DE2058185A1 - Immunosuppressive Mittel aus Benzimidazo[2,1-b]chinazolin-12(6H)onen und neue Benzimidazo[2,1-b] chinazolin-12(6H)one - Google Patents

Description

E 460

PATENTANWÄLTE
Qr.-ing. H/'.Nc* RvJSCrKt
Olpl.-ing. HCMiZ AüüLAR

BERLIN 33 Au8U8te-Viktorla-Straß« SI

Eli Lilly and Company, Indianopolls, Indiana, V.St.A.

ImmunosuppresBive Mittel aus Benzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H) onen und r *e Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)one

Die Erfindung bezieht sich auf immunosüppressive Mittel und auf Mittel zur Behandlung von Autoimmunkrank:heiten aus Benzimidazo-,l-b_jJ7ohinazolin-12(6H)onen der allgemeinen Formel I

12 3 4
worin R , R , Br und R , wenn sie getrennt vorliegen, Wasserstoff,

C₁ bis Cι.-niederes-Alkyl, C_n bis Ci,-niederes-Alkoxy, Halogen,

12 Amino, Nitro, Carbalkoxy oder Trifluormethyl sind, und R und R

oder Br und R , wenn sie gemeinsam mit den angrenzenden Benzol- xlngkohlenatoffatomen, an die sie gebunden sind, vorliegen, einen sechsgliedrigen aromatischen oarbooyolisohen Ring bilden, R Methyl oder Chlor darstellt und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,

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3 4 mit der Einschränkung, dass, wenn Ir und R eine Gruppe anders

als Menyl oder Chlor ist, m O bedeutet, und worin R Wasserstoff, C bis Cjg-Alkyl, Q-. bis C₁--Alkenyl, CU bis C^-Epoxyalkyl, Cp bis C-^-Alkanoyl, Benzyl, C₂, bis C-,-,-Cycloalkanoyl, Co bis C-,-, -Bioyoloalkanoyl, Qq bis C-, ,,-Bicycloalkenoyl, -/~CHo_7 -Z, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Z niederes Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy oder Di-niederes-alkylamino ist, oder eine Gruppe der Formel

It

ist, worin η eine ganze Zahl von O bis 4 ist und Y Carboxyniederes-alkyl, Carbalkoxy-niederes-alkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenyl, das durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carboxy oder Carbalkoxy substituiert ist, oder Naphthyl, das durch niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy oder Carbalkoxy substituiert ist, bedeutet, mit den Einschränkungen, dass, wenn Y Carboxy-niederes-alkyl oder Carbalkoxy -niederes-alkyl ist, η O oder 1 bedeutet und wenn Y Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, η O ist.

Ausserdem stellt die Erfindung neuartige Verbindungen zur Verfügung, die insbesondere zur Unterdrückung der Immunreaktion brauchbar sind, mit der allgemeinen Formel II

R⁸,

R⁹,

pll pl2

,14

worin R , R', R^w, R-*, R**, R"", R-¹"-' und R"¹, wenn sie getrennt vorliegen, Wasserstoff, Halogen, C-, bis C^-Alkoxy, Nitro, Amino, Carbalkoxy oder Trifluormethyl bedeuten, und die benachbarten R-Oruppen, wenn sie mit den Beneolringkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gemeinsam vorliegen, einen sechsgliedrigen

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aromatischen carbocyclischen Ring bilden, und worin R Wasserstoff, C, bis C_c-Epoxyalkyl, -/~CH_rL_7„-Z, worin ρ eine ganze

PO <z~"^ P

Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Z niederes Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy oder Di-niederes-alkylamino ist, oder eine Gruppe der Formel

O .
ti

ist, in der η eine ganze Zahl von O bis 4 und Y Carboxy-niederes-alkyl, Carbalkoxy-niederes-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl, das durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carboxy oder Carbalkoxy substituiert ist, oder Naphthyl, das durch niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy oder Carbalkoxy substituiert ist, bedeutet, mit den Einschränkungen, dass, wenn Y Carboxy-niederes-alkyl oder Carbalkoxy-niederes-alkyl ist, η O oder 1 ist, und wenn Y Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, η O ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn R Wasserstoff ist, wenigstens eines von R ,

7 8 Q 11 12 Π 14
R , R , R , R , R , R^ und R eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, und ausserdem R oder R Methyl ist, R und R^

7 12 13

beide Methyl sind, R' Methyl ist, wenn sowohl R als auch R ^

6 14 Methyl sind und eine der Gruppen R -R Methyl ist, wenn eine

6 14
andere von R-R eine andere Gruppe als Wasserstoff oder Methyl

r
Die Erfindung stellt ausserdem ein Vefahren zur Herstellung der

Verbindungen der Formel I zur Verfügung, worin R Wasserstoff

1 2 "3 4
ist, m O ist, R , R , R^ und R , wenn sie getrennt vorliegen, Wasserstoff, C₁ bis C,,-niederes-Alkyl, C₁ bis C,.-niederes-Alkoxy,

14 1 ^x 2 "5 4

Halogen oder Trifluormethyl sind und R und R oder R·^ uuu R , wenn sie zusammen mit den angrenzenden Benzolrlngkohlenstoffatomen vorliegen, an die sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von 175 bis 275° C eine 2-Aminobenzimidazol der Formel

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mit einer Anthranilsäure der Formel

,2

NHU

COOH

12 3 4

worin R , R , R"^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Die Erfindung stellt ausserdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zur Verfügung, worin R Wasserstoff ist,

12 3 4

m 0 ist, R , R , Br und R , wenn sie getrennt vorliegen, Wasserstoff, C₁ bis Ci|-niederes-Alkyl, Halogen, oder Trifluormetliyl

12 3 4
sind, und R und R oder R-^ und R , wenn sie zusammen mit den angrenzenden Benzolringkohlenstoffatomen vorliegen, an die sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (l) in Gegenwart von Pyridin und einem inerten Verdünnungsmittel ein 2-Methylmercaptobenzimidazol der Formel

- CH

mit einem Anthraniloyliialogenid-Hydrohalogenid der Formel

1 09823/22U

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HX

1 2 "-5 k worin Ä Chlor oder Brom ist, und R , R , Ir und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und (2) die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwiscnen 150 und 250 C erwärmt.

Diü jüngsten Portschritte in der Chirurgie, insbesondere bei der Durchführung von menschlichen Organtransplantationen, werden von einer intensiven Suche nach Mitteln zur Unterdrückung des Immunreakt ismechanismus begleitet. Der Immunreaktionsmechanismus wird durch die Anwesenheit einer als Antigen bekannten fremden Substanz in dem Wirtskö'rper ausgelöst. Zum Beispiel reagiert der Empfänger eines transplant!erten Organs, wie zum Beispiel einer Niere oder eines Herzens, auf das neue eingepflanzte Organ, indem er es aus dem Wirtskörper zu entfernen versucht. Um ein Abstossen des fremden Organs zu verhindern, wird der Wirtskörper vor und nach der Transplantation mit einem immunosuppressiven Mittel behandelt. Aufdiese Weise wird der natürliche Abwehrmechanismus des Wirtskörpers so lange unterdrückt, bis das neue Organ von dem Körper angenommen worden ist. Ein solches allgemein verwendetes immunosuppressives Mittel ist Azathiapren ( USA-Päentsehrift 3 056 785 ).

Immunosuppresüive Mittel werden nicht nur in Verbindung mit einer Organtransplantation verwendet, sondern sind auch bei verschiedenen Krankheiten brauchbar, die zum Teil auf die Immunreaktion zurückzuführen sind. Solche Krankheiten sind unter dem Begriff Autoimmunkrankheiten zusammengefasst worden, und zu diesen gehören unter anderem hämolytische Anämie, Lupus erythematosus,. Lupus Nephritis, lupoide Hepatitis und Arthritis rhe^atica.

109823/22U _ßAD original

Es besteht ein Bedürfnis nach weiteren und wirksameren Mitteln zur Hemmung oder Regulierung des Immunreaktlonsmechanisrnus und dadurch nach einem Mittel zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten. Ausserdem können wirksamere immunosuppressive Mittel eine grosse .iolle für den Erfolg von Transplantationen spielen.

Verbindungen, die das tetracyclische Heteroringsystem mit drei Stickstoffatomen vom Benzlmidazo_i/~2,l-b_7chinazolintyp uesitzen, werden in der Literatur nur wenig beschrieben; in den einzigen beiden derartigen Schrifttumsstellen wird die Synthese des Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)ons ^"Tetrahedron £1, 2179(1965) _7 und des Tetrahydroderlvats, des 1,2,3,4-Tetrahydrobenzimidazo-/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)ons /~J.Chera.Soc. ,551 (1951 ^beschrieben .

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich in dem hier verwendeten Sinne auf Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und t-Butyl. "Niederes Alkoxy" bezieht sich auf Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, und sek.-Butoxy. "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Carbalkoxy" bezieht sich auf Ester der Carboxylgruppe mit den niederen Alkoholen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol und dergleichen.

Wenn in der obigen Formel R C bis C^p-Alkyl ist, kann R eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette sein, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl,n-Nonyl, n-Decyl, 3-Methylnonyl, n-Undecyl, n-Dodecyl und dergleichen. Wenn R C-, bis Cp.-Alkenyl ist, kann R Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 4-Pentenyl und dergl. ungesättigte Reste sein. Wenn R C-, bis C,--Epoxyalkyl ist, kann R 2,j5-Epoxypropyl, 2,3-Epoxybutyl, Sj^-Epoxybutyl, 2,j5-Epoxypentyl, 3,4-Epoxypentyl und dergl. sein. Wenn R C₂ bis C^/r-Alkanoyl ist, kann R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Heptanoyl, Caprylyl, Pelargenoyl, Decanoyl, (Capryl ), Hendecanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl und dergl. sein. Wenn R C₂, bis C₁₁-CyCIoalkanoyl ist, kann U Cyclopropanoyl, Cyclobutstnoyl, Cyclepentanoyl, Cyclohexanoyl, 4-Methylcyclohexanoyl, 4-Isopropylhexanoyl,

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Cyeloheptanoyl, 3-Methylcycloheptanoyl, Cyclooctanoyl, 3-A'thylcyclooctanoyl und dergl. sein. Wenn R Co bis C.^-Bicycloalkanoyl ist, kann R Bicyclo/~2,2,lJ7heptan-2-oyl, Bicyelo/""2,2,2_7-octan-2-oyl, l,7,7-Trlmethylbicyclo/~2,2,lJ7heptan-3-oyl, Dlmethyladamantoyl, Bicyclo/^j^jO^dodecanoyl und dergl. sein, und wenn R Co bis C-. ^-Bicycloalkenoyl ist, kann R Bicyclo_//~2,2,i7-heptenoyl, Bicyclo/~3,3,0__7octenoyl, Bicyclo/~2,2,2_J7octenoyl, 5-Methylbicyclo/~5*3i0j7decenoyl und dergl. sein.

Wenn R eine Gruppe entsprechend der Formel

ist und Y Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist sowie η O ist, kann R 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 2-Amino-3-naphthoyl, 4-Brorn-l-naphthoyl, 5-Chlor-2-naphthoyl, 3-Nitro-l-naphthoyl, 4-CarbQxynaphthgäL, l-Methoxy-2-naphthoyl, 2-Äthoxy-6-naphthoyl, 4-Carbomethoxy-l-nciijhthoyl und dergl. sein, und wenn Y Carboxyniederes-alkyl und η O oder 1 ist, kann R Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybütyryl, Carboxyvaleriyl, 2-0xo-3-carboxyacetyl, 2-0xo-4-carboxybutyl, 2-0xo-5-carboxypentyl, 2-0xo-6-cai'boxyhexyl und dergl. sein, und wenn Y Carbalkoxy-niederesalkyl ist und η O aider 1 ist, kann R die Ester des oben beschriebenen Carboxy-niederes-alkyl-Substituenten , die mit den niedrigen Alkoholen, wie zum Beispiel, Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Isopropanol und dergl. gebildet worden sind, sein, und wenn Y Phenyl oder substituiertes Hienyl ist und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, kann R beispielsweise die folgenden Gruppen bedeuten: Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2,4-Dichlorbenzoyl, 5,5-Dichlorbenzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Isopropylbenzoyl, 4-tert.-Butylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 2-Carbomethoxybenzoyl, 2-Aminobenzoyl, Anisoyl, 5-,Trifluormethylbenzoyl, Phenacyl, 4-Bromphenncyl, 4-Methylphenacyl, 2,4-Dichlorphenacyl, 2-Bensoyläthyl, 2-(4-Chlorbenzoyl)äther, 2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-äthyl, 3-Benzoylpropyl, 3-(4-Trifluorraetiiylbenzoyl)äthyl, k-Benzoylbutyl, 4-(4-Isopropylbenzoyl)butyl und dergleichen.

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Wenn R in der obigen Formel -/~CHp_7 -Z bedeutet und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie Z niederes Alkoxy ist, kann R Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 4-Isopropoxybutyl, 3-Äthoxybutyl, n-Butoxymethyl und dergl. sein. Wenn Z Carboxy ist, kann R Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, 4-Carboxybutyl, 3-Carboxybutyl, 2-Carboxypropyl, und dergl. sein. Gleichfalls kann, wenn Z Carbalkoxy ist, R Carbomethoxymethyl, Carboäthoxymethyl, 2-Carbomethoxyäthyl, 3-Carbomethoxypropyl, 4-Carboäthoxybutyl, Carbopropoxymethyl und dergl. sein. Wenn Z Di-nlederes-alkylamino ist, kann R Dime thylaminomethyl, Diäthylamlnomethyl, Di-n-propylaminornethyl, Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminoäthyl, Di-n-butylaminopropyl, Di-n-propylaminobutyl, Dimethylaminopropyl, Diäthylaminopropyl, Di-n-propylaminoäthyl und dergl. und die Salzedavon sein, die mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren gebildet worden sind.

12 "5 4 e Wenn in der obigen Formel R und R oder V/ und R gemlnsam mit den angrenzenden Benzolringkohe^/nstof fat omen an die sie gebunden sind, vorliegen, um so einen sechsgliedrigen Ring zu bilden, gehören zu den so definierten erflndungsgemässen Verbindungen beispielsweise folgende:

3 4

worin R"^ und R

gemeinsam vorliegen,

worin R¹ und R² gemeinsam vorliegen,

9 8 2 3/

ORIG|_NAL

12 3 4 In den vorstehenden Beispielen haben R, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung.

Die hier offenbarten Verbindungen werden formal als Benzimidazo-2f*2,l-bJ7chinazolin-12(6H)one bezeichnet, in dieser Beschreibung werden sie aber einfach Azachinazolinone genannt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden unter Anwendung verscnifcdener experimenteller Verfahrensweisen hergestellt. Im allgemeinen wird das Azachinazolinon oder das substituierte Azachinazolinon, in dem R Wasserstoff 1st, durch Umsetzung von 2-Chlorbenzimidazol oder einem substituierten 2-Chlorbenzimidazol mit Anthranilsäure oder deren Ester oder mit substituierten Derivaten davon hergestellt. Andererseits kann, wenn das erforderliche substituierte 2-Chlorbenzimidazol nicht leicht erhältlich ist, das gewünschte Azachinazolinon mittels einer neuartigen Umsetzung eines substituierten 2-Aminobenzimidazols mit der geeigneten Anthranilsäure oder deren Ester hergestellt werden.

Die Azachinazolinone, die in den 1-, 2-, ^- oder 4-Stellungen einen Nitrosubstituenten enthalten, werden vorzugsweise durch Umsetzung von 2-Chlorbenzimidazol mit einem Nitroanthranileylhalogenid in der Form des Hydrochlorldsalzes hergestellt.

Die polyalkylierten Azachinazolinone, wie zum Beispiel das 2,Ö,9-Trimethylbenzlmidazo/"2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on, sind im allgemeinen nach den oben beschriebenen allgemeinen Verfahrensweisen nicht erhältlich. Die hier beschriebenen polyalkylierten Azachinazolinone werden durch eine neuartige Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten 2-Methylmercaptobenzimidazols mit einem substituiex-ten Anthraniloylchlorid in der Form des Hydrochloridsalzes synthetisiert.

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- ίο -

Die Verbindungen, in denen R eineandere Gruppe als Wasserstoff ist, werden durch Anwendung allgemein bekannter Acylierungs- und Alkylierungsverfahren unter Verwendung des zuvor hergestellten Azachinazolinonkerns, in dem R Wasserstoff ist, hergestellt. Im allgemeinen wird das Natriumsalz des Azachinazolinons in einem geeigneten inerten .Lösungsmittel durch Umsetzung mit Natriumhydrid gebildet. Das an dem Stickstoff in der 6-Stellung des Azachinazolinonkerns gebundene Wasserstoffatom hat einen sauren Charakter und reagiert mit Natriumhydrid unter Bildung der anionischen Form des Azachinazolinons. Das Natriumsalz wird dann mit einem Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenid alkyliert oder mit einem Alkanoyl- oder Aroylhalogenid acyliert, um so das gewünschte in ö-Stellung substituierte Azachinazolinon zu bilden.

Wie oben erwähnt worden ist, werden die erfindungsgemässen Azachinazolinone unter Anwendung einer Reihe von Verfahrensweisen erhalten. Bei einer Verfahrensweise, die oben kurz skizziert ist und hier als Verfahrensweise I bezeichnet wird, wird ein 2-Chlorbenzimidazol mit einer Anthranilsäure oder einem Ester davon in einem geeigneten nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel bei einer Temperatur, die ausreicht, eine geeignete Re^ctionsgeschwlndigkeit einzustellen, umgesetzt. Das 2-Chlorbenzimidazol kann an irgendeiner der verfügbaren Stellen des Benzolrings substituiert sein. Zu den substituierten Ben2lmidazolen, die bei dieser Umsetzung verwendet werden können, gehören 2-Chlor-4-nitrobenzimidazol, 2-.Chlor-5-methylbenzimidazol, 2-Chlor-bmethylbenzimidazol, 2,5-Dichlorbenzimidazol, 6-Brom-2-chlorbenzlmidazol, 2,5-Dichlor-6-methylbenzimidazol, 2-Chlor-5,6-dimethylbenzimidazol, 2-Chlor-5-carboäthoxybenzimidazol, IH-Naphth/~2,3-d_7imidazol, lH-Naphth/^^-dyimidazol, 2,4,Y-TrI-chlor-SjC-dimethylbenzimidazol und dergleichen. Gleichfalls kann der Anthranilsäurereaktionsteilnehmer an den verfügbaren Stellen des Benzolrings substituiert sein. Zum Beispiel können Anthranilsäure, Anthranilsäuremethylester, 4-Methylanthranilsäuremethylester, 4-Chloranthranllsäuremethylester, 5-Jodanthranilsäuremethylester, 4-Nitroanthranilsäureäthylester und dergl.

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zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet' werden. Das entsprechend substituierte Azachinazolinon wird erhalten. Wenn jedoch der Benzimidazolreaktionsteilnehmer monosubstituiert ist, besteht die Möglichkeit, dass Gemische von Stellungsisomeren erhalten werden. Dieses kommt daher, weil jeder der Imidazolstickstoffatome mit der Ester- oder Säuregruppe des Anthranilsäureumsetzungsteilnehmers reagieren kann, und die durch einen einzelnen Substituenten in dem Azachinazolinonprodukt besetzte Stellung hängt davon ab, welcher Stickstoff in die Reaktion eingetreten ist. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung von Anthranilsäuremethylester'und 2-Chlor-5-Methylbenzimidazol ein Gemisch von 8- und 9-Methylazachinazolinonen.

Die Umsetzung kann ohne Hilfe eines Lösungsmittels durch Erwärmen eines Gemisches des Anthranilsäureesters mit etiem 2-Chlorbenzimidazol durchgeführt werden. Es ist jedoch vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittels, vorzugsweise Diglym, durchzuführen. Das 2-Chlorbenzimida;3ol wird in Diglym gelöst oder suspendiert, und eine Lösung oder Suspension des Anthranilsäureesters in Diglym wird unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann 12 bis 24 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Azachinazolinon wird aus der Reaktionsmischung durch Abkühlen und Verdünnen mit einem grossen Volumen kalten Wassers ausgefällt und durch Umkristallisation gereinigt.

Ein zweites Verfahren, das zur Herstellung des Azachinaaiinonkerns angewendet werden kann, besteht darin, dass ein 2-Aminobenzimidazol mit einer Anthranilsäure oder einem Ester davon umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird hier als Verfahrensweise II bezeichnet. Wie bei der Verfahrensweise I können ringsubstitlerte 2-Aminobenzimidazole undsubstituierte Anthranilsäuren und deren Ester verwendet werden. Nach dieser Verfahrensweise werden das 2-Aminobenzimidazol und die Anthranilsäure oder der Anthranilsäureester in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise von Trifluoresslgsäure, bei einer Temperatur zwischen

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etwa 175 und 275⁰ C umgesetzt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 200 und. 25O C. Der Säurekatalysator wird in einer Menge verwendet, die wenigstens einem Mol-Äquivalent des 2-Aminobenzimldazolreaktionsmittels entspricht. Im allgemeinen ist ein leichter überschuss an Säurekatälysator vorteilhaft. Der Anthranilsäurereaktionsteilnehmer wird in Mengen von etwa 0,1 bis 0,2 Mol Überschuss gegenüber dem 2-Aminobenzimidazolreaktionsteilnehmer verwendet.

In Abwesenheit eines Lösungsmittels ergibt das Gemisch aus 2-Aminobenzimidazol, Anthranilsäureester und Trifluoressigsäure beim etwa 4- bis 8-stündigen Erwärmen das gewünschte Azachinazollnibn. In Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss innerhalb einer etwas längeren Zeitspanne von etwa 12 bis 24 Stunden erwärmt und führt so zu dem gewünschten Produkt.

Die vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen werden in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert, in dem A Wasserstoff

1 2 "5 4 S

oder niederes Alkyl und R , R , R^ und R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben.

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Reaktionsschema I

Verfahrenswa.se I

AOOC

Cl

Verfahrensweise II

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Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Azachinazolinone. 1st die Verfahrensweise I. Dieses Verfahren scheint zur Synthese einer grossen Vielfalt von substituierten Azachinazolinonen am breitesten anwendbar zu sein und ist im allgemeinen das Verfahren der Wahl, wenn nicht das erforderliche 2-Chlorbenzimidazolausgangsmaterial sehr schwierig zu er-

1 2 halten ist. Wenn in dem vorstehenden Reaktionsschema R , R , Yr oder R ein Aminosubstituent ist, können Nebenreaktionen stattfinden und zu unbefriedigenden Ausbeuten an dem gewünschten Produkt führen. Die Umsetzung mit dem 2-Chlorbenzimidazol geht

1 2 ausserdem mit Schwierigkeiten vor sich, wenn R oder R eine Nitrogruppe isti das Verfahren ist daher zur Synthese solcher nltrosubstituierten Azachinazolinone ungeeignet.

Die bevorzugte Art und Weise zur Herstellung eines 2- oder 4-Nitrobenzimidazo/~'2,l-bJ7chinazolin-12(6H)ons, hier als Verfahrensweise III bezeichnet, besteht in der Umsetzung des erforderlichen 2-ChlOibenzimidai--;ols mit dem Nitroanthraniloylchlorid oder -bromid, gegebenenfalls in Form des Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalzes, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol oder Dekalin bei Rückflusstemperatur. Die Anthraniloylhalogenidsalze, die mit anorganischen Säuren gebildet worden sind, wie zum Beispiel mit Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, können bei dieser Verfahrensweise verwendet werden, obwohl im allgemeinen das Hydrochlorid, das bei der Herstellung des Säurechlorids gebildet wird, verwendet wird. Das Reaktlonsgemisch wird gewöhnlich etwa 5 Stunden am Rückfluss erwärmt, obwohl kürzere Zeitspannen für das Erwärmen am Rückfluss bedeutende Ausbeuten an dem gewünschten Produkt ergeben können. Die Vei'fuhrensweise III kann auch zur Synthese von Azuchinazolinonen

1 2 "5 4 5 verwendet werden, bei denen R , R , R , R und R^ andere SubsbLtuentengruppen, ala vorstehend definiert, dai'Sbellen, ist abüX' besonders zur Herste LLung der IILtroazachLnu^olinone geeignet.

Ku; fulgtiMlo hoaktlotiöoonoina, υυιΊη X Chlor v)der Brom isc,

·' "5 4 b

t· 1." IIil.ro t>c;.hiutun und R , R und Hm eile oben ari-

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gegebene Bedeutung haben, erläutert die Verfahrensweise III,

Reaktionsschema II

Die nach der Verfahrensweise III erhaltenen Nitroazachlnazolinone können nach bekannten katalytischen Reduktionsverfahren zu den entsprechenden Aminoazachinazolinonen reduziert werden.

Bestimmte hier beschriebene Azachlnazolinonverbindungen, die mehrere Substituenten enthalten, insbesondere die polymethylsubstituierten Azachinazolinone, wie zum Beispiel die 2,8,9-Trimethyl- und 3*8,9-Trimethylazachinazolinone, werden durch Umsetzung eines 2-Methylmercaptobenzimidazols mit einem Anthraniloylhalogenid-Hydrohalogenidsalz hergestellt. Dieses neuartige Verfahren zur Herstellung von A-zachinazolinonen, hier als Verfahrensweise IV bezeichnet, wird durch das folgende Reaktionsschema III erläutert.

Reaktionsschema III

In den vorstehenden Formeln ist X Cl oder Br und haben R¹, R²,

3 4 5 "

ii<, R und RjJ₁ die oben angegebene Bedeutung. Die Reaktion wird

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durch Zugabe des Anthraniloylhalogenid-Hydrohalogenids, vorzugsweise des Anthraniloylchlorid-Hydrochlorids, in trockenem Toluol zu einer Lösung des in geeigneter Weise substituierten 2-Methylmercaptobenzimidazols in trockenem Pyridin vorgenommen. Das Reaktionsgemisch wird zunächst bei Umgebungstemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt und dann mit trockenem Dimethylformamid verdünnt und unter Rückfluss etwa 5 Stunden lang gerührt. Das AzachinazolinreaktionspiOdukt wird im allgemeinen aus der Reaktionsmischung durch Eindampfen der Mischung und fraktionierte Kristallisation des festen Rückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen.

Wie angegeben, wird die Umsetzung in 2 Stufen ausgeführt. Zunächst wird die Reaktion bei Raumtemperatur unter milden Acylierungsbedingungen in einer basischen Lösungsmittelzusammensetzung, vorzugsweise in Toluol und Pyridin, durchgeführt. Nach der Anfangsreaktion, bei der in der Hauptsache ein einziges Zwischenprodukt gebildet wird, wie es durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen etwa 150 und 250⁰ C erwärmt, um die Umsetzung zu Ende zu führen. Das Erhöhen der Temperatur wird durch Zugeben eines hoch siedenden Lösungsmittels, wie zum Beispiel Dimethylformamid, zu der anfänglichen Reaktionsmischung und Erwärmen des Gemischs auf die Rückflusstemperatur bewerkstelligt.

Die Umsetzung ist besonders zur Herstellung der polymethylierten Azachinazolinone geeignet, von denen einige sich nicht bequem naon uen vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen I und III herstellen lassen. Das erforderliche substituierte 2-Methylmercaptobenzimldazol wird durch Umsetzung des in geeigneter Weise substituierten 0-Phenylendiamine mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Natriumhydroxid, wobei das 2-Meroaptobenzimidazol entsteht, das mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumhydroxid methyliert wird, hergestellt.

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Das nach der Verfahrensweise III zur Herstellung von Nitroazachinazolinen und nach der Verfahrensweise IV zur Herstellung der polysubstituierten Azachinazolinone verwendete Anthraniloylhalogenid-Hydrohalogenld ist vorzugsweise das Anthraniloylchlorid-Hydrochlorid, das in bequemer Weise durch Umsetzung der Anthranilsäure mit Thionylchlorid hergestellt werden kann. Obwohl das Anthraniloylchlorid-Hydrochlorid vor der Verwendung als Reaktionsmittel isoliert und gereinigt werden kann, wird es einfacheiweise in weniger reiner Form, sowie es direkt aus der Reaktionsmischung, in der es gebildet worden ist, erhalten wird, verwendet. Nach dem Verdampfen von überschüssigem Thionylchlorid und Chlorwasserstoff aus der Reaktionsmischung kann das Produkt in Form des Rückstands direkt als ReaktionsmJbtel zur Herstellung des gewünschten Azachinazolinons verwendet werden.

Im allgemeinen sind die nach dieser Beschreibung verwendeten Ausgangsstoffe im Handel erhältlich oder werden nach dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert. Zum Beispiel werden die 2-Chlorbenzimidazole durch Chlorierung von 2-Hydroxybenzimidazolen mit Phosphoroxychlibrid hergestellt. 2-Aminobenzimidazole werden durch Umsetzung eines o-Phenylendiamins mit Cyanbromid hergestellt. Zur Herstellung von bes-timmten 2-Chlorbenzimidazolen, die nach üblichen Verfahren nicht leicht erhältlich sind, wurde eine andere Arbeitsweise angewendet. Nach dieser Arbeitsweise wird ein in gewünschter Weise substituiertes 2-Mercaptobenzimidazol, das in einer Lösung von Methanol und konzentrierter Salzsäure suspendiert ist, mit Chlor umgesetzt, indem man das Gas durch die Lösung leitet, Die Temperatur der Reaktionsmischung wird bei etwa 25 bis J5O° C gehalten. Das Durchleiten von Chlor wird etwa JO Minuten lang fortgeführt, das Methanol wird durch Verdampfen entfernt und das pH auf etwa pH 8 mit Ammoniumhydroxid eingestellt. Das Produkt, ein 2-Chlorbenzimldazol, wird ausgefällt und durch Umkrlstallisation gereinigt. Wenn 2-Meroapto-5,6-dlmethyIbenzlmldazol der vorstehenden präparatlven Methode mit leichten Abwandlungen unterworfen wird, wird dabei als Zwischenprodukt das neue 2,4,7-Triohlor-5,6-dlmetin.benzimidazol erhalten.

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BAD ORIGINAL

Die nach einer der vorstehenden Verfahrensweisen erhaltenen Azachinazollnone gehen Alkylierungs- und Acylierungssubstitutlonsreaktionen ein, bei denen der an dem Stickstoff gebundene Wasserstoff in der 6-Steilung ersetzt wird. Übliche Alkylierungs- and Acylierungsmethoden können angewendet werden. Die Alkylierung oder Acylierung kann entweder an der 5- oder an der 6-Steilung stattfinen, obwohl sich im allgemeinen zeigt, dass das in 6-Stellung substituierte Produkt das vorherrschende Isomere ist. In solchen Fällen, in denen sowohl in 5- als auch in 6-Stellung substituierte Produkte gebildet werden,können,die Isomeren durch sorgfältige fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln getrennt werden. Es ist möglich, zwischen den in 5- und den in 6-Steilung substituierten Produkten aufgrund ihrer Spektraleigenschaften zu unterscheiden.

Die hier beschriebene Alkylierung der Azachinazolinone, bei denen R Wasserstoff ist, wird durch Umsetzung mit Natrium, oder vorzugsweise mit Natriumhydrid, in wasserfreiem Dimethylformamid zu dem Natriumderivat, das dann mit dem geeigneten Alkyl-, Alkenyl- oder Epoxyalkylhalogenid umgesetzt wird, vorgenommen. Das Natriumderivat verleiht der Dimethylformamidlosung eine charakteristische gelbe Farbe.. Bei der Reaktion mit dem Alkylierungsmittel wird die gelbe Farbe allmählich blass und verschwindet. Wenn in der obigen allgemeinen Formel R -./""gh 7 -C-Y ^{ist Und n elne} S^anze Zahl von 1 bis 4 bedeutet oder R -/"CH₂-Tp"^{2 ist}' ^{stellen dle} entsprechenden Halogenide, _X^_CH 7 __C__{Y und} χ-fcK-J -Z,

worin X Chlor, Brom oder Jod ist, das Alkylierungsmittel dar.

Ein anderes Verfahren zur Alkylierung besteht darin, dass das Azachinazolinon mit einem Dialkylester der Schwefelsäure, wie zum Beispiel Dimethylsulfat und Diäthylsulfat, umgesetzt wird. Dieses Verfahren kann mit Vorteil zur Synthese von Verbindungen angewendet werden, bei denen R niederes Alkyl, wie zum Bespiel Methyl, Äthyl oder Propyl ist.

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, ^ßAD ORIGINAL

Die Acylierung von Azachinazolinonen wird im allgemeinen unter Anwendung üblicher Verfahrensmassnahmen ausgeführt. Zum Beispiel kann das Natriumderivat vom Azachinazolinon mit einem Alkanoylhalogenid zu dem gewünschten in 6-Stellung acylierten Produkt umgesetzt werden. Wenn R /-„„ -7 « _v ^u*id rio ist, steifen die

"L ^CH2/"5""^Y

ti

entsprechenden Halogenide X-Z^-CHp^_n-C-Y das Acylierungsmittel dar. Zum Beispiel ist, wenn η O ist und Y Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet und X Chlor ist, das Acylierungsmittel Benzoylchlorid oder ein substituiertes Benzoylchlorid, Das bevorzugte und am allgemeinsten für die Acylierung oes Natriumsalzes von den Azachinazolinonen verwendbare Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Bestimmte acylleite Azachinazol±Dne werden jedoch am besten unter Verwendung anderer Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, hergestellt. Zum Beispiel ist es bei der Acylierung mit 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorid erforderlich, das Natriumsalz des Azachinazolinons in Tetrahydrofuran abstelle in Dimethylformamid herzustellen und umzusetzen. Wenn das letztere Lösungsmittel verwendet wird, wird unacyliertes Ausgangsmaterial quantitativ zurückgewonnen.

Wie oben ausgeführt worden ist, sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Unterdrückung der Immunreaktion bei Säugetieren verwendbar. Die Verbindungen können als "immunosuppressive Mittel" bezeichnet we"rden,worunter Mittel zu verstehen sind, die die Bildung von Antikörpern gegenüber fremden Substanzen unterdrücken. Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann ausserdem als antiallergische Aktivität charakterisiert werden, weil die allergische Reaktion Teil der Immunreaktion gegen fremde Antigene ist. Eine solche antiallergische Aktivität unterscheidet sich von der bekannten Antihistamlnaktivität.

Bestimmte der oben definierten neuen Verbindungen sind hinsichtlich der unterdrückung der Immunre^tion hoch wirksam und sind bei Durchführung der Erfindung bevorzugte Verbindungen,

Zu den bevorzugten Verbindungen gehören:

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BAD

3-Methylbenzimidazo/~2,l-b_7_chinazolin-12(6H)on, 6-Metlriylbenzimidazo/~2,l-b_7chiriazolin-12(oH)on, 8_/9-DlmetJbylbenzimidazo_zf"2_il-bJ7chinazolin-12(6H)on_i 6_i8_J9-Trimethylbenzimidazo/~2_J]_t-b_7chiriazolin-12(6H)on, 2,8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on, 7,10-DlChIOr^, 8,9-trimethylbenzimldazo/~2,l-b_J7chinazolin-12( 6H)

Naphth/~2' ,3' :5,6j7pyrlmido/""3,2-aJ7benzimidazo-13(5H)on, 6-(2_T4-Dichlörbenzoyl)benzimidazo/~2,l-o_J7chinazolin-12(6H)on, 6~(2,4-Dimethylbenzoyl)benzimidazo/~2,l-bJ7_chinazolin-12(6H)on, 6-0,5-Dimethylbenzoyl)benzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on, 6- (2,4-Dlmethylbenziby 1)-2,8,9- trimethylbenzimidazo/"^, l-bJ7-

chinazolin-12(6H)on,
6-(2,4-Dlinethylbenzoyl)-3_J,8,9-trimethylberizimidazo/~2_il-D_7-

chlnazolin-12(6H)on,
6-Benzoylbenzimidazo^/~2, l-b_J7chinazolln-12 (6H) on.

Die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen, die Immunreaktion in einem Wirtstier zu unterdrücken, wurde durch deren Aktivität als antiallergische Mittel in dem nachfolgend beschriebenen Test gemessen. Das Testverfahren entspricht im wesentlichen dem von H.C. Nathan u.a, in Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 107> 796 (1961) beschriebenen.

Obwohl die immunosuppressive Aktivität an der Maus unter Verwendung von Schaferythrocyten als das Antigen ( fremdes Protein ) bestimmt wurde, muss davon ausgegangen werden, dass eine gleiche Aktivität gegen irgendein fremdes Protein (Antigen ) in irgendeinem Säugetier gegeben ist.

Beispiel 1

Aus 5 männlichen Schweizer Mäusen ( je 20 g ) bestehenden Gruppen werden intraperitoneal 0,2 ml einer 1-80 Suspension von gewaschenen roten Blutkörperchen vom Schaf ( annähernd 5 χ 10' Blutkörperchen je Maus ) injiziert. 48 Stunden vor und 48 Stunden nach den Injektionen der roten Blutkörperchen

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BAD

werden die Testverbindungen in verschiedenen Dosierungen den verschiedenen Tiergruppen intraperitoneal verabreicht. Sieben Tage nach den Injektionen der Antigene für'die roten Blutkörperchen wird den Mäusen durch Herzpunktur Blut entnommen., und das Serum von jeder Gruppe aus 5 Mäusen wird vereinigt. Antikörperbestimmungen werden mit den gesammelten Seren mittels eines HämagglutinationsVergleichsverfahrens durchgeführt, bei dem 2fache Serumverdünnungen mit gleichen Volumen 1 $iger Suspensionen von roten Blutkörperchen vom Schaf in plastischen Sekungsröhrchen gemischt werden, die dann 4 Stunden lang bei 37° C im Brutschrank gehalten werden, wonach der Hämaggi^tiningehalt bestimmt wird. Vergleiche zwischen den gesammelten Seren von behandelten und Kontrollgruppen werden gemacht, und eine 75 ^ige ( 4fache ) Suppression von Hämagglutinin bei den behandelten Gruppen wird als signifikant angesehen und stellt die Grundlage für die angegebenen Aktivitäten der Testverbindungen dar.

In der nachfolgenden Tabelle werden die Aktivitäten von typischen erfindungsgemässen Verbindungen angegeben. Die Aktivität wird in Form der Dosis, in mg je kg Körpergewicht, ausgedrückt, die, wie festgestellt wurde, wenigstens eine 75 $ige ( 4fach ) oder grössere Antikörpersuppression in dem vorstehend beschriebenen Test ergibt. In der Tabelle I sind in der 6-Steilung unsubstltuierte Azachinazolinone enthalten. In der Tabelle II sind 5-alkyl-, 6-alkenyl-, 6-alkanoyl_T, 6-epoxyalkyl- und 6-bicycloalkenoylsubstituierte Azachinazolinone enthalten. In der Tabelle III werden erfindungsgemässe Verbindungen als Beispiele aufgeführt, bei denen der Substituent κ in 6-Stellung der Formel

-/~CH2_Jr^c-^Y entspricht, worin Y Phenyl und substituiertes Phenyl ist. In der Tabelle IV werden 6-substituierte Azachinazolinone als Beispiele angeführt, in denen die Substltuenten-

gruppe R durcn die Formel -Ζ~^0Ηα-7 "^c"^y dargestellt wird,

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worin Y Carbalkoxy-niederes-alkyl ist. Tabelle V enthält 6-substituierte. Azachinazolinone, in denen die Substituentengruppe R durch die Formel ~/T^oJlχΓ^ dargestellt wird und Z niederes Alkoxy, D^niederes-alkylaminOj, Carboxy oder Carbalkoxy ist.

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Tabelle I

, l-b_7"chinazolin-12 (6H)one

Bezeichnung der Verbindung Aktivität

mg/kg, i.p.

Benzimidazo2f"2,l-b_7chinazolin-12(6H)on 6,2

3-Methylbenzimidazo/~2,l-b__7ciiinazolin-12(6H)on 0,4

8,9-Dimethylbenzimidazo_i/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on 0,2 3,8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on 12,5 2,8,9-Triraetliylbenzimidazo/~2_Jl-b_7chinazolin-12(6H)on 0,8 8~Methylbenzimidazo/^2,l-b_7ch.inazolin-12f6H)on und
9-Metliylbenzimidazo27"2,l-b2/ohinazolin--12(6H)on
(Gemisch) .50

2-Jodbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on 1,6

8-Chlorbenzimidazo/22,l-b 7chinazolin-12(6H^on und

9-Chlorbenzirnidazo/~2,l-b~/chinazolin-12(6H)on

(Gemisch) 12,5

3-Nitrobenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on 25
Naphth/"!¹,2¹ j4,5_7i_midazo/"2,l-bJ7chinazolln-8(l4H)on 3,1 Naphth/~2^f ,3^! :5,6_7pyrimido/~3,2-a_7benzimidazo-13(5H)-

on 0,1

7, lO-Dichlor-8,9-dimethylbenzimidazo/~2, l-bJ7chinazolin-12(6H)on , 12,5

7,10-Dichlor-3,8,9-trimethylbenzimidazo/~2,l-b 7chinazolin-12(6H)on ' 0,4

- 24 Tabelle II

6-Substituierte Benzimidazo/"~2,l-b_7chinazolln-12(6H)one
( R ist Alkyl, Alkenyl, Alkanoyl )

Bezeichnung der Verbindung Aktivität

i , ; mg Ag * i «Ρ

6-Methylbenzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on ⁰^

6,8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-bJTchinazolin-12(6H)on 0,2 2,6.8,9-Tetramethylbenzimidazo/~2,l-b 7chinazolin-12
(6H)on 12,5

6-Ä'thylbenzimidazo/"2,l-b_7chinazol'in-12(6H)on 5,1

6-Isopropylbenzimidazo_J/~2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on 3,1

6-n-Amylbenzimidazo/~'2,l-b__7chinazolin-12(6H)on 3,1

6-n-Nonylbenziraidazo/~2,l-b__7chinazolin-12(6H)on 12,5

6-Allylbenzimidazo₍/~~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on und
kleinere Menge von 5-AllyTbenzimidazo/"2,l-b 7chinazolin-12(6H)on (Gemisch) 6,2

6-Palmitoylbenzimidazo_i/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on 0,2

6~(2-Norbornen-5-yloarbonyl)benzimidazo/~2,l-b 7-chinazolin-12(6H)on "" 25

6-(2_T3-Epoxypropyl)benzimidazo/~'2,l-b 7chinazolin-12(6H)on ~ . 50

109823/224Ä

... 25 -

Tabelle III

6-Substiuierte Benzlmidazo_i/~'2_Jl-b_J7Ghinazolln-12(6H)one

It

(R ist --£~CE₂_J -C-Y, Y ist Phenyl und substituiertes Phenyl)

Bezeichnung der Verbindung Aktivität ; mg/kg, i.p.

6-Benzoylbenzimidazo_j^~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on 0,8

6-(2-Chlorben2oyl)benziraioazo/~'2_Jl-b7öhinazolin-12(6H)on 3,1

6-(2-Carbomethoxybenzoyl)benzimidazo/~2jl-b TOhina- |

zolin-12(6H)on 6,2

6-(2,4-Diahlorbenzoyl)benzimidazo/"2_Jl-b 7ohinazolin-12(6H)on "* 0,4

6-(2,4-Dimethylbenzoyl)benzimidazo/^:"2,l-b7oliinazolin-12(6H)on 0,2

6-(5,5-Dimethylbenzoyl)benziinidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on 1,6

6-(2_J4,6-Trimethylbenzoyl)benzimldazo/~2,l-b 7chinazolin-12(6H)on ~ 3,1

6-(2,4-Di%bhylbenzoyl)-j5,8,9-trimethylbenziraidazo-/~2,l-b_7chinazolln-12(6H)on 0,1

6-(2,4-Dimethylbenzoyl)-2,8,9-trimethylbenzimidazo-
^~2,l-b__7chinazolin-12(6H)on 0,4

6-Phenacylbenzimidazo/"2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on 12,5

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Tabelle IV

6-Substituierte Benzlmldazo_j/~2_Jl-b_7chinazolin-12(6H)one

O tt

( R ist /"CH^_-Z_n-C-Y, Y ist Carbalkoxy-niederes-alkyl)

Bezeichnung der Verbindung AktMtät mg/kg, i'.p.

6-(4-Carbomethoxy-2-oxabutyl)benzimidazo-/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on 3,1

6-(3-Carbomethoxypropionyl)benzimidazo-/~2_il-bJ7chinazolin-12(6H)on 25

6-(4-Carbomethoxybutyryl)benzimidazo/~2,l-b7-chinazolin-12(6H)on 12,5

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- 2γ -

Tabelle V

6-Substituierte Benzimidazo^2,l-b_7chinazolin-12(6H)one

(R ist -

Bezeichnung der Verbindung ' Aktivität

• - ..- Γηκ/kp;, i.p.

6-Methoxymethylbenzimidazo/~2_Jl-b7chinazolin-

12(6H)on 50

6-(5-Dimethylaminopropyl)benzimidazo^~2,l-b_7^rchinazolin-12(6H)on 25

6- ( Carbäthoxymethyl) benzimidazo/~2, l-b7chinazolin-12(6H)on 50

6-(Carboxyraethyl) benzimidazo/~2j l-b_7ciilnazolin-12-

(6H)on : 12,5

6-( Carboxyraethy 1) benzimi dazo^f"2, l-bJ7chinazolin-12-(6H)on Kaliumsalz 50

6- (4-Carbomethoxybuty 1) benzimidazo/~2, l-bJZchinazolin-12(6H)on 50

6-Carboxybuty 1) benzimiclazoZ^S, l-bJ7chinazolin-12-(6H)on Kaliumsalz

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Wie die in den vorstehenden Tabellen angegebenen Werte zeigen, sind die erfindungsgemässen Verbindungen hoch wirksame imrnunosuppressive Mittel. Azathiapren, das zui¹ Zeit bekannte immunosuppressive Mittel der Wahl, wirkt in einer Dosis von etwa 100 mg/kg auf die Antikörperreaktion in dem vorstehend beschriebenen Testverfahren suppressiv.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind bei parenteraler Anwendung in einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht als Inhibitoren des Irnmunreaktionsmechanismus wirksam. Obwohl die oben angegebenen in vivo ermittelten Werte an der Maus durch intraperitoneale Verabreichung erhalten wurden, können die Verbindungen auch angewendet werden und sind auch wirksam bei subkutaner und intramuskulärer Verabreichung. Übliche pharmazeutische Formulierungen für solche parenteralen Anwendungswege können mit den erfindungsgemässen Verbindungen zubereitet werden. Wenn zum Beispiel die subkutane Verabreichung der gewünschte Anwendungsweg ist, werden die Verbindungen in ihrem fein zerteilten kristallinen Zustand in einem inerten Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, suspendiert. Zur intramuskulären Verabreichung können die Verbindungen mit üblicherweise verwendeten Excipientien oder Bindemitteln, wie zum Beispiel Äthyloleat, Erdnussöl, Sesamöl oder dergl. formuliert werden. Die Verbindungen können als tägliche Einzeldosis verabreicht werden, jedoch kann es erwünscht sein, zwei oder drei kleinere Dosen täglich zu verabreichen. In entsprechenden Fällen, kann festgestellt werden, dass, nachdem der bestimmte DrogeneJlekt nach einer anfänglichen Tagesdosierung beobachtet worden ist, eine weniger häufige Verabreichung, wie zum Beispiel eine wöchentliche oder zweiwöehentllche Dosengabe geeignet ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Benzimidazo-/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)one.

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^BAD

Beispiel 2

4,58 g ( 0,03 Mol ) 2-Chlorbenzimidazol und 4,9 g ( 0,033 Mol ) 2-Amina-4-methylbenzoesäure wurden in einen 250 ml-Kolben eingetragen, in dem 50 ml Diglym enthalten waren, und das Gemisch wurde in einem Ölbad bei einer Temperatur von etwa 16O° C erwärmt. Eine Lösung trat ein, sobald das Gemisch heiss wurde, und nach 15 Minuten bei l60° C wurde eine Pestsubstanz gebildet. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Eiswasser aufgeschrammt und filtriert. Das rohe feste Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, und es wurden 1,5 g weisses kristallines 3-Methylbenzimidazo/~2,l-bJ7ohinazolin-12(6H) on mit einem Schmelzpunkt von etwa 328 - 335 C erhalten.

Beispiel 3

Die Umsetzung von 2-Chlor-5,6-dimethylbenzimidazol mit Anthranilsäure nach der in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise führte zu 8,9-Dimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on mit einem Schmelzpunkt von etwa 300° C. .

Beispiel 4

Die Umsetzung von 2-Chlorbenzimidazol mit 5-Jodanthranilsäure nach der in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise ergab 2-Jodbenzimidazo_i/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on mit einem Schmelzpunkt von etwa 372⁰ C.

Beispiel 5

15 g 2-Chlorbenzimidazol wurden in 300 ml Diglym gelöst, und 14,7 g Anthranilsäuremethy!ester wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren etwa 22 Stunden am Rückfluss erbarmt, auf Raumtemperatur abgekühlt ^gd^dann in I500 ml kaltes Wasser gegossen. Der entstandene/Riederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt, Benzimidazo_i/"2,l-b_7ohlnazolin-

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BAD ORIGINAL

- 50 -

12(6H)on, hatte nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von etwa 565 - 370° C.

Beispiel 6

Herstellung von 2_J4,7-Triehlor-5*6-diraethylberizimidazol.

10 g (0,56 Mol) 2-Mercapto-5i6-dimethylbenzimidazol wurden in einer Lösung aus 100 ml Methan! und 200 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Chlor wurde durch die Suspension geleitet, während die Temperatur bei etwa 25 bis J>0° C mit Hilfe eines Eisbades gehalten wurde. Die mit Chlor gesättigte Suspension wurde dann auf eine Temperatur von etwa 45 C erwärmt, und nach etwa 10 Minuten wurde eine homogene Lösung gebildet. Diese Lösung wurde bei einer Temperatur von 45 C 10 Minuten lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein starker Niederschlag wurde gebildet, und die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt. Das pH der Mischung wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf etwa 8 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei 2,4,7-Trichlor-5,6-dimethylbenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 280 - 285° C erhalten wurde.

Beispiel 7

Herstellung von 7,10-Dichlor-8,9-dimethylbenzimidazo/^2,l-b_7-chinazolin-12(6H)on.

3,15 g 2,4,7-Trichlor-5,6-dimethylbenzimidazol und 1,9 g Anthranilsäuremethylester wurden in 50 ml Diglym gelöst, und die Lösung wurde 16 Stunden am Rückfluss erwärmt. Beim Abkühlen wurde ein Niederschlag gebildet, der abfiltriert wurde und 1 g 7jlO-Dichlor -8,9-dimethylbenzirnidazo/"2,l-b__7^rchinazolin-12(6H)on mit einem Schmelzpunkt über j500° C ergab.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 8

Herstellung von 7,10-Dichlor-3,8,9-trimethylbenzimidazo/^r"2,l-b "J-chinazolin-12(6H)on.

3 g (0,012 Mol) 2,4,7_TTrichlor-5,6-dimetnylbenzimidazol und .1,8 g (0,012 Mol ) 2-Amino-4-methylbenzoesäure wurden 30 ml Diglym zugesetzt, und das Gemisch wurde unter fortwährendem Rühren über Nacht am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raum-

^w UC?Xi ·

temperatur abgekühlt, und 30" ml Äther wurden zug, Der ent- ^ Dfaune? . ..

standenevNiederschlag wurde abfiltriert -und mit Äther gewaschen und aus Dimethylformamid umkrJSballisiert, wobei 550 mg 7,10-Dichlor-3,8,9-trimethylbenzimidazo_i/~c,l-bJ7"chinazolin-12(6H)on mit einem Schmelzpunkt über 330 C erhalten wurden.

Beispiel 9

Nach dem in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Reaktionsteilnehmern hergestellt:

3~Chlorbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H) wird aus 2-Chlorbenzimidazol und 4-Chloranthranilsäure hergestellt.

2-Chlorbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolln-12(6H)on wird aus 2-Chlorbenzimidazol und 5-Chloranthranilsäure hergestellt.

2-Methylbenzimidazo_J/f2_Jl~bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlorbenzimidazol und 5-Methylanc^^lanilsäure hergestellt.

4-Methylbenzimidazo_i/~2,l-bJ?'china2olin-12(6H)on wird aus 2-Chlorbenzimidazol und 3-Methy!anthranilsäure hergestellt.

4,8,9-Tr^>imetnylbenzimidazo/~"2_il-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlor-5,0-dimethylbenzimidazol und 3-Methylantbranilsäure hergestellt.

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BAD ORIGINAL

3-Chlor-8,9-dimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlor-5,6-dimethylbenzimidazol und 4-Chloranthranilsäure hergestellt.

2-Brom-8,9-dimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlor-5,6-dimethylbenzimidazol und 5-Bromanthranilsäure hergestellt.

3-Trifluormethylbenzimidazo/"~2,l-b__<7chinazolin--12(6H)on wird aus 2-Chlorbenzimidazol und 4-Trifluormethy!anthranilsäure .'hergestellt.

3-Trifluormethyl-8,9-dimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7chlnazolin-12-(^H)on wird aus 2-Chlor-5,6-dimethylbenzimidazol und 4-Trifluormethy!anthranilsäure hergestellt.

3-Äthoxybenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlorbenzimidazol und 4-Äthoxyanthranilsäure hergestellt.

Ein festes Qemisch aus 8-Methyl- und 9-Methylbenzimidazo/'~2_il-b_J7-chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlor-5-methylbenzimidazol und Anthranilsäure hergestellt.

Ein festes Gemisch aus 8-Chlor- und 9-Chlorbenzimidazo_//~2,l-b_y^rehinazolin-12(6H)ön wird aus 2,5-Dlchlorbenziraidazol und Anthranilsäure hergestellt.

Beispiel 10

Eine Mischung, die 3,2 g ( 0,02 Mol) 2-Amino-5,6-dimethylbenzimidazol, 3,9 ml (0,03 Mol ) Antbranilsäuremethylester und 1,48 ml (0,02 Mol) Triifluoressigsäure enthielt, wurde 6 Stunden unter Rückfluss auf eine Temperatur von etwa 225° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das ölige Produkt wurde in Chloroform aufgeschlämmt, so dass sich ein festes Produkt abschied.. Das feste Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 0,47 g 8,9-Dimethylbenzlmidazo/~2,l-b_7chinazolin-12

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- 23 -

(6H)on, das nach dem Umkristallisieren aus Dlmethylformamid-Wasser einen Schmelzpunkt ( unter Zersetzung. ) von etwa 300 330° C hatte.

Beispiel 11

Nach dem in dem Beispiel 10 beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt werden:

Ein Gemisch von 8-Methyl- und 9-Methylbenzimidazojfl2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Amino-5-methylbenzimidazol und Anthranilsäuremethylester hergestellt.

Ein Gemischaus 8-Chlor- und 9~Chlorbenzimidazo/~2_Jl-bJ7ohinazo~ lin-12(6H)on wird aus 2-Amino-5-ohlorbenzimidazol und Anthranilsäuremethylester hergestellt.

Naphtho/~l^f ,2¹:4jf5_J7imidazo/~*2,l-b_7chinazolin-8(l4H)on wird aus 2-Aminonaphtho/~l,2-d_J7irnidazol und Anthranilsäuremethylester hergestellt.

Beispiel 12

4,58 g (0,03 Mol ) 2-Chlorbenzimidazol und 7,17 g 4-Nltroanthraniloylchlorid in Form des Hydrochloridsalzes wurden 150 ml ferocke- | nem Benzol zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang am RUckfluss erwärmt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 10 g rohes Produkt, 3-Nltrobenzimidazo/~2,l-bJ7^>ohinazolin-12(6H)on, das sich nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser über 400° C zersetzte.

Beispiel Ij

Naoh dem In dem Beispiel 12 beschriebenen Verfahren können die

109623/224 4

BAD ORIGlNAl.

folgenden Nitrobenzimidazo/~2,l-b_>_/^rchinazolin-12(6H)one aus den angegebenen Ausgangsstoffen hergestellt werden.

2-Nitrobenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlorbenzimidazol und 5-Nitroanthraniloylchlorid-Hydroohlorld hergestellt.

3-Nitro-8,9-dichlorbenzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus 2,5,6-Trichlorbenzimidazol und 4-Nitroanthraniloylchlorid -Hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 14

42,5 g (0,22 Mol ) 2-Methylmercapto-5,6-dimethylbenzimidazol in 128 ml trockenem Pyridin wurden gerührt, und 50 g (0,24 Mol) 5-Methylanthraniloylchlorid-Hydrochlorid in 100 ml trockenem Toluol wurden innerhalb von j?0 Minuten langsam zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden 720 ml trockenes Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Der feste Niederschlag, der sich während des Erwärmens am Rückfluss gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und getrocknet und ergab 21 g 2,8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(bH)on.

Beispiel 15

Nach dem in dem Beispiel 14 beschriebenen Verfahren wurde 5*8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on durch Umsetzung von 2-Methylmercapto-5,6-dimethylbenzimidazol mit 4-Methylanthraniloylchlorid-Hydrochlorid hergestellt. In diesem Fall kristallisiere« aas Produkt nicht aus dem Reaktionsgemisoh am Rückfluss aus. Statt dessen wurde das Reaktionsprodukt durch Eindampfen des Reaktionsgemische bis zur Trockne, Verreiben des festen Rückstands mit Dichlormethan, Abfiltrieren des unlöslichen Materials und Umkristallisieren des festen Materials aus Dimethylformamid erhalten.

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BAD ORiGiNAL

Beispiel 16

1,18 g (0,005 Mol) Benzimidazo/~2,l-bJ7ohinazolin-12(6H)on und 2 ml Dimethylsulfat wurden 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und unter Rühren 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 150 - 155°C in Gegenwart von 0,5 ml Pyridin erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die ausgefallene feste Substanz abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergab 0,5 g 6-Methylbenzlmldazo_i/¹~2,l-bJ7-chinazolin-12(6H)on mit einem Schmelzpunkt von etwa 267 - 268° C.

Beispiel I7

Zu einer Suspension aus 1,18 g (0,005 Mol) Benzimidazo/~2,l-b_J7- | chinazolin-12(6H)on in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden unter heftigem Rühren der Suspension 0,23 g einer Suspension aus Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 58,8 % Natriumhydrid ) gegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgeführt um sicherzustellen, dass sich das Natriumderivat, wie angegeben, unter ^ Lösung des Azachlnazolinons und Bildung einer gelben Lösung des Anions bildete. Zu dieser Lösung wurden 1,24 ml n-Amylbromid gegeben, und nach weiterem 4-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde ein Niederschlag gebildet. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wurde durch Abfiltrieren entfernt und aus Benzol umkristallisiert und ergab 350 mg 6-(n-Pentyl)benzimidazo_i£~2,l-bj7chinazolin-12-(6H)on als weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa I86 - " 187,5° C

In entsprechender Weise können die folgenden Verbindungen durch Umsetzung des geeigneten Benzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)ons mit dem angegebenen Alkylierungsmittel hergestellt werdenJ ·

6-Äthylbenzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(oH)on ^und Äthylbromid hergestellt.

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BAD ORIGINAL

6-Isopropylbenzimidazo/f"2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on wird aus Benziraidazo^~2,l-b_7'chinazolin-12(6H)on und Isopropylbromid hergestellt.

3,6,8,9-Tetramethylbenzimidazo/~2,l-b_/chinazolin-12(6H)on wird aus 3,8,9-Trirnethylbenzimidazo^2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on und Methyljodid hergestellt.

6-(n-Ootyl)benzimidazo_i/~2_Jl-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus Benzimidazo^~2,l-b_y^Pchinazolin-12(6H)on und n-Octylbromid hergestellt.

6-Methyl-8,9-dichlorbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird P aus 8,9-Dichlorbenzimidazo^~*2,l—b_J7chinazolin-12(6H)on und Me-

thylbromid hergestellt.

6-(n-Butyl)benzimidazo^~2_il-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus Benzimidazo/~2,l-b__7chinazolin-12(oH)on und n-Butylbromid hergestellt.

6-Methyl-3-trifluormethylbenzimidazo_i/f"2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 3-Tri2^^uormethylbenzimidazo_i£~2_Jl-b_J7'chinazolin-12(6H)on und Methyljodid hergestellt.

6-(n-Dodecyl)benzimidazo/~2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on wird aus £ Benzimidazo/~2,l-b__7chinazolin-12(6H)on und n-Dodecylbromid hergestellt.

6~(n-Propyl)-3-nitrobenzimldazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus 3-Nitrobenzimidazo/~2,l-b_y^rchinazolin-12(6H)on und n-Propylbromid hergestellt.

2-Äthyl-6_f8,9-trimethylbenziraidazo/"2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Äthyl-8,9-dimethylbenziniidazo/~2,l-b_J7chinazolin-12-(6H)on und Methylbromid hergestellt.

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?-6-(n-piOpyl)benzimidazo2f"2,l-b_7chinazolin-12(6H)-on wir-d aus 3,8,9-Trichlorbenzimidazo_i/~2,l-b__:7chinazolin-12(6H)on und n-Propylbromid hergestellt.

3-Brom-6(n-hexyl)benzimidazo/~2_Jl-b^ckinazolin-12(6H)on wird aus 3-Brombenzitnida2o/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on und n-Hexylbroraid hergestellt.

3-Äthoxy-6-isobutyl-8,9-diinetbylbenzimidazo/~2,l-bJ7öhinazolin-12(βΗ)on wird aus 3-Äthoxy-8,9-dimethylbenzimidazo/"2,i-b_p__7-chiäHn^;olin-12(6H)on und Isobutylbromid hergestellt.

6-Allylbenzimidazo_i/f~2,l-b__i7'Ghinazolin-12(6H)on wird aus Benzimidazo^~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on und AEylbromid hergestellt. t

2-Methyl-6-(2-butenyl)benzimidazo/~2,l-b_i_7Ghinazolin-12(6H)on wird aus 2~Methylenbenzimidazo/~2,l-b_7^rchinazolln-12(6H)on und l-Brombuten-2 hergestellt.

^-Chlor-ö- (3-penteny 1) -8,9-dime t hylbenzimidazo/~'2, l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 3-Chlor-S,9-dimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7-chinazolin-12(6H)on und l-Brompenten-3 hergestellt.

6-Benzylbenzimidazo_iA~2,l-b__i7chinazolin-12(6H)on wird aus Benzimidazo/~"2,,l-b__7chinazolin-12(6H)on und Benzylchlorid hergestellt.

Beispiel 1$ f

Zu einer Suspension aus 1,18 g Benzimidazo/~2,l-b__7chinazolin-12-(6H)on in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter heftigem Rühren der Suspension 0,2jj g einer Suspension aus Natriurahydrid in Mineralöl ( 58,8 % Natriumhydrid ) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden lang gerührt. 0,9 g Epibromhydrin wurde zugesetzt, und das heftige Rühren wurde 16 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ßiswasser gegossen, wobei sich ein weisser fester Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid

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kristallisiert. Durch aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus Methylenchlorld und Aceton wurde 0,35 g 6-(2,3-Epoxypropyl)benzimidazo_i/"~2,l-bJ7chlnazolin-12(6H)on als weisse kristalline feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 210 - 212° C erhalten.

Ln entsprechender Weise werden die nachfolgenden Verbindungen durch Umsetzung des geeigneten Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)ons mit dem angegebenen Epoxyalkylhalogenid hergestellt:

3-Methyl-6-(2,3-epoxybutyl)benzimidazo/"2_Jl-b_7chinazolin-12(oH)on wird aus 3-Methylbenzimidazo^2,l-b__/^lchinazolin-12(6H)on und 1-Brom₇2,3-epoxybutan hergestellt.

3-Chlor-6-(3*4-epo:xypentyl)benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin~12(6H)on wird aus 3~Chlorfoenzimidazo_i/~*2,l~b_7chinazolin-12(6H)on ^unc* !-Brom -3,4-epoxypentan hergestellt.

Beispiel 19

Zu einer Suspension aus 4,7 g Benzimidazo_<£"2_Jl-b_7 cbinazolin-12-(6H)on in 130 ml trockenem Dimethylformamid wurden unter heftigem Rühren der Suspension 1,15 g einer Suspension aus Natriumhydrid in Mineralöl ( 57 ,j Natriumhydrid ) gegeben. 2 g Chlormethylmethyläther in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurden tropfenweise innerhalb von 2o Minuten zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 4Q0 ml Eiswasser gegossen, und der weisse feste Niederschlag, der sich gebildet hatte, wuede abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 4 g 6-Methoxymethylbenzimidazo/~2,l-b__i7chinazolin-12(6H)on als weisse kristalline feste Subs tan:
wurden.

Substanzu mit einem Schmelzpunkt von etwa 221 - 223° C erhalten

In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen unter Verwen dung dea geeigneten Benzimidazo_i/""2,l-b_7chinazolin-12(6H)ons und des angegebenen Halogenätheralkylierungsralttels hergestellt werden:

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6-Äthoxymethylbenzimldazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wird hergestellt aus Benzimidazo/~2,l-bJ7ehinazolin-12(6H)on und Chlormethyl äthy lather.

j, 8, 9-Trifflethyl-6-n-propoxyäthylbenzimidazo_i!f*2,l-b^7ehInazolin-12(6H)on wird aus 3,8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-b^chlnazolin-12(6H)on und 2-Chloräthylprciyläther hergestellt.

3-Chlor-6-n-butoxymethyl-7-nitrobenzimidazo/"2_>l-b_7^rchinazolin-12(6H)on wird aus >-Chlor-7-nitrobenzimidazo^2,l-bJ7ehinazolin-12(OH)on und Chlormethyl-n-butyläther hergestellt,

Beispiel 20

——— . i

Zu einer Suspension aus 2,56 g Benzimidazo/~"2,l-b_i_7chinazolin-12(6H)on in 75 nil trockenem Dimethylformamid wurde unter heftigem Rühren der Suspension 0,51 g einer Natriumhydridsuspension in Mineralöl ( 58,8 %.Natriumhydrid ) gegeben, und das Gemisch wurde 65 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 1 ml Äthylchloracetat wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in jJOO ml Eiswasser gegossen. Der entstandene weisse feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergab 2,57 g 12{6H)-0xobenzimidazo_i^"2,l-b__7ehinazolin-6-essigsäureäthylester in Form weisser kristalliner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa 238 - 240° C.

Beispiel 21

Zu einer Suspension aus 2,^6 g Benzimidazo^[~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on in 90 ml trockenem Dimethylformamid wurde 0,46 g einer . Natriumhydrid-Mindralöl-Dispersion, die 57 % Natriumhydrid enthielt, unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang gerührt und dann tropfenweise innerhalb von 2 Stunden zu einer Lösung aus 2,15 g 5-Brotnvaleriansäuremethylester in 20 ml trockenem Dimethylformamid gegeben· Das Reaktionsgemisch wurde noch weitere 2 Stunden lang gerührt und dann in Eiswasser gegos-

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sen. Der entstandene feste Niederschlag wurde abgetrennt und in Benzol gelöst, und die unlöslichen Verunreinigungen wurden durch Filtration entfernt. Der Niederschlag wurde durch Verdampfen eines azeotropen Benzol-Wasser-Gemischs getrocknet. Nach Kristallisation des Niederschlages aus Aceton-Benzol wurden 2,17 g 6- (4-Carbomethoxy butyl) benzimidazo/"~2, l-bJ7chinazolin-12 (6H) on als welsse kristalline feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa IjJO - 132° C erhalten.

Auf entsprechende Weise werden die folgenden Verbindungen durch Umsetzung des geeigneten Benzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(bH)ons mit der angegebenen HalogencarboxyIsäure oder dem Esterjerhalten:

6-(Carboäthoxymethyl)-3-n:iethylbenzimidazo_/£~2,l-b_J7chiah^;olin-12-(6H)on wird aus 3-Methylbenzimidazo_j/~2,l-b__/^rchinazolin-12(6H)on und Bromessigsäureäthylester hergestellt.

6-(Carbomethoxyäthyl)-3-methyl-8_J9-dichlorbenzimidazo/~2,l-b_7'~ chinazolin-12(6H)on wird aus 3-Methyl-8,9-dichlorbenzimidazo- ^/~2,l-b_<_7^rchinazolin-12(6H)o.i und j5-Chlorpropionsäuremethylester hergestellt.

ö- (Carboäthoxypropyl) -3-methyl~9-äthoxybenzimidazo_i/ 2, l-bJ7-chinazolin-12(6H)on wird aus 3~Methyl-9-äthoxybenzimidaz;o/~2,l-b7-chinazolin-12(6H)on und 4-Brornbuttersäureäthylester hergestellt.

Beispiel 22

Zu einer Suspension aus 5>89 g Benzimidazo₄/~2,l-u_J7chinazolin-12(6H)on in 150 ml trockenem Dimethylformamid wurden unter' gutem Rühren 1,21 g einer Natriumhydriddispersi^i in Mineralöl mit 57 #igen Natriumhydridgehalt gegeben, und das Rühren wurde eine Stunde fortgesetzt. Daß erhaltene Gemisch wurde dann tropfenweise innerhalb von 3 Stunden zu einer Lösung von 4,75 g 4-0xo-5-chlorvaleriansäuremethylester in 40 ml trockenem. Dimethylformamid unter Rühren der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Eiswasser

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-angegossen. Der entstandene weisse feste Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocke\yt. Nachfolgende Kristallisationen des Niederschlages aus Dimethylformamid* Chloroform-Acetonitril und schliesslich Acetonitril ergaben 1,67 g 6-(4-Carbomethoxy-2-oxobutyl)benzimidazo/""2,l--b_7 chinazolin-12(6H)on als kristallines festes Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 199 - 2O1°C.

In entsprechender Weise können die nachfolgenden Verbindungen aus dem geeigneten Benzimido-^2,l-b_J7ohinazolin-12(6H)on und dem angegebenen Ketosäureester hergestellt werden:

6-(4-Carbomethoxy-3-oxobutyl)~2-methyl-8,9-diohlorbenzimidazo-/~2_Jl-b_J7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Methyl~8,9-diohlorbenzimidazo^2,l"bJ7chinazolin-12(6H)on und J-Oxo-S-chlorvaleriansäuremethylester hergestellt.

6-(5-Carbäthoxy-r2-oxopropyl)-ⁱl-nitro-8,9-dimethylbenziniidazo-/~2,l-b_7chinazolin~12(6H)on wird aus 4-Nitro-8,9-dimethylbenzimtiazo/~2,l-b__7chlnazolin-12(6H)on und >>0.xo-4~chlorbuttersäureäthylester hergestellt.

Beispiel 25

1,07 g einer Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl mit 57 Seigern Natriumhydridgehalt wurden einem Gemisch aus 4,7 g 'Benz-'"" imidazo/~2_Jl~b__g7chinazolln-12(6H)on in IjJO ml trockenem Dimethyl- λ formamid unter heftigem Rühren des Gemische zugegeben, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine vollständige Lösung erhalten worden war. Eine Lösung von 5,16 g 3-Chlordimethylaminoproppn in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise innerhalb von 25 Minuten unter fortwährendem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisoh wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf eine Temperatur von 100° C 2 Stunden lang erwärmt. Zum Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und es wurde ein gummiartiger, halbfester Niederschlag erhalten. Der Niederschlag verfestigte sich nach Zugabe eines kleinen Volumens Aceton. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und 4mal

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aus Aceton umkristallisiert, und es wurden 1,06 g praktisch reines 6-(3-Dimethylamino-n-propyl)benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on mit einem Schmelzpunkt von etwa 164 - 165° C erhalten.

In entsprechender Weise können die nachfolgenden Verbindungen aus dem angegebenen Benzlmidazo^""2,l-b_7ohinazolinon und dem Dialkylaminoalkylhalogenid hergestellt werden:

6-(2-Dimethylaminoäthyl)~4-chlorbenzimidazo/~2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on wird aus 4-Chlorbenzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on und 2-Chlordimethylaminoäthan hergestellt.

6-(4-Diäthylamino-n-butyl)-3,8_i9-trimethylbenzimidazo_J/f2,l-b_>_7-. chinazolin-12(6H)on wird aus 5i8j9-Trimethylbenzimidazo^/~2,l-b_J7-chinazolin-12(6H)on und 4-Bromdläthylaminobutan hergestellt.

6- (2-Di (n-propyl) aminoäthy 1) -5-methoxybenzimidazo/~2, l-b__7chinazolin-12(6H)on wird aus 3-Menoxybenzimidazo/~2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on und 2-Chlordi(n-propyl)aminoäthan hergestellt.

Beispiel 24

4,7 g Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wurden mit Natriumhydrid in l8O ml trockenem Dimethylformamid in das Natriumsalz umgewandelt, und 5*18 g Phenacylbromid wurden unter heftigem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und in Eiswasser gegossen. Die ausgefallene feste Substanz wurde abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallise\j,rt, und es wurden 4,2 g 6-Phenacylbenzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12 (6H)on mit einem Schmelzpunkt ( unter Zersetzung ) von 200° C erhalten.

In gleioher Weise können die nachfolgenden Verbindungen unter Verwendung der angegebenen Ausgangsstoffe hergestellt werden*

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6-(4-Methylphenacyl)-8,9-dimetnylbenzimidazo/"2,l-bJ7chinazof-ⁿ12-(βΗ)οη wird aus 8,9-Dimethyibenzirnida2o/~2,l-bJ7O.hinazof'-ⁿ12(6H)on und 4-Methylphenylacylbromid hergestellt.

- (4-Me thoxybenzoyl) äthylJ7-2-chlorbenzimidazo_i!f"2, lchinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chiorbenzimidazo2£~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on und 2-(4-Methoxybenzoyl)äthylbromid hergestellt.

6-/~4-( 4-Chlorbenzoyl )butyl__7-2-methyl-8,9-diGhlorbenzin]idazo-/~2_Jl-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Methyl-8,9-dichlorbenzimidazo/~2, l-bJ7chinazolin-12(6H)on und 4-(4-Chlorbenzoyl)-buty1-bromid hergestellt.

Beispiel 25

7.»05 g Benziinidazo/~2,l-bJ7Ghinazolin-12(6H)on in 200 ml trockenem Dimethylformarffd wurden mit Natriumhydrid entsprechend den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen in das Natriumderivat umgewandelt, und 5>8 g 2,4-Dimethylbenzoylchlorid in 25 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise unter heftigem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Benzol- umkristallisiert. Es wurde das 6-(2,4-DimetliylbenzoylJbenzimidazojTISjl-b^chinazolin-^ieHjon als kristalline feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 215 -214° C erhalten.

In gleicher Weise können die nachfolgenden Verbindungen durch Umsetzen der angegebenen Ausgangsstoffe hergestellt werden:

n wird aus

5-Chlorbenzimidazo^7"2,l-b_7'chinazolln-12(6H)on und Acetylchlorid hergestellt.

aus 3-Methylbenzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on und Propionyl-

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chlorld hergestellt.

wird aus 8_i9-Dimethylbenzimidazo/~2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on und Palmitoylchlorid hergestellt.

6-Cyclopentanoyl-2-chlorbenziinidazo_i/~'2,l-b_7chinazolin-12(6H)on wird aus 2-Chlorbenzimidazo/~"2,l-b_7chinazoHn-12(6H)on und Cyclopentanoylehlorid hergestellt.

6-(4-Methylcyclohexanoyl)benzimidazo_//~2_il-b__7chinazolin-12(6H)on wird aus Benziraidazo^f^r2,l-b_J7chinazolin-12(6H)©n und 4-Methyloyclohexanoylchlorid hergestellt.

6-(3-Methylcyclooctanoyl)benzimidazo/~2_Jl-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus Benzimidazo_i/f*2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on und 3-Methylcyclooctanoylchlorid hergestellt.

6-(Bicyclo/~2_i2,lJ7heptanoyl)benzimidazo/~2_il-b_2!chinazolin-12(6H)-on wird aus Benzimidazo^~2_il-b__7chinazolin-12(6H)on und Bicyclo- ^f"2,2,lJ7heptanoylbromid hergestellt.

6- (1,7,7~Trimethylbicyolo/""2,2, l_7heptanoyl) -2-methylbenziraidazo-/f2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on wird aus 2~Methylbenzimidazo/~2_Jl-b_J7-chinazolin-12(6H)on und l_i7,7-Trimethylbicyclo/"2_>2,lJ7heptanoylchlorid hergestellt.

lin-12(6H)on wird aus 3-Nitrobenzimidazo_i/~2_il-b__7Ghinazolin--12 (6H)on und Bicyolo^""j5jJ5iO_7octenoylbromid hergestellt.

6-(5-Me thy lbicyc lo/~5,3,0__7cyc lodec enoy 1) benzimi da zo/~2,1-b_7"-alnazolin-12(6H)pn wird aus Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H) on und 5-Methylbicyc 1ο£~^,^>,0^ cyclodecenoylchlorid hergestellt.

6-Benzoyl-3-methyl-8,9-dlchlorbenzimidazo_J/~2_il-b__7^rGhinazolin-12-(6H)on wird aus 3-Methyl-8,9-dichlorbenzimidazo/~2,l-b__-7chlnazolin-12(6H)on und Benzoylchlfcrid hergestellt.

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6- (3, 5-Dimethylbenzoyl) ^-methoxybenziinidazo,,/^, l-b__7chinazolin-12(6H)on wird aus 3-Methoxybenzimidazo/~2,i-b_7^rGilinaz°iⁱⁿ"¹²(^)" on und 3,5-Dimethylbenzoylchlorid hergestellt.

6- (2,4-Dichlorbenzoy1) -9-äthoxybenzimidazo₄£~2, l-b_7ohina2olin*· 12(6Η)οη wird aus 9-Äthoxybenzimidazo/~2,l-bJ7chinazdin-12($H)on und 2,4-Dichlorbenzoylohloriä hergestellt.

6-(2-Carbomethoxybenzoyl)-2-brombenzlmldazo/~2,l-b_7ohinazolin-12(6H)on wird aus 2-Brombenzimidazo/^2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on und 2-Carbomethoxybenzoylehlorid hergestellt.

6-(4-Isopropoxybenzoyl)-3,8,9-triraethylbenzimidaao/^2,l-bJ7-chinazolin-12(6H)on wird aus 3,8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-b_J- *

chinazolin-12(6H)on und 4-Isopropoxybenzoylohlorid hergestellt.

Beispiel 26

3*5^ g Benzimidazo2f"2_Jl-b__7chinazolin-12(6H)on in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurden mit Natriumhydrid nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen in das Natriumderivat umgewandelt, und letzteres wurde langsam unter Rühren zu 3,3 g 4-(Chloroformyl)buttersäuremethylester, der in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst war, gegeben. Das Reaktionsgemisoh wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 400 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag _# i wurde abfiltriert, getrocknet und aus Chloroform umkristallisiert, wobei 2,41 g des Produkts, des 6-(4«*CarbomethoxybutyrylJ~benzimidazo/~2,l-b 7chinazolln-12(6H)ons als feste Substanz mit einem

ο
Schmelzpunkt von etwa 159,5 - lol 0 erhalten wurden«

In entsprechender Welse werden die folgenden Verbindungen durch Umsetzung des in geeigneter Weise substituierten Benzimidazo- ^f"2,l-b_i_7china2oHn-i2(6H)ons mit dem angegebenen Halbesteraoylchlorid einer zwelbasischen Säure hergestellt«*

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6-(5-Carbomethoxypropionyl)benzimidazo/~2,l-b__7chinazolin-12(6H) on wird aus Benzimidazo_i/^"2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on und 3-(Chlor formyl)propionsäuremethylester hergestellt.

6- (6-Carboäthoxyhexanoy1) benzlmidazo/""^,l-b_7chinazolin-12 (6H) on wird aus Benzimidazoins, l-b_7chinazolin-12(6H)on und 6-(chloroformyl)hexansäureäthylester hergestellt. ·

o-^-CarbomethoxypentanoylJ^-methylbenzimidazo/^l-b^chinazolin-12(6H)on wird aus 3-Methylbenzimidazo2f~2,l-b_J7chinazolin-12(6H)on und 5-(Chlorformyl)pentansäuremethylester hergestellt.

^ Beispiel 27

7,05 g ( 30 mMol ) Benzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden gerührt, und 1,63 g einer Suspension aus Natriumhydrld in Mineralöl ( enthaltend 58 ρ Natriumhydrid ) wurden zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war.

6,57 g ( 36 mMol ) 2,4,6-Triniethylbenzoylchlorid in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurden tropfenweise unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit verschwand die gelbe Farbe. Das Reaktionsgeraisch wurde dann in Eiswasser gegossen und die Pestsubstanz wurde durch Abfiltrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 6~(2,4,6-Trimethylbenzoyl)-benzamidazo^~2,l-b__7chinazolin-12(6H)on erhalten wurde.

- Patentansprüche -

109823/22AA

Claims (1)

1. - 47 -

   Patentansprüche

   Verwendung von Benzimida-zo_i/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)on- ⁽ /verbindungen der allgemeinen Formel |

   R-

   1 2 "⁵S 4
   worin R , R , Br und R , wenn sie getrennt vorliegen, Wasserstoff, C₁ bis C..-niederes-Alkyl, C₁ bis C₁.-niederes Alkoxy, Halogen,

   -L H- X 4 12

   Nitro, Amino, Carbalkoxy oder Trifluormethyl sind, und R und R

   "3-4
   oder R"^ und R , wenn sie gemeinsam mit den angreifenden* Benzolringkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,vorliegen, einen sechsgliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring bilden, R Methyl oder Chlor ist und m eine ganze Zahl von O bis 2 bedeu-

   3 4 tet, mit der Einschränkung, dass wenn R-^ und R andere Gruppen

   als Methyl oder Chlor bedeuten m 0 ist, und worin R Wasserstoff, C₁ bis C₁₂-Alkyl, C, bis Cc-Alkenyl, O, bis C₅-Epoxyalkyl, C₂ bis CwpAlkanoyl, Benzyl, C₂, bis C^-Cycloalkanoyl, Cg bis C₁₃-BiCyC loalkanoyl, Cg bis C₁₅-BiCyC loalkenoyl oder -/""CH^ 7-Z, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Z niederes •Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, oder Di-niederes-alkylamino ist, oder eine Gruppe der Formel . ,

   109823/2244

   It

   bedeutet, worin η eine ganze Zahl von O bis 4 ist und Y Carboxy-niederes-alkyl, Carbalkoxy-niederes-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl, das durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy oder Garbalkoxy substituiert ist, oder Naphthyl, das durch niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy oder Carbalkoxy substituiert ist, bedeutet, mit der Einschränkung, dass, wenn Y Carboxy-niederes-alkyl oder Carbalkoxy -niederes-alkyl ist, η O oder 1 ist, und wenn Y Naphthyl oder substituiertes Naphthyl ist, η O ist, als immunosuppressive Mittel.

   2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 als immunosuppressives Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6H)on, 8,9-Dimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7ohinazolin-12(6H)on, 3-Methylbenzimidazo/~2,l-b7-chinazolln-12(6H)on, 6-Benzoylbenzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12-(6H)on oder Naphth/~2' ,3" :5i6__7'pyrimidazo_j/~3,2-a_ (5H)on ist.

   Benzimidazo/~2,l-bJ7chinazolin-12(6H)one der Foimel

   ,6

   worin R⁶, R⁷/ R⁸, R⁹, R¹¹', R¹², R¹^ und R¹^, wenn sie getrennt vorliegen, Wasserstoff, Halogen, C, bis C^-alkoxy, Nitro, Amino, Carbalkoxy oder Trifluormethyl sind, und die benachbarten R-Gruppen, wenn sie mit den Benzolringkohlenstoffatomen, an die

   1 09823/2244

   sie gebunden sind, gemeinsam vorliegen, einen sechsgliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring bilden, und worin R Wasserstoff, Q-, bis Cj- Epoxy alkyl, -/""CH₂JTp-Z, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Z niederes Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy oder Di-niederes-alkylamino ist, oder eine Gruppe der Formel

   bedeutet, worin η eine ganze Zahl von O bis 4 ist und Y Carboxy-niederes-alkyl, Carbalkoxy-niederes-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl, das durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carboxy oder Carbalkoxy substituiert ist, | oder Naphthyl, das durch niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy oder Carbalkoxy substituiert ist, bedeutet, mit den Einschränkungen, dass, wenn Y Carboxy-niederes-alkyl oder Carbalkoxy-niederes-alkyl ist, η O oder 1 ist, und wenn Y Naphthyl oder substituiertes Naphthyl iat, η O ist, vorausgesetzt,

   1 a , /* ry Q

   dass, wenn R Wasserstoff 1st, wenigstens eines von R , R , R , R⁹, R¹¹, R¹², R¹⁵ und R eine Gruppe anders als Wasserstoff ist, und ausserdem dass R oder R¹⁰ Methyl ist, R und R ^ beide

   7 12 1"?

   Methyl sind, R' Methyl ist, wenn sowohl R als auch B Methyl

   6 14 sind, und irgendeine der Gruppen R -R Methyl 1st, wenn irgend-

   6 l4
   eine andere von R -R eine Gruppe anders als Wasserstoff oder

   Methyl ist. ,

   4. Benzimldazo/~2,l-b__7chinazolin-12(6H)on nach Anspruoh 2, dadurch gekennzeichnet, dass es der Formel

   1 2 ~*> 4

   entspricht, worin Rj,. R , Br und R , wenn sie getrennt vorliegen,

   109323/2244

   Wasserstoff, C, bis C,.-niederes-Alkyl, C₁ bis Ci.-niederes-Alkoxy,

   χ 4 1 ^x 2 "3 4

   Halogen oder Tri fluorine thy 1 sind und R und R oder Br und R , wenn sie zusammen mit den angrenzenden Benzolringkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, vorliegen, einen seehsgliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring bilden.

   5. Benzimidazo/~2,l-D_7chinazolin-12(6H)on nach Anspruch 3, daduroh gekennzeichnet, dass es der Formel

   1 2 "3 ⁴

   entspricht, worin R , R , Br und R , wenn sie getrennt vorliegen, Wasserstoff, C₁ bis C,.-niederes-alkyl, Halogen, oder Trifluor-

   12 7> 4

   methyl sind und R und R oder Br und R , wenn sie gemeinsam mit den angrenzenden Benzolringkohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, vorliegen, einen sechsgliedrigen aromatischen carbocyclischen Ring bilden.

   6. Benzimidazole!, l-b_J7chinazolln-12( 6H) on nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass es 6-Methylbenzimidaso_i/"~2,l-b_7-ohlnazolin-12(6H)on, 3-Methylbenzlmidazo/^2,l-bJ7chinazolin-12-(6H)on, 8,9-Dimethylbenzimidazo/~2,l-b_-_7chinazolin-12(6H)on, 6,8,9-Trimethylbenzimidazo/~2,l-bJ7ohinazolin-12(6H)on oder 6-(2,4-Di-methylbenzoyl)-3,8,9-trimethylbenzimidazo/~2,l-b_7-chinazolln-12(6H)on ist.

   7. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazo/~2,l-b_7chinazolin-12(6HJonverbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminobenzimidazol der Formel

   109823/2244

   NH,

   in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von 175 bis 275⁰ C mit einer Anthranilsäure der Formel

   COOH

   1 2 ~*> 4
   worin R , R , Fr und R die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.

   8. Verfahren zur Herstellung des Benzimidazo_i/~2,i-bJ7chinazolin-12(6H)ons nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass (1) ein 2-Methylmercaptobenzimidazol der Formel

   S - CH.

   in Gegenwart von Pyridin und einem inerten Verdünnungsmittel mit einem Anthraniloylhalogenid-Hydrohalogenid der Formel

   .1098 2 3/2244

   . HX

   worin X Chlor oder BiOm ist und R , R^, R^J und R^ die ooen angegeuene Bedeutung haoen, umgesetzt wird., und (2) das ReaktionS;
   wird.

   tionsgernisch auf eine Temperatur zwischen 150 ois 250° C erwärmt

   9· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Dimethylformamid erwärmt wird.

   10. Immunosuppressive Präparate, gekennzeichnet durch einun Gehalt an einem vom pharmazeutischen Standpunkt aus verträglicnen Träger und einem Benzimidazo/~2,l-u_7chinazolin-12(oH)on nach Anspruch 1.

   11. Präparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 3enzimidazo^/~2,l-ü_7chinü.zolin-12(üH)on nach. Anspruch 3·

   12. Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeicnnct, dass das Eenzirnidazo_//~2,l-b_2[chinazolin-12(i.jH)on b-Methyloenzimidazo· /~2,l-b_7chinaz₁olin-12(6H)on, 3,9-Diniethylbenzirnidazo/~2,l-ij_7-· chinazolin-12(6H)on, 3-Methylbenzimiaazo/~~2, l-ü_7chinazolin-12(OH)on, ü-ßenzoylüenzimida;:;o_//~2,l-j_7chinazoIin-12(v._;Il)on oaer Naphth^/~2' ,3* :5,6_7pyj'imidazo_i/~3,2-;.i_7oenziiiiidazo-13(5H)oii ist.

   Dr.Ve./Br. 840

   109323/224A