekühlt und neutralisiert« Suroh filtrieren erhält man 145 g 3-A"thylamino-5-₄{t^l -nitro-furyl-( 2 ΜΙ, 2,4-triazol· f ■ 251-253°0 (Zers.).

Analyse: OHN ber.t 43,0 4,1 3-1,4 gef.» 42,6 4,5 31,5

Beispiel 7

3-n-Propylamlno-5-/5*' -nitro-furv^-C 2' )7-1 _T 2.4-triagol 12,4 ml konzentrierte Salpetersäure werden bei -2-0⁰O zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure getropft. Sann werden in Antillen 26,4 g festes 3-Aoetylamino-3-n-pjropylamino-5-fur3fl-(2^l)-i,2»4«· triazol zugegeben· Sie Temperatur! wird während der.20 Minuten dauernden Zugabe auf -2⁰O gehalten· Nach einer weiteren tHhl&Ae wird die Lösung auf Eis gegossen. Ss scheidet eioh »ine gelbe Substanz ab, die abfiltriert und mit 2 η Salzsäure βrhitit wi*d. Anschliessend wird Xthanol zugesetzt bis eine klare £tyiun£ standen ist· Sie Lösung wird gekühlt und neutraaifiert« Man hält 11,5 g 3-n—Propylamino-5-^y^t -nitro—furjfl.*^ 2 * j!r»1»11 Nach der Umkristallisation aus Äthylaeetat eahmilet die dung unter Zersetzung bei i79»5»f82,5°0_#

909815/1101

- 10 - · HH3tOO

Aus der Mutterlauge erhält man bei der Neutralisation weitere 6,5 g.

Analyse) O H IT ber. ι 45,6 4,7 29,5 gef.i 45,1 5,8 29,4.

8 1 5 / 1 1 C

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE ι

   1U5438

   -S-^¹-nitrofuryl-(2'27-1,2,4-triazole der allgemeinen Formeln (I) und (II)

   HC —-OH N — — N-R₁ HO—CH N — — N I 1- I I ¹ I H I I O₀NC — C -0-NH-R« O₀NC C - C C-NH-R 2 > ² ^₀'

   (D (II)

   in denen R^ und R₅ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1~3 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff, einen Alkylreet mit h 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest der Formel R. CO- bedeuten, wobei R. eine durch Chlor oder Brom substituierte Methyl- oder Äthylgruppe ist, und, wenn Rg Wasserstoff bedeutet,, R.J nicht Wasserstoff oder die Methylgruppe und R, nicht Wasser stoff darstellt, und deren Salze mit nicht-toxischen Säuren«

   ^2·)Verfahren zur Herstellung der 3-Amino-5-^!j'-nitrofury 1- (2'27—1,2,4-triazole nach Anspruch 1 und von deren Salzen mit nicht-toxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter ^eise eine Verbindung der allgemeinen Formeln (III) bzw. (IV)

   HC- — CH N N - R₁ ^R2 HC - CH 0' N *3 N f II H ti I η Il I Il HC C —- C σ HC C 0 c

   (III) (IV)

   in denen R^ und R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Acvlrest der Formel R. CO-

   Unterlagen lAi? A t&·. 2 Är.l ät3 3 de· XnderungegM. v. 4.9. vG

   Al

   1U5438

   ^deuten, wobei R, eine durch Chlor oder Brom substituierte ithyl- oder Äthylgruppe ist, R^ nicht Wasserstoff oder die sthylgruppe und R~ nicht Wasserstoff ist, wenn Rp Wasserstoff sdeutet, und A, wenn R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest darbellt, den Acylrest einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure id sonst Wasserstoff bedeutet, mit einem Salpetersäure-Schwefeläure-Geinioeh schonend nitriert, den etv:a vorl'^ii lenen Acylrest A Arch Erhitzen mi^ einer anor^^ni-aoh-'-rj Säure entfernt uni ge— xnzclitenfells das 30 erhaltene Bal'5 nit einer -iase in die ve.i.e Ease un:v/andelt·

   Pur AktieLolaget Pharnacia

   Uppsala, Sclr.-'cden

   9 0 9 8 15/1101