AT260940B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie von deren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie von deren SäureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone der allgemeinen Formel :
EMI1.1
EMI1.2
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1, 2 oder
3 Kohlenstoffatomen und R-R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogenatome, Alkyl- oder
Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste R''eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und deren Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss dadurch herstellen, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI1.3
worin Y eine reversibel geschützte Aminogruppe bedeutet und die Reste Z und R-R die oben angegebene Bedeutung besitzen, die Schutzgruppe nach üblichen Methoden, wie durch Verseifung oder
<Desc/Clms Page number 2>
Hydrogenolyse, abspaltet. Als Schutzgruppen seien beispielsweise ein Acyl-, der Benzyloxycarbonyloder der Benzylrest genannt. Zum Schutz der Aminogruppe sind grundsätzlich beliebige aliphatische, araliphatische oder aromatische Säuren geeignet ; bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, deren Acylrest sich leicht abspalten lässt, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Benzoesäure. Die Verseifung erfolgt in saurem oder alkalischem Milieu.
Die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe bzw. des Benzylrestes erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch.
Eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I mit freier Aminogruppe kann gewünschtenfalls nach üblichen Alkylierungsmethoden in eine Mono-oder Dialkylaminoverbindung umgewandelt werden. So kann man beispielsweise die freie Aminogruppe mit einem ge- eigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, oder mit einem Mono- oder Dialkylsulfat, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittel und unter Erwärmen, umsetzen.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische wie auch organische Säuren geeignet, bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze liefern, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure,
EMI2.1
zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Insbesondere wirken sie bei sehr geringer Toxizität stark sedierend und antikonvulsiv. Dabei ist besonders hervorzuheben, dass die neuen Verbindungen die zentralerregende Komponente, die das bereits bekannte, strukturell ähnliche 2-Methyl-3-o-tolyl-3H-4-chinazolon aufweist, nicht besitzen. Auch das aus der brit.
Patentschrift Nr. 916, 139 bekannte 2-Methyl-3-o-tolyl-6-amino-3H-4-chinazolon, das dort als Spasmolytikum und Muskelrelaxans beschrieben ist, weist, wie eigene Untersuchungen ergeben haben, bei nur mässig sedierender Wirkung eine deutliche Zentralerregung auf.
Die sedierende Wirkung wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Katzen und Hunden nachgewiesen.
EMI2.2
chen ergeben ein Hirnstrombild, wie es ähnlich auch im natürlichen Schlaf beobachtet wird.
In der folgenden Tabelle sind die zentraldepressiven Wirkungen einiger im Phenylrest aminierter 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone an der Maus zusammengestellt und werden mit einer im Handel befindlichen, im Phenylrest nicht aminierten Substanz verglichen.
EMI2.3
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> A <SEP> S <SEP> D <SEP> L <SEP> ES <SEP> TB
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (4-amino- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-methyl-phenyl)-8-chlor- <SEP>
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<tb> - <SEP> 3H-4-chinazolon <SEP> 170 <SEP> 270 <SEP> 330 <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 600 <SEP> 40 <SEP> > 12
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (5-amino- <SEP>
<tb> - <SEP> 2 <SEP> -methoxy <SEP> -phenyl) <SEP> -8 <SEP> -chlor- <SEP>
<tb> -3H-4-chinazolon <SEP> < <SEP> 105 <SEP> 175 <SEP> 230 <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 840 <SEP> 96 <SEP> > 20
<tb> Methaqualone <SEP> 145 <SEP> 580 <SEP> 590 <SEP> 2100 <SEP> 70 <SEP> 5,
<SEP> 7 <SEP>
<tb>
A = ex50 für die Ataxie-Wirkung S = EDso für die Auslöschung des Stellreflexes D = EDso für die Auslöschung des Rückendrehreflexes L = EDso für die letale Wirkung ES = ED für die Hemmung des Elektrokrampfes
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
i./durch Umsetzungvon4-Chlor-acetyl-anthranil mit o-Amino-acetanilid oder durch Kondensation von 4-Chlor-acetyl-anthranilsäure mit o-Amino-acetanilid in Gegenwart wasserabspaltender Mittel) werden mit 100 ml konz. Salzsäure 2 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei nach kurzer Zeit vollständige Lösung eintritt. Man lässt die Lösung erkalten, trennt eine geringe Menge dabei auftretender Kristalle ab und stellt das Filtrat mit Ammoniak alkalisch. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser erhält man die gewünschte Verbindung vom F = 130 - 1320C in einer Ausbeute von 3, 0 g. Durch Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum erwies sich das Produkt als identisch mit der durch Reduktion von 2-Methyl-3- (2-nitrophenyl)-7-chlor- - 3H-4-chinazolon hergestellten Verbindung.
EMI3.3
2n-Salzsäure 1 h auf dem siedenden Wasserbad erwärmt, wobei die Substanz nach kurzer Zeit in Lösung geht. Zur Isolierung des Produktes wird die erkaltete Lösung mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, es fallen 3, 7g Rohprodukt, F. 202-204 C, aus, die mit einem durch katalytische Hydrierung von 2-Methyl-3- (2-methyl-4-nitrophenyl)-8-chlor-3H-4-chinazolon erhaltenen Produkt identisch sind.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-3-(2-methyl-4-acetaminophenyl)-8-chlor- - 3H-4-chinazolon, F. 252 - 254 C, kann in üblicher Weise durch Ringschluss von 3-Chloracetylanthranilsäure mit 2-Amino-5-acetaminotoluol in Gegenwart wasserabspaltender Mittel wie PCls oder POCIs erhalten werden. Statt der 3-Chloracetylanthranilsäure kann zu der Kondensation auch 3-Chloracetylanthranil, F. 128-130 C, verwendet werden. Es wird in an sich bekannter Weise aus 3-Chloranthranilsäure und Acetanhydrid erhalten.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Chinazolonderivate mit reversibel geschüttzter Aminogruppen können, wie bereits erwähnt, ausgehend vonceotsprechenden Anthranilen und Anthranilsäuren, gewonnen werden. So kann die bisher nicht beschriebene 3-Chloracetylanthranilsäure vom F = 205 - 2080C durch Permanganat-Oxydation von 3-Chlor-2-acetylaminotoluol erhalten werden. Die neue 5, 6-Dichlor-acetylanthranilsäure vom F = 212, 5-213, 50C ist beispielsweise durch Chlorierung von 6-Chloracetylanthranilsäure in Eisessiglösung zugänglich. Die bisher nicht bekannte 3, 5-Dimethylacetylanthranilsäure vom F = 191 - 1930C kann in üblicher Weise durch Acetylierung von 3, 5-Dimethylanthranilsäure erhalten werden.
Die neue 3-Brom-5-methylacetylanthranil- säure vom F = 215 - 216uC l < ann durch Acetylierung von 3-Brom-5-methyl-anthranilsäure vom F = 205 bis 2060C erhalten werden und die 3, 4, 5 -Trimethoxyacetylanthranilsäure vom F = 147 - 1500C z. B. durch Acetylieren von 3,4,5-Trimethoxy-anthranilsäure. Aus diesen Anthranilen bzw. Anthranilsäuren und Aminen der allgemeinen Formel H N-Z-Y, worin die Reste Z und Y die eingangs angegebene Bedeutung haben, erfolgt dann die Kondensation zu den unmittelbaren Ausgangsverbindungen der Formel II für das erfindungsgemässe Verfahren.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten : 2-Methyl-3- (2-aminophenyl)-8-chlor-3H-4-chinazolon vom F. = 170-1720C
2-Methyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-8-chlor-3H-4-chinaazolon vom F. = 236-2380C 2-Methyl-3- (2-methoxy-5-aminophenyl)-8-chlor-3H-4-chinazolon vom F. 201-202 C
2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-7-chlor-3H-4-chinazolon vom F.= 144 - 146 C (Halbhydrat)
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
(2-methoxy-4-aminophenyl)-7-chlor-3H-4-chinazolon vom F. = 215-2170C2-Methyl-3- (2-methyl-4-aminophenyl)-6, 8-dichlor-3H-4-chinazolon vom F. = 258-260 C 2-Methyl-3- (2-methyl-4-aminophenyl)-6-brom-3H-4-chinazolon vom F.
= 239-2410C 2, 6-Dimethyl-3- (2-aminophenyl) -3H -4-chinazolon vom F. = 162-1630C
EMI4.2
6-Dimethyl-3- (4-aminophenyl)-3H-4-chinazolon2, 6-Dimethyl-3- (2-methoxy-4-aminophenyl)-3H-4-chinazolon vom F. = 230-2320C 2, 6-Dimethyl-3- (2-methoxy-5-aminophenyl) -3H-4-chinazolon vom F. = 237-2390C 2, 7-Dimethyl-3- (4-aminophenyl)-3H-4-chinazolon vom F. = 228 - 2300C 2, 7-Dimethyl-3- (2-methyl-4-aminophenyl)-3H-4-chinazolon vom F. = 170-1720C 2, 7-Dimethyl-3- (2-methoxy-4-aminophenyl)-3H-4-chinazolon vom F. = 242-2430C 2, 7-Dimethyl-3-(2-methoxy-5-aminophenyl)-3H-4-chinazolon von F. = 212 2140C 2-Methyl-3- (2-methyl-4-aminophenyl) -6-methoxy-3H-4-chinazolon vom F. 214-2160C
EMI4.3
(2-methyl-4-aminophenyl)-5, 6, 7, 8-tetrachlor-3H-4-chinazolon, F. = 290 2910C2,6,8-Trimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-3H-4-chinazolon vom F. = 229 - 2310C 2,6-Dimethyl-8-brom-3- (2-methyl-4-aminophenyl)-3H-4-chinazolonvomF.=233-235 C
EMI4.4
Claims (1)
- -Methyl-3 - (2 -methyl-4-aminophenyl) -6, 7 ;. 8 -trimethoxy -3H -4 -chinazoloVerfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone der allgemeinen Formel : EMI4.5 worin Z einen Benzolring, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R-Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch min- destens einer der Reste R-R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,dass man aus einer Verbindung der allgemeinenFor- mel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin Y eine reversibel geschützte Aminogruppe bedeutet und die Reste Z und R3 - R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, die Schutzgruppe nach üblichen Verfahren, wie durch Verseifung oder Hydrogenolyse, entfernt und gegebenenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R und R, für Wasserstoffatome stehen, die Aminogrupe zu einer Mono-oder Dialkylaminoverbindung alkyliert und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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Family
ID=29751421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT256067A AT260940B (de) | 1964-02-21 | 1965-02-11 | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie von deren Säureadditionssalzen |
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|---|---|
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-
1965
- 1965-02-11 AT AT256067A patent/AT260940B/de active
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