DE1229094B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-chinazolon-(4)-derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-chinazolon-(4)-derivateInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01
Nummer: 1229 094
Aktenzeichen: B 75539IV d/12 ρ
Anmeldetag: 21. Februar 1964
Auslegetag: 24. November 1966
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 2 - Methyl - 3 - phenyl - chinazolon - (4) - derivate
der allgemeinen Formel
N-Z-NH2 -CH3
worin Z einen Benzolring, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
und/oder mit einer Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein
kann, Ri bis R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-
oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch mindestens einer
der Reste Ri bis R4 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, sowie von deren physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ri O
II
worin X eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeutet, mit katalytisch erregtem oder naszierendem
Wasserstoff bei Raumtemperatur reduziert oder
b) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri O
III Verfahren zur Herstellung
neuer 2-Methyl-3-phenyl-chinazolon-(4)-derivate
Anmelder:
C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein
Als Erfinder benannt:
Dr. Alex Heusner,
Dr. Karl Zeile, Ingelheim/Rhein
Schutzgruppe durch Verseifung bzw. Hydrogenolyse entfernt oder
c) eine Acetylanthranilsäure der allgemeinen Formel Ri
COOH
NH — CO — CH3
mit einem Phenylendiamin der allgemeinen Formel H2N — Z — NH2 in Gegenwart wasserabspaltender
Mittel kondensiert oder
d) ein Acetylanthranil der allgemeinen Formel Ri O
worin Ϋ eine mit einer abspaltbaren Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeutet, die
mit einem Phenylendiamin der allgemeinen Formel H2N — Z — NH2 in Anwesenheit oder
Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels erhitzt
und daß man gegebenenfalls die nach einer der Arbeitsweisen a) bis d) erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
Bei dem obigen Verfahren b) können als Schutzgruppen für die Verbindungen der Formel III eine
Acylgruppe, der Benzyloxycarbonyl- oder der Benzyl-
60? 728/388
rest genannt werden. Zum Schutz der Aminogruppe sind grundsätzlich beliebige aliphatische, araliphatische
oder aromatische Säuren geeignet, bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, deren
Acylrest sich leicht abspalten läßt, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Benzoesäure. Die Verseifung erfolgt in saurem oder alkalischem Medium. Die Entfernung
der Benzyloxycarbonylgruppe bzw. des Benzylrestes erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch.
Bei dem obigen Verfahren c) können als wasserabspaltende Mittel Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,
Carbodiimide oder Benzolsulfonylchlorid verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in' üblicher Weise in ihre Salze überführen. Zur Salzbildung
sind sowohl anorganische wie auch organische Säuren geeignet, bevorzugt werden jedoch solche
Säuren verwendet, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze liefern, beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Weinsäure,
Methansulfonsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Propionsäure.
Die nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen 2-Methyl-3-phenyl-chinazolon-(4)-derivate
der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Insbesondere
wirken sie bei sehr geringer Toxizität stark sedierend und antikonvulsiv. Dabei ist besonders
hervorzuheben, daß die neuen Verbindungen die zentralerregende Komponente, die das bereits bekannte,
strukturell ähnliche 2-Methyl-3-o-tolyl-chinazolon-(4) aufweist, nicht besitzen. Auch das aus der
britischen Patentschrift 916 139 bekannte 2-Methyl-3-o-tolyl-6-amino-chinazolon-(4),
das dort als Spasmolytikum und Muskelrelaxans beschrieben ist, weist, wie Untersuchungen ergeben haben, bei nur mäßig
sedierender Wirkung eine deutliche Zentralerregung
io auf.
Zur Prüfung auf sedative Wirkung wurden die ataktische Dosis- (AD50), bei der die Bewegungen
der Versuchstiere nicht mehr koordiniert sind, und die Stellreflexdosis (SD50), bei der sich das Tier aus
der Seitenlage nicht mehr selbständig aufrichten kann, sowie die letale Dosis (LD50) bestimmt. Die
therapeutische Breite (T) errechnet sich aus
LD1
'50
1Iz (AD50 + SD50) '
Die Substanzen wurden peroral in einer öl-Wasser-Emulsion
gegeben. Als Versuchstiere dienten Mäuse.
Ein Vergleich des unter der Kurzbezeichnung Methaqualon bekannten 2-Methyl-3-o-tolyl-chinazolons-(4)
(I) und des bekannten Handelsproduktes 2-Methyl-3-(4-nitro-2-methoxyphenyl)-chinazolon-(4)
(II) mit einigen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ergab folgendes Bild:
| Untersuchte Verbindung | I | AD50 mg/kg |
SD50 mg/kg |
LD50 mg/kg |
T |
| II | 145 | 580 | 2100 | 5,7 | |
| 2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-8-chlor- chinazolon-(4) |
196 | 311 | >2799 | >11 | |
| 2,6-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)- chinazolon-(4) |
53 | 145 | >2700 | >27 | |
| 2-Methyl-3-(3-amino-6-methoxyphenyl)- chinazolon-(4) |
<93 | 120 | >2500 | >23 | |
| <105 | 175 | >2844 | >20,3 |
Es ist überraschend, daß die nach den Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen derart ausgeprägte
sedative Eigenschaften bei gleichzeitigem Fehlen einer zentralerregenden Komponente zeigen.
Die Vergleichssubstanz II ist zentralerregend und ruft starke und lang andauernde Krämpfe hervor
(ab etwa 100-mg-Dosen sofort beginnend).
2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-7-chlorchinazolon-(4)
6,3 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-(2-nitrophenyl)-7-chlor-chinazolon-(4)
werden in 150 ml Dioxan gelöst und mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die vom Katalysator befreite
Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei das Hydrierungsprodukt in kristallisierter Form und
fast quantitativer Ausbeute zurückbleibt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser wird das Produkt
in farblosen, verfilzten Nadeln vom Schmelzpunkt 132 bis 134°C als Halbhydrat erhalten.
Die gleiche Verbindung kann durch Reduktion der Nitroverbindung mit Zinnchlorid und Salzsäure
und anschließendes Ausfällen des Zinns durch Einleiten von Schwefelwasserstoff hergestellt werden. Das
als Ausgangs verbindung verwendete 2-Methyl-3-(2-nitrophenyl)-7-chlor-chinazolon-(4)
(F. = 155 bis 158 0C) kann in üblicher Weise durch Umsetzung von
o-Nitranilin mit 4-Chloracetylanthranil oder o-Nitranilin
mit 4-Chloracetylanthranilsäure in Gegenwart
wasserabspaltender Mittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid, erhalten werden.
Analog der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise können die folgenden Verbindungen erhalten
werden:
2 - Methyl - 3 - (2 - methyl - 4 - aminophenyl) - 8 - chlorchinazolon-(4),
F. = 212 bis 214° C; die für die genannte Verbindung als Ausgangsmaterial benötigte,
bisher nicht beschriebene 3-Chloracetylanthranilsäure
(F. = 205 bis 2080C) kann durch Permanganatoxydation von S-Chlor-i-acetylaminotoluol
erhalten werden.
2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-5,6-dichlorchinazolon-(4), F. = 228 bis 236°C als Halbhydrat;
die als Ausgangssubstanz verwendete 5,6-Dichloracetylanthranilsäure
(F. = 212,5 bis 213,50C) ist neu; sie ist durch Chlorierung von 6-Chloracetylanthranilsäure
in Eisessiglösung zugänglich.
2,6,8 - Trimethyl - 3 - (2 - methyl - 4 - aminophenyl)-chinazolon-(4),
F. = 229 bis 2310C; die zu dessen Synthese verwendete, bisher nicht bekannte 3,5-Dimethylacetylanthranilsäure
(F. = 191 bis 193°C) kann in üblicher Weise durch Acetylierung von 3,5-Dimethylanthranilsäure erhalten werden.
2,6-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-8-bromchinazolon-(4), F. = 233 bis 235°C; die als Ausgangsverbindung
benötigte 3-Brom-5-methylacetylanthranilsäure (F. = 215 bis 216°C) ist neu; sie kann
durch Acetylierung von 3-Brom-5-methylanthranilsäure (F. = 205 bis 2060C) erhalten werden.
2 - Methyl - 3 - (2 - methyl - 4- aminophenyl) - 6,7,8 - trimethoxy-chinazolon-(4),
F. = 166 bis 1680C; die als Ausgangssubstanz benötigte 3,4,5-Trimethoxyacetylanthranilsäure
(F. = 147 bis 15O0C) erhält man z. B. durch Acetylieren von 3,4,5-Trimethoxyanthranilsäure.
2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-7-chlor-
chinazolon-(4)
3,9 g (0,02 Mol) 4-Chloracetylanthranil und 2,16 g (0,02 Mol) o-Phenylendiamin werden innig vermischt,
im ölbad bis zum Schmelzpunkt erhitzt und bis zum Ende der Gasentwicklung bei dieser Temperatur
belassen. Nach dem Abkühlen wird das erstarrte Produkt aus Äthanol—Wasser umkristallisiert.
Man erhält die obengenannte Verbindung vom Schmelzpunkt 132 bis 134°C als Halbhydrat in einer
Ausbeute von 60% der Theorie.
Beispiel 3
2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-7-chlor-chinazolon-(4)
2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-7-chlor-chinazolon-(4)
5 g 2-Methyl-3-(2-acetaminophenyl)-7-chlor-chinazolon-(4), F. = 195 bis 1970C (hergestellt durch
Umsetzung von 4-Chloracetylanthranil mit o-Aminoacetanilid oder durch Kondensation von 4-Chloracetylanthranilsäure
mit o-Amino-acetanilid in Gegenwart wasserabspaltender Mittel), werden mit
100 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei nach kurzer Zeit
vollständige Lösung eintritt. Man läßt die Lösung erkalten, trennt eine geringe Menge dabei auftretender
Kristalle ab und stellt das Filtrat mit Ammoniak alkalisch. Der dabei ausfallende Niederschlag wird
abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol— Wasser erhält man die gewünschte Verbindung,
F. = 130 bis 132°C, in einer Ausbeute von 3,0 g. Durch Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum
erwies sich das Produkt als identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten:
2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-8-chlorchinazolon-(4), F. = 170 bis 172°C;
2-Methyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-8-chlorchinazolon-(4), F. = 236 bis 2380C;
2-Methyl-3-(2-methoxy-5-aminophenyl)-8-chlorchinazolon-(4), F. = 201 bis 2020C;
2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-7-chlor-
chinazolon-(4), F. = 144 bis 146°C als Halbhydrat
;
2-Methyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-7-chlor-
2-Methyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-7-chlor-
chinazolon-(4), F. = 215 bis 217°C; 2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-6-chlor-
chinazolon-(4), F. = 222 bis 224° C; 2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-6-chlor-
chinazolon-(4), F. = 254 bis 256°C; 2-Methyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-6-chlor-
chinazolon-(4), F. = 244 bis 245°C; 2-Methyl-3-(2-methoxy-5-aminophenyi)-6-chlor-
chinazolon-(4), F. = 226 bis 2280C; 2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-5-chlor-
chinazolon-(4), F. = 192 bis 193°C; 2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-5-chlor-
chinazolon-(4), F. = 127 bis 129° C als Halbhydrat;
2-Methyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-5-chlor-
2-Methyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-5-chlor-
chinazolon-(4), F. = 197 bis 1980C; 2-Methyl-3-(2-methoxy-5-amiriophenyi)-5-chlor-
chinazolon-(4), F. = 213 bis 215°C; 2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-6,8-di-
chlor-chinazolon-(4), F. = 258 bis 2600C;
2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-6-brom-
chinazolon-(4), F. = 239 bis 241°C; 2,6-Dimethyl-3-(2-aminophenyl)-chinazolon-(4),
F. = 162 bis 163°C;
2,6-Dimethyl-3-(4-aminophenyl)-chinazolon-(4),
2,6-Dimethyl-3-(4-aminophenyl)-chinazolon-(4),
F. = 197 bis 1990C;
2,6-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-
2,6-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. - 199 bis 2000C; 2,6-Dimethyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. = 230 bis 232°C; 2,6-Dimethyl-3-(2-methoxy-5-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. = 237 bis 2390C; 2,7-Dimethyl-3-(4-aminophenyl)-chinazolon-(4),
F. = 228 bis 230° C;
2,7-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminopheriyl)- - chinazolone), F. = 170 bis 172°C; 2,7-Dimethyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-
2,7-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminopheriyl)- - chinazolone), F. = 170 bis 172°C; 2,7-Dimethyl-3-(2-methoxy-4-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. = 242 bis 243°C; 2,7-Dimethyl-3-(2-methoxy-5-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. = 212 bis 214° C;
2-Methyl-3-(2-methyl-4-arninophenyi)-6-meth-
oxy-chinazolon-(4), F. 214 bis 2160C; 2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-5,6,7,8-tetrachlor-chinazolon-(4),
F. = 290 bis
291* C;
2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-5-chlor-6-brom-chinazolon-(4), F. = 240 bis
2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-5-chlor-6-brom-chinazolon-(4), F. = 240 bis
245°C;
2,5-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-
2,5-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. = 173 bis 175°C; 2,8-Dimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. = 152 bis 1540C; 2-Methyl-5,6-dichlor-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-chinazolon-(4),
F. = 228 bis 236°C
als Halbhydrat;
2-Methyl-6,7-dichlor-3-(2-methyl-4-amino-
2-Methyl-6,7-dichlor-3-(2-methyl-4-amino-
phenyl)-chinazolon-(4), F. = 264 bis 266°C;
2,6,8-Trimethyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-
chinazolon-(4), F. = 229 bis 2310C; 2,6-Dimethyl-8-brom-3-(2-methyl-4-amino-
phenyl)-chinazolon-(4), F. = 233 bis 235°C;
2-Methyl-3-(2-methyl-4-aminophenyl)-6,7,8-trimethoxy-chinazolon-(4),
F. = 166 bis 168°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl- ': -phenyl-chinazolon-(4)-derivate der allgemeinen FormelRi ON-Z-NH2worin Z einen Benzolring, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und/oder mit einer Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Ri bis R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste Ri bis R4 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ri OII35worin X eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeutet, mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff bei Raumtemperatur reduziert oderb) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri O45IIIgruppe versehene Aminogruppe bedeutet, die Schutzgruppe durch Verseifung bzw. Hydrogenolyse entfernt oderc) eine Acetylanthranilsäure der allgemeinen FormelCOOHNH — CO — CH3mit einem Phenylendiamin der allgemeinen Formel H2N — Z — NH2 in Gegenwart wasserabspaltender Mittel kondensiert oderd) ein Acetylanthranil der allgemeinen FormelRi OCH3mit einem Phenylendiamin der allgemeinen Formel H2N — Z — NH2 in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels erhitztund daß man gegebenenfalls die nach einer der Arbeitsweisen a) bis d) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.worin Y eine mit einer abspaltbaren Schutzin Betracht gezogene Druckschriften:Britische Patentschrift Nr. 642 134;»Journal of the Indian Chemical Society«, Bd. 33, 1956, S. 140 bis 142;»Arzneimittelforschung«, Bd. 13, 1963, S. 688 bis 701;»Therapeutische Umschau«, Bd. 20, 1963, S. 542 bis 546.609 728/388 11.66 & Bundesdruckerei Berlin
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