LU81798A1 - Composition pharmaceutique contenant des 3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalines - Google Patents

Composition pharmaceutique contenant des 3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalines Download PDF

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Description

D. 5σ.8ο8
Bv_/î ? a i? a ~X fjKAND-DUCHÊ DE LUXEMBOURG
.........I......../......4 Ö du Monsieur le Ministre ,,,. . de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................
Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête .La.....so.c.iiM....a.ite.ï.....ELI LILLY AND company, 3o7.....East McCarty...........................(1) .Street./. A,...INDIANAPOLIS, Etats-Unis d»Amérique/ représentée par Monsieur Jacques de MuvserT.....agissant en...............................(2) .gû.altt.é. ..de....mandataire............................................................................................................................................................................................._ dépose........ ce dix-huit octobre 19oo.....soixante-dix-neuf...............................(3) à.....1.5.................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : * 1· la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Composition pharmaceutique contenant des.....3,4-dihydro-3-oxo-........(4) ......2r^AiBQXäIlnes^.Ä..........................................................................................................................................................................................................
déclare, en qssumant la responsabilité de cette déclaration, que l’fes) inventeurs) est (sont! : Riaz Fa~zàT~ABDULLA, 131o Bluebird Drive f.....à GREENWOOD,____________________________(5)
Indiana 4614o,.....Etats-Unis d*Amérique............................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de .INDIANAPOLIS________________ ie 3. la description en langue----------^.ÇA.nçaise................................de l’invention en deux exemplaires ; 4..........a.............. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5, la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...18.....octobre 1979........................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)_______________brevet...............................................déposée® »//?) aux Etats-Unis d »Amérique_________________ le 2o octobre 1978________(No» 953/157) et le 22 juillet 1979____________________(8) _____________(No. 60.445)_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ au nom de .......l.!..lDYe.Steur,_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ________________________________ * -3.5/.....bld.......Royal______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .. ............LL..................... ..... mois.
Le mandataire......V__________J\______[\ λ Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 18 octobre 1979
Pr. 'le Ministre à 15 heures / « '·· l’Économie National! e t/d es Classes Moyennes, IL (Ψ I « αν, λ*· _ 1 U/ Λ / Λι. U V m êI s
D. 5o.8o8 X-4398A
REVENDICATION DE LA PRIORITE
„ de la demande de brevet / çft/zb6d$lé/c/i/tHt('e//
Efi/ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 20 OCTOBRE 1978 DU 22 JUILLET 1979_ Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : ELI LILLY AND COMPANY
p0ur . "Composition pharmaceutique contenant des 3,4-dihydro-3-oxo- 2-quinoxalines".
> » s*
Composition pharmaceutique contenant des 3,4-dihydro- 3-oxo-2-quinoxalines
Une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif une 3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline, permet de « 5 supprimer les infections virales chez les mammifères. Tous les composés sauf un sont nouveaux.
On connaît des quinoxalines ayant une activité antivirale ou antibactërienne. Par exemple, Acheson, J,. Chem. Soc .
4731 (1950) indique que l’acide p-21-quinoxalinylaminobenzoyΙ-ΙΟ (-)glutamique a un faible effet inhibiteur de la croissance sur L. casei. L'auteur a également préparé la 2-(2-diéthyl-aminoéthyl)aminoquinoxaline, le dérivé 6,7-chloré correspondant ’ et le dérivé diéthylaminopropylique correspondant mais a trouvé que tous ces composés sont inactifs vis-à-vis de P, qallinaceum 15 chez les poulets. L'acide 6,7-dichloro-2-hydroxyquinoxaline- 3-carboxylique et son ester éthylique ont été préparés et utilisés comme intermédiaires dans la production de ces diéthylaminoalkylaminoquinoxalines. Le brevet belge N° 769.491 (abrégé Derwent 4493T) décrit des 2,3-diroercaptométhyl-20 quinoxalines dans lesquelles le noyau benzène peut être substitué par des radicaux alkyle, alcoxy, halogène, trifluoro-méthyle, nitro ou alkylènedioxy. Les composés sont dits être des agents antiviraux. Des 3,6-diamino-2-quinoxalinecarboxamides, indiqués comme utiles comme agents diurétiques, anti-25 convulsions, anti-inflammatoires et ayant une activité antivirale vis-à-vis d'Herpes simplex, sont décrits dans le brevet des E.U.A. N° 3.192.212. Un groupe de quinazolines antivirales (isomères des quinoxalines) sont décrites dans le brevet 4 belge N° 815.196. Une série de 2-chloro- ou 2-hydrazino-30 quinoxalines antivirales sont décrites dans trois articles de Westphal, et al. Pharmazie, 32, 570-571, 687-689, 563-565 (1977). Les types suivants de composés ont été préparés : quinoxaline-2-ones substituées en position 3 par un noyau hétérocyclique comprenant les noyaux benziraidazole, benzo-35 thiazole ou benzoxazole (aucune utilité n'est indiquée pour ces composés) ; 2-chloro ou 2-hydrazinoquinoxalines indiquées comme étant actives vis-à-vis du virus coxsackie B, du virus vaccinal, du virus sindbas et du virus de la maladie ‘ i ‘ 2 d'Augeszky ; et enfin un groupe de s-triazolo[4,3-a]quinoxalines préparées en eyclisant une 2-hydrazinoquinoxaline, qui sont • dites utiles vis-à-vis de certains des virus précédents.
En plus des agents antiviraux indiqués précédemment ’ 5 ayant la structure quinoxaline de base, un travail considérable a été effectué sur les quinoxaline-1,4-dioxydes comme agents antiviraux. La majeure partie de ce travail est résumée dans Hurst, et al., Brit. J. Pharmacal., (5, 297, (1953). Selon ce résumé, les quinoxaline-1,4-dioxydes sont 10 les composés les plus actifs essayés dans les infections expérimentales de type psittacose et lymphogranulomatose vénérienne. Un grand nombre de dérivés des quinoxaline-1,4-dioxydes sont résumés à la page 301 de l'article et comprennent les composés ayant les substituants suivants sur 15 le noyau quinoxaline : éthyle, éthoxyméthyle, acétoxyméthyle, 2-mëthyl-3-éthyle, 2-méth.yl-3-carboéthoxy, 2,3-dihydroxy-méthyle, 2,3-diiodomêthyle, 2,3-bis(diméthylaminométhyle), etc. Les substituants du noyau benzène comprennent : les halogènes, les groupements alkyle, nitro, trifluorométhyle, cyano, carbo-20 éthoxy, carbamyle, acëtamido, etc. (voir également l’abrégé Derwent 5641U résumant le brevet britannique N° 1.305.138). Un groupe similaire de quinoxaline-1,4-dioxydes sont décrits dans le brevet belge N° 683.205, abrégé Derwent N° 25.122. Des 2-formylquinoxaline-1,4-dioxydes substitués sont décrits dans le 25 brevet des E.U.A. N° 3.433.871. Il est indiqué que les composés sont des agents antibactériens et antiviraux. Le brevet britannique N° 1.308.370 décrit un procédé amélioré de , préparation de quinoxaline-1,4-dioxydes substitués comportant divers substituants sur le noyau quinoxaline, y compris des 30 groupements carboxamide (page 13), ester (page 15), un troisième noyau (pages 17-21), des dérivés acylés (page 21), des dérivés 3-hydroxy-2-alcoxy-carbonylës (page 23) des hydroxy-carboxamides (page 24) etc. Il est indiqué que ces composés ont une activité in vitro vis-à-vis de micro-organismes 35 nuisibles. L'activité antivirale n'est pas mentionnée. Un autre brevet concernant des procédés de préparation de quinoxaline-1,4-dioxydes est le brevet britannique N° 1.215.815. La page 1 de ce brevet cite brièvement la littérature. Les 2- i 3 « * * hydroxy-3-carboalcoxyquinoxaline-l,4-dioxydes sont spécifiquement nommés. Enfin, le brevet des E.U.A. N° 3.957.387 décrit un groupe de carboxamidoquinoxalinedioxydes,
Les composés sont indiqués comme étant des substances anti-' 5 bactériennes.
Abdulla et Fuhr, J. Heterocyclic Chem., JR3 427-432 (1976) ont préparé le 6,7-dichloro-4,5-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle (page 431) comme intermédiaire de préparation des azéto-[1,2-alquinoxaline-l,3-diones 2-10 substituées, qui n'avaient pas été préparées jusqu'alors et qui sont des agents antibactériens potentiels.
Le survol précédent des quinoxalines antivirales ou des quinoxalines contenant divers substituants utilisables soit comme agents antiviraux soit comme agents antibactëriens 15 n'est pas exhaustif et est simplement représentatif de la littérature volumineuse sur le sujet. On notera cependant qu'il n'y a eu aucune description de quinoxalines ayant une activité antivirale, en particulier vis-à-vis des souches Maryland B et Ann Arbor des virus de la grippe, in vivo.
20 Cette invention fournit une composition pharmaceutique permettant de supprimer.une infection virale chez les mammifères infectés, caractérisée en ce qu’elle contient, comme ingrédient actif, une 3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline de formule : 25
R
l
• /K
R'-f V ’ i.-(CH2)nC00R3 r£—if i 1=3 V/ \4/ 30 · N x I 1
R4 H
4 dans laquelle R et R sont séparément un atome d'hydrogène ou » 12 35 un groupement NC^ ou CH^O ; R et R sont indépendamment H, NO~, CH^O ou un atome d'halogène de sorte qu'au moins l'un de = Δ 1 J 2 4 R, R , R et R est autre qu'un atome d’hydrogêne, de sorte 1.2. 1 ί que si ni R ni R n'est NC^ ou CH^O, R et R“ sont tous deux 4 » * 4 et séparément un atome d'halogène et R et R sont tous deux un 1 2 atome d'hydrogène, et de sorte que l’un de R et R soit 12 4 CH^O seulement si l'un de R, R , R et R est NC^ ; R^ est un groupement alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3~C6, alcényle en ’ 5 C3-C4, un atome d'hydrogène ou un groupement 2-chloroéthyle ; et n vaut 0 ou 2 ; ainsi que des excipients.
Cette invention fournit également une 3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline de formule : 10 * r1—·- 'V (CHe) cootr
Ra j ,u - 15 l4 *
R4 H
4 1
dans laquelle R et R sont indépendamment H, N0o ou CH,O ; R
2 ^ J
et R sont indépendamment H, N09, CH,O ou un atome d'halogène z 1 4 de.sorte qu’au moins l'un de R, R , R et R est autre que H, 12 12 20 de sorte que si ni R ni R n'est N09 ou CH,O, R et R sont 4 tous deux indépendamment un atome d'halogène et R et R sont 1 2
tous deux un atome d'hydrogène, et de sorte que l’un de R et R
12 4 est CH,0 seulement si l'un de R, R , R et R est N09, pourvu J 12 ^3
que seulement l'un de R et R soit un atome de chlore ; R
25 est un groupement alkyle en C^-C^, cycloalkyle en C^-Cg, alcényle en C3-C4, un atome d'hydrogène ou un groupement 2- chloroéthyle ; et n vaut 0 ou 2.
. Cette invention fournit également un procédé de préparation d'une nouvelle 3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline de 30 formule I décrite précédemment, caractérisée en ce qu'on fait réagir la o-phénylënediamine de formule :
R
35 R1-·^ R2-· Ji-NHa
V
l
R
•4 > » <- 5 12 4 dans laquelle R, R , R et R sont tels que décrits précédemment, avec un diacide α-cëtonique de formule : 0
II
b (CH2) - CO-R3 „ n (/ Ό-ίΓ 3 10 dans laquelle R est tel que défini précédemment, n vaut 0 ou 5 2 et R est un groupement alkyle en C^-C^/ à 40-ll0°C dans un solvant anhydre mutuel.
Cette invention fournit également un procédé de préparation d'une nouvelle 3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline de 15 formule I décrite précédemment où R et R^ sont tous deux des atomes d'hydrogène, caractérisée en ce qu'on fait réagir une 2-nitro-aniline 4,5-disubstituée de formule :
n .A
20 Ri »-N O* R2-ix yl-NHa 1 2 dans laquelle R et R sont tels que. définis précédemment, 25 avec un chlorure d'alkylmalonyle 0=C=0-R3 CH 2
* I
0=C-CI
30 3 dans laquelle R est tel que décrit précédemment, dans un solvant mutuel inerte à 50-115°C pour former 1'alkylmalonyl-amide sur l'azote de l'aniline ; puis on effectue la cyclisation en présence d'éthylate de sodium à 0°C pour obtenir 35 le quinoxaline-N1-oxyde ; puis on traitepar le trichlorure de phosphore dans un solvant inerte à 5°-25°C.
On prépare les composés appartenant au domaine de la formule précédente en faisant réagir une o-phénylènediamine 6 4 , * substituée de façon appropriée avec un 2-cétomalonate de dialkyle (mêsoxalate de dialkyle) quand n est 0 ou un 2-céto-glutarate de dialkyle quand n est 2. On effectue la réaction dans un solvant anhydre mutuel à 40-110°C, généralement à la » 5 température de reflux du solvant, et elle est illustrée ci- dessous par le schéma réactionnel suivant :
Schéma de réaction I
Λ R
10 , 0 .· ·* R1-/ ,(C:-iO -COalkyle
I « -1U - °=r N
RT ---7
* -U
' (f' 0a I ky I e 15 R4 R R4 I i 20 , A , . ·/ R -/ (j Xf-(CH2)n“C00alkyle, Re s V^f-(CHa) -COOalkyle 'w - !/.> «4 1 I 1 RH RH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 4 2
Selon le schéma de réaction I, si R et R sont des 12 3 atomes d’hydrogène et si R et R sont les mêmes substituants, 4 . c’est-à-dire Cl ou Br par exemple, on n’obtiendra qu’un 5 > produit (représenté par la formule II ou par la formule III), 6 7 mais si 1’o-phénylënediamine de départ est substituée de façon asymétrique, c'est-à-dire que R ou R^ est autre qu'un atome d'hydrogène ou bien que R et R ne sont pas identiques, 8 on obtiendra un mélange des produits isomères représentés par 9 3 10
les formules II et ni. Les divers groupements ester que R
11 représente peuvent être introduits dans les 3,4-dihydro-3-oxoquinoxalines selon l'une de deux façons. Premièrement, on peut estérifier le réactif initial, le mésoxalate, avec des groupements alkyle en C^-C^ (correspondant à la formule I dans f * 3 7
laquelle R est un groupement alkyle en C^-C^) ou par d'autres groupements représentés par R^. Ainsi dans le produit final qu'il soit de formule II ou III, le groupement ester sera identique à celui présent dans la substance de - 5 départ. Deuxièmement, l'ester alkylique de formule II ou III
peut être hydrolysé pour obtenir l'acide libre (composé de formule I dans laquelle R est H) et cet acide libre peut lui-même être rêestérifié par un groupement cycloalkyle en C^-Cg, alcënyle en C^-C^ ou alkyle en C^-Cy.
10 Dans le schéma de réaction précédent, quand R1 et 2 R sont des groupements différents, le produit de la réaction de la o-phénylènediamine substituée et du mésoxalate de diéthyle est un mélange de composés représentés par les formules Il et III ci-dessus. Un mode opératoire réactionnel pour la 15 synthèse univoque d’un composé donné appartenant au domaine de cette invention dans lequel n est 0, est illustré dans le schéma réactionnel II ci-dessous :
Schéma de réaction II
• · 20 T II 1 Etc—CC-CHa-CC-Ç I \ “T fl KE-1X *-NHc Tciuêne; ·· ' / R2-*, chaleur i ^ 7 nc-j-
V WW Wl i *— WW W1— I
IV 0°C.
Etc; Ja
25 ^ y EtOH
f R:-fYYcooEt ^_r’γγγαχ» 30 R~“% a /-° x lHF r2_% /*\ y*~°
Χ· V 25 °C. · V
l I
H H
VII VI
, 1 2 35 dans lequel R et R sont tels que définis précédemment.
Selon le schéma de réaction II, on fait réagir une 2-nitro-aniline 4,5-disubstituée (IV) à 50o-115oC dans un solvant mutuel inerte avec le chlorure d'éthylmalonyle (ou un 8 t h autre halogénure d'alkylmalonyle) pour obtenir le dérivé éthylmalonylamide correspondant sur l'azote de l'aniline (V). Une cyclisation par catalyse basique utilisant l'éthylate de sodium à 0°C fournit le quinoxaline-N^-oxyde 5 (VI), dont le traitement par le trichlorure de phosphore dans un solvant inerte, par exemple le têtrahydrofuranne (THF), à une température de 0 à 25 °C, donne de façon non ambiguë un 3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle 6,7-substitué (VII).
10 Les composés que l'on peut préparer par le mode opératoire précédent comprennent les composés suivants : le 6-iodo-7-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate de n-propyle, le 6-chloro-7-iodo-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-15 carboxylate de n-propyle, le 6,7-dichloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-propionate de méthyle, 1'acide 8-nitro-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylique, 20 l'acide 6-fluoro-7-bromo-2,3-dihydro-3-oxo-2- quinoxalinecarboxylique, le 6-fluoro-7-nitro-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-propionate d'allyle, le 7-méthoxy-8-nitro-2,3-dihydro~3-oxo-2-quinoxaline-25 carboxylate de méthyle, le 6-iodo-7-nitro-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate de n-butyle, le 7-nitro-8-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'isobutyle, 30 le 6,7-difluoro-2,3-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline- propionate de mëthallyle.
Les composés précédents sont particulièrement utiles pour traiter ou prévenir les infections virales dues au virus de la grippe in vivo. Les infections dues aux souches Maryland 35 B et Ann Arbor, représentatives des souches A et B, des virus de la grippe peuvent être traitées par les composés de formule I. Un sous-groupe particulier de composés très actifs vis-à-vis des infections de la grippe in vivo comprend les composés 9 A . * ayant la formule suivante : R,:jfY Yr* 5 ^ \../\/ n« >j
H
1 2 dans laquelle R et R sont des atomes d'halogène ou bien l'un 2 1 10 de R et R est un groupement nitro et l'autre est un atome 3 d'hydrogène, et R est un groupement alkyle en Cj-C^, de préférence méthyle ou éthyle. Des agents antiviraux particulièrement actifs représentés par la formule X comprennent les composés suivants : 15 le 6,7-difluoro-3,4-dihydro~3-oxo-2-quinoxaline- carboxylate d'éthyle, le 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle, le 6,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-20 carboxylate d'éthyle, le 6,7-diiodo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle, le 6-chloro-7-bromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle-, 25 le 6-bromo-7-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline- carboxylate d'éthyle, le 7-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle.
La préparation des composés précédents est illustrée 30 par les exemples particuliers suivants.
EXEMPLE 1
Préparation du 6,7-dichlo.ro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle
On prépare une solution de 17,7 g de 4,5-dichloro-35 o-phénylènediamine et de 200 ml d'éthanol anhydre. On ajoute à cette solution 17,4 g de 2-cëto-raalonate de diéthyle et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant environ 17 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation , , *> 10 sous vide. La .recristallisation du résidu dans l’éthanol donne 20 g. de 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle formé dans la réaction précédente ; fusion dans l'intervalle 226-227°C.
5 EXEMPLE 2
Préparation du 6-chloro-7-bromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle
On dissout 5 g de 2-nitro-4-bromo-5-chloroaniline dans 150 ml de benzène. On ajoute 5 g du chlorure d’acide du 10 malonate de monoéthyle, en agitant sous atmosphère d'azote.
On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant une nuit. Une chromatographie sur couche mince indique que la réaction est pratiquement terminée à ce moment. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le benzène par 15 évaporation sous vide. On recristallise le résidu contenant la N-éthoxycarbonylacétyl-(2-nitro-4-bromo-5-chloro)aniline formée dans la réaction précédente, dans de l'éthanol anhydre et l’on obtient des cristaux jaunes duveteux fondant à 119-121°C.
20 On prépare de l’éthylate de sodium dans des conditions anhydres à partir de 35 ml d’éthanol anhydre et de 1 g de sodium sous atmosphère d’azote. On agite le mélange jusqu’à ce que le sodium se soit complètement dissous, après quoi on refroidit le mélange à environ 0°C. On ajoute la N-êthoxy-25 carbonylacétyl-2-nitro-4-bromo-5-chloroaniline et on agite le mélange résultant à 0°C pendant environ 3 heures. Puis on arrête la réaction en ajoutant le mélange à 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N à 0°C. On agite ce mélange aqueux jusqu’à ce qu'il se forme un précipité solide. On sépare le 30 précipité par filtration, on le sèche et on recristallise le gâteau de filtration dans de l'éthanol anhydre. Le 6-chloro-7-bromo-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate-N-oxyde d'éthyle ainsi préparé fond à 219-221°C ; 2 g.
Analyse calculée : C, 38,01 ; H, 2,32 ; N, 8,06 35 Trouvée : C, 37,79 ; H, 2,35 ; N, 8,24
On dissout 1 g de 6-chloro''7-bromo-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate-N-oxyde d'éthyle dans 50 ml de THF.
On ajoute 6 ml de trichlorure de phosphore et on chauffe 11 5 f t doucement le mélange réactionnel à la température de reflux pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'un mélange de glace et d'eau. On sépare par filtration un solide consistant en 6-chloro-7-bromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-5 quinoxalinecarboxylate d'éthyle formé dans la réaction précédente ; point de fusion 203-205°C ; 0,6 g.
EXEMPLE 3
Préparation du 6,7-difluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle 10 On ajoute avec précaution environ 25 ml d'anhydride acétique à 25,8 g de 3,4-difluoroaniline. On agite le mélange pendant une heure une fois l’addition terminée puis on le verse sur de la glace. On sépare par filtration le précipité blanc résultant consistant en 3,4-difluoroacétanilide et on le 15 sèche. La recristallisation dans un mélange solvant benzène-acétone donne 30 g de 3,4-difluoroacétanilide fondant à 125-126°C.
Analyse calculée : C, 56,14 ; H, 4,12 ; N, 8,12 Trouvée : C, 56,28 ; H, 4,22 ; N, 8,16 20 On prépare une solution de 8,5 g de 3,4-difluoro acétanilide dans 50 ml d'acide sulfurique 18 M et on la refroidit à environ 0°C. On ajoute goutte à goutte 10,5 g de nitrate de propyle. On agite le mélange réactionnel résultant à environ 0°C pendant 2 heures puis on le verse dans un 25 mélange de glace et d'eau. On sépare par filtration un précipité jaune pâle comprenant le 4,5-difluoro-2-nitro-acëtanilide formé dans la réaction précédente. On lave le gâteau de filtration plusieurs fois avec de l'eau puis on le recristallise dans un mélange solvant d'éthanol et d'eau 30 (on en obtient 9 g). Le composé fond à 105-107°C.
Analyse calculée : C, 44,46 ; H, 2,80 ; N, 12,96 Trouvée : C, 44,24 ; H, 2,76 ; N, 12,88 On chauffe à la température de reflux pendant environ 2 heures un mélange de 6,51 g de 4,5-difluoro-2-nitro-35 acétanilide et de 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N. Puis on refroidit le mélange réactionnel. On sépare par filtration les cristaux qui se sont formés, on les lave avec de l’eau, on les sèche et on les recristallise dans un mélange solvant 12 hexane-dichloromêthane. On obtient 5,0 g de 4,5-difluoro-2-nitroaniline, fondant à 106-108°C.
. Analyse calculée : C, 41,39 ; H, 7,32 ; N, 16,07 '
Trouvée : C, 41,41 ; H, 7,35 ; N, 15,85 5 On prépare un mélange réactionnel contenant 8,75 g de 4,5-difluoro-2-nitroaniline, 200 ml d'éthanol et, comme catalyseur, 1 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydrogène le mélange jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée, en utilisant un appareil d'hydrogénation 10 sous faible pression. On sépare le catalyseur par filtration en utilisant les précautions classiques et on fait réagir le produit de la réaction, la 4,5-difluoro-o-phénylènediamine, avec le mésoxalate de diéthyle selon le mode opératoire de l'Exemple 1, sans autre purification. Le produit de cette 15 réaction, le 6,7-difluoro-3,4-dihydro-3-céto-2-quinoxaline-carboxylate, fond à environ 193-195°C.
EXEMPLE 4
Préparation de l’acide 6,7-difluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylique 20 A 2,42 g de 6,7-difluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2- quinoxalinecarboxylate d'éthyle, on ajoute 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 3 heures puis on le traite par du charbon, on le refroidit et on le filtre. On acidifie avec de l'acide 25 chlorhydrique aqueux 12N le filtrat contenant l'acide 6,7-difluoro-3,4-dihydro-3-oxo~2-quinoxalinecarboxylique formé dans la réaction précédente. L'acide étant insoluble dans le milieu acide aqueux précipite et on sépare le précipité par filtration. On cristallise le gâteau de filtration dans un 30 mélange solvant éthanol-acétone et l’on obtient 1,3 g d'acide 6,7-difluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylique, fondant à 220-225°C.
Analyse calculée : C, 47,80 ; H, 1,78 ; N, 12,39
Trouvée : C, 47,73 ; H, 1,94 ; N, 12,63 35 EXEMPLE 5
Préparation du 6,7-diiodo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle
On prépare un mélange réactionnel contenant 76 g 13 â'oléum à 20 %, 10 g d'iode et 10 g d'o-dinitrobenzêne. On agite le mélange réactionnel à une température de 170 à 175°C pendant 2 heures puis on le refroidit. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de la glace et on le filtre. On 5 dissout dans un litre d'éther le gâteau de filtration, comprenant le 1,2-dinitro-4,5-diiodobenzène formé dans la réaction précédente. On lave la solution éthêrée avec du bisulfite aqueux et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis on la sèche. On en chasse l'éther sous vide et 10 l'on cristallise le résidu solide brut dans l'éthanol, ce qui donne des paillettes brunâtres consistant en 1,2-dinitro-4,5-diiodobenzène, fondant à 177-178°C.
On prépare une solution à partir de 3 g de 1,2-dinitro-4,5-diiodobenzène dans 150 ml d'éthanol. On fait 15 passer de l'ammoniac dans la solution tout en chauffant à la température de reflux. On poursuit cette opération jusqu'à ce qu'une CCM indique que toute la substance de départ a réagi (environ 8 heures). Puis on réduit le volume de la solution à 1/3 du volume initial et on la refroidit. La 2-nitro-4,5-20 diiodoaniline formée dans la réaction précédente précipite et on la recueille par filtration ; pf = 196-197°C ; 1,70 g.
Analyse calculée : C, 18,48 ; H, 1,03 ; N, 7,18 Trouvée : C, 18,65 ; H, 1,08 ; N, 7,33 On prépare un mélange réactionnel à partir de 1,2 g 25 de 2-nitro-4,5-diiodoaniline, de 1,8 g de chlorure stanneux et de 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On chauffe le mélange réactionnel à une température de 80 à 100°C en agitant. La couleur jaune foncée initiale de la solution disparaît immédiatement. Après 2 heures de chauffage et d'agitation, on 30 verse le mélange réactionnel dans un mélange de 100 ml d'eau et de 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux. Il précipite un solide jaune-brun consistant en 4,5-diiodo-o-phénylènediamine, et on le recueille par filtration ; 0,9 g.
On prépare une solution à partir de 0,9 g de 4,5-35 diiodo-o-phénylènediamine et de 25 ml d'éthanol. On ajoute 5 g de cétomalonate de diéthyle et on chauffe le mélange résultant à la température de reflux en agitant pendant une nuit. Puis on refroidit le mélange réactionnel. Le 6,7-diiodo-3,4- 14 dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d’éthyle formé dans la réaction précédente précipite et on le recueille par filtration ; 0-,8 g ; pf 275-276°C.
Analyse calculée : C, 28,09 ; H, 1,70 ; N, 5,96 5 Trouvée : C, 28,01 ; H, 1,72 ; N, 6,07 EXEMPLE 6
Hydrolyse du 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2-oxo-3-quinoxaline-carboxylate d'éthyle
On dissout 1 g de 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2-oxo-3-10 quinoxalinecarboxylate d'éthyle dans un mélange de 25 ml d'isopropanol et de 75 ml d'eau. On ajoute 5 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange résultant à la température de reflux pendant 5 minutes. On décolore le mélange réactionnel chaud avec du charbon activé et on le filtre. On acidifie le 15 filtrat avec de l'acide chlorhydrique aqueux 12N. Des cristaux jaunes en forme d'aiguilles précipitent, consistant en 1'acide 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2-oxo-3-quinoxaline-carboxylique formé dans l’hydrolyse précédente. On recueille l'acide par filtration ; pf supérieur à 300°C.
20 EXEMPLE 7
Préparation des esters , On estérifie l'acide 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3- ( oxo-2-quinoxalinecarboxylique préparé à partir de l'ester éthylique correspondant par le mode opératoire de l'Exemple 6, 25 avec le méthanol selon le mode opératoire suivant :
On mélange 2 g de l'acide libre et 20 ml de méthanol anhydre avec une quantité catalytique de complexe trifluorure de bore/ . éther éthylique dissous dans du méthanol. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 60 heures, après quoi on le 30 refroidit et on le filtre. Le 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo- 2-quinoxalinecarboxylate de méthyle se sépare et on l'isole par filtration ; 153 g ; couleur jaune-verdâtre ; pf. 258-260°C.
EXEMPLE 8
Autre préparation des esters 35 On met en suspension dans 100 ml de benzène 1 g d'acide 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylique préparé par l'hydrolyse de l'ester éthylique selon le mode opératoire de l’Exemple 6. A cette suspension, 15 on ajoute 10 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange résultant à la température de reflux pendant 2 heures, après quoi on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On mélange le résidu, consistant en chlorure de 5 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carbonyle, avec 50 ml d'isopropanol et on chauffe le mélange résultant ä la température de reflux pendant 48 heures. On chasse l'excès d'isopropanol par évaporation sous vide et l'on obtient 1,05 g de 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate 10 d'isopropyle sous forme d'un solide jaune pâle qui fond à 210-2ll°C après recristallisation dans 1'isopropanol.
Analyse calculée : C, 47,86 ; H, 3,35 ; N, 9,30 Trouvée : C, 48,16 ; H, 3,44 ; N, 9,28 On prépare l'ester allylique correspondant par le 15 mode opératoire précédent ; point de fusion 228-230°C avec décomposition.
Analyse calculée : C, 48,19 ; H, 2,70 ; N, 9,37
Trouvée : C, 47,89 ; H, 2,66 ; N, 9,42
On prépare l'ester n-butyligue correspondant par le 20 mode opératoire précédent, il fond à 177-178°C après recristallisation dans 1'isopropanol.
Analyse calculée : C, 49,54 ; H, 3,84 ; N, 8,89
Trouvée : C, 50,56 ; H, 3,80 ; N, 8,94 EXEMPLE 9 25· Préparation du 6,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline-carboxylate d'éthyle
On mélange 10 g de 3,4-dibromoaniline avec 40 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange réactionnel résultant à une température comprise entre 100 et 105°C pendant 30 une heure, après quoi on le verse sur un mélange de glace et d'eau. Après une nuit d'agitation, le mélange aqueux donne un précipité blanc sale pesant 11,5 g et fondant à 90-95°C, consistant en 3,4-dibromoacétanilide.
On mélange 2,5 g de 3,4-dibromoacétanilide avec 8 ml 35 d'acide sulfurique aqueux 18N ä 0°C. On ajoute 1,5 g de nitrate de propyle tout en maintenant la température réactionnelle entre 0 et 2°C. On agite pendant une heure dans ce même intervalle de température le mélange réactionnel 16 refroidi puis on le verse sur un mélange de glace et d'eau.
Un solide jaune consistant en 4,5-dibromo-2-nitroacétanilide/ formé dans la réaction précédente, précipite et on le recueille par filtration. La recristallisation dans l'éthanol 5 donne 1,2 g de 3,4-dibromo-6-nitroacêtanilide fondant à 140-• 1410 C ..
On chauffe 1 g de 4,5-dibromo-2-nitroacétanilide à la température de reflux pendant 30 minutes avec 30 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N. Puis on verse le mélange 10 réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on agite. On ajuste le pH de la solution à 12 avec une base. On sépare par filtration le précipité jaune vif résultant, on le lave et on le sèche ; on obtient 0,85 g de 4,5-dibromo-2-nitroaniline fondant à.204-205°C.
15 On met 5 g de 4,5-dibromo-2-nitroaniline en suspension dans 200 ml d'éthanol anhydre auxquels on ajoute environ 10 g de nickel de Raney. On place le mélange d'hydrogénation dans un appareil d'hydrogénation sous faible pression à une pression d'hydrogène de 3,85 kg/cm2. Il se 20 produit une absorption rapide d'hydrogène qui s'arrête après environ 25 minutes, moment auquel la couleur jaune foncée initialement présente a disparu, ce qui indique une réduction complète du groupement nitro en groupement amine. On poursuit l'hydrogénation pendant une demi-heure supplémentaire puis on 25 traite le mélange d’hydrogénation en filtrant le catalyseur, en lavant le catalyseur filtré et en chassant les constituants volatils du filtrat. On obtient 4,1 g de 4,5-dibromo-o-phênylènediamine.
On cyclise la 4,5-dibromo-o-phénylènediamine en 30 ester d'acide quinoxalinecarboxylique correspondant, par le mode opératoire de l'Exemple 1, en utilisant 4,1 g de la diamine et 2,7 g de cêtomalonate de diéthyle dans 75 ml d'éthanol anhydre. Le 6,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle ainsi préparé fond à 235-236°C 35 (3,9 g).
EXEMPLE 10
Préparation du ß-(6,7-dibromo-3,4-djhydro-3-oxo-2-quinoxaline)-propionate d'éthyle # 17
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 9, on réduit 5 g de 3,4-dibromo-6-nitroani]ine dans de l'éthanol anhydre avec du nickel de Raney et l'on obtient la 4,5-dibromo-o-phënylènediamine que l'on n’isole pas mais que l'on 5 mélange immédiatement avec 2,47 g d'acide 2-cêtoglutarique. On ajoute 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange â la température de reflux pendant 3 heures. On obtient 3 g d'acide ß-(6,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline)propionique fondant à 249-250°C. On transforme l'acide libre en ester 10 éthylique correspondant en suivant le mode opératoire de l'Exemple 8. Le ß-(6,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline)-• propionate d'éthyle ainsi préparé fond à 189-190°C.
En suivant le mode opératoire précédent, on fait réagir la 4,5-dichloro-o-phénylènediamine avec l'acide 2-cêto-15 glutarique dans l'éthanol pour obtenir l'acide 6,7-dichloro- 3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinepropionique. La réaction de l'acide libre avec l’éthanol en présence du complexe BF^/éther éthylique fournit l'ester éthylique correspondant, le ß-(6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline)propionate d'éthyle, 20 fondant à 183,5-184,5°C. L'acide libre a l'analyse suivante.
Analyse calculée : C, 46,02 ; H, 2,81 ; N, 9,76 Trouvée : C, 45,79 ; H, 2,53 ; N, 9,64 EXEMPLE 11
Préparation du 6(7)-chloro-7(6)-bromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-25 quinoxalinecarboxylate d'éthyle
On nitre le 3-chloro-4-bromoacétanilide préparé par le mode opératoire de l'Exemple 9, dans de l'acide sulfurique aqueux 18 M avec du nitrate de propyle à 0°C selon le mode opératoire de l'Exemple 9. On traite le produit de la 30 réaction en l'ajoutant à un mélange de glace et d’eau et en agitant. Une poudre jaune comprenant le 4-bromo-5-chloro-2-nitroacétanilide précipite et on la recueille par filtration.
La recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux fondant à 128-130°C ; 38 g.
35 On hydrolyse le 4-bromo-5-chloro-2-nitroacétanilide en amine libre par le mode opératoire de l'Exemple 3. La réduction de 5 g de la 4-bromo-5-chloro-2-nitroaniline ainsi formée, avec le nickel de Raney selon le mode opératoire de 18 l'Exemple 9, donne 3,35 g de 4-bromo-5-chloro-o-phénylène-diamine. On fait réagir 1,66 g de la diamine avec 0,85 g de cétomalonate de diéthyle au reflux dans un solvant mutuel pendant 2,5 heures. Il précipite des cristaux jaunes en forme 5 d'aiguilles consistant en 6(7)-chloro-7(6)-bromo-3,4-dihydro- 3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle, et on les recueille par filtration ; pf 185-195°C ; 111 g.
En suivant le mode opératoire précédent, on fait réagir la 4-nitro-o-phénylènediamine avec le cétomalonate de 10 diéthyle pour obtenir le 6(7)-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle. Le composé se solidifie après refroidissement. On sépare le solide par filtration et on lave le gâteau de filtration avec de 1'isopropanol ; rendement de 70 %.
15 Analyse calculée : C, 50,20 ; H, 3,45 ; N, 15,96 Trouvée : C, 50,36 ; H, 3,50 ; N, 16,10 EXEMPLE 12
Préparation du 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate de β-chloroéthyle 20 On prépare le chlorure de 6,7-dichloro-3,4-dihydro- 3-oxo-2-quinoxalinecarbonyle selon le mode opératoire de l'Exemple 8. On agite le chlorure d'acide (2,2 g) avec un excès de β-chloroéthanol ä 130°C pendant 2 heures sous atmosphère d'azote. On chasse l'excès de β-chloroéthanol par 25 évaporation sous vide à 50°C. On recristallise le résidu, le 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate de β-chloroéthyle, dans un mélange solvant d'isopropanol et d'acétone et l'on obtient 1,55 g de flocons jaunes duveteux fondant à 2l4-215°C.
30 EXEMPLE 13
Préparation du 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate de cyclobutaneméthyle
On mélange 5 g d'acide 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylique, préparé par le mode opératoire 35 de l'Exemple 6, avec 25 g de cyclobutanol et 5 ml de complexe trifluorure de bore/éther éthylique dans un ballon à fond rond de 50 ml. On chauffe le mélange réactionnel à reflux ä 140°C pendant 2 heures, toutes les substances de départ étant 19 dissoutes. Une chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste plus de substance de départ. Par refroidissement, des aiguilles brun-jaunâtre lustrées cristallisent. On dilue le mélange réactionnel avec 25 ml d1isopropanol et on le 5 réfrigère. On sépare par filtration le produit, le 6,7- dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate de cyclo-butaneméthyle, et on le lave une fois avec 25 ml d'hexane, ce qui donne 3,55 g, pf 183-184°C.
EXEMPLE 14.
10 Préparation du 6-nitro-8-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2- quinoxalinecarboxylate d'éthyle et du nitro-5-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle
On dissout 1,87 g de 3-chloro-5-nitro-o-phénylène-diamine dans 15 ml d’éthanol anhydre. On chauffe la solution à 15 la température de reflux pendant 24 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. La recristallisation du résidu dans une solution éthanolique fournit un mélange de 6-nitro-8-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle et de son isomère, le 7-nitro-20 5-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle, ayant un point de fusion de 180-200°C.
EXEMPLE 15
Préparation du 6-méthyl-5-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle et du 7-méthoxy-8-nitro-3,4-dihydro-3-25 oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle
On dissout 1,83 g de 3-nitro-5-méthoxy-o-phénylënediamine dans 25 ml d'éthanol anhydre et on ajoute , 1,8 g de cétomalonate de diëthyle. On chauffe le mélange â reflux pendant 48 heures. On évapore les constituants volatils 30 sous vide. On recristallise le résidu dans une solution de propanol et d'éthanol, ce qui donne 2,2 g du mélange de 6-méthoxy-8-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle et de son isomère, le 7-méthoxy-5-nitro-3,4-dihydro- 3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle.
35 Le Tableau 1 ci-dessous donne la liste des composés préparés par l'un des modes opératoires réactionnels précédents. Le tableau indique les groupements substituants particuliers, indique si le composé est préparé sous forme pure ou sous 20 forme d'un mélange d'isomères et donne l’analyse élémentaire (calculée et trouvée) pour chaque composé. En outre, une lettre a été attribuée ä chaque composé pour faciliter la lecture des résultats d'essai dans les tableaux ultérieurs.
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Les composés représentés par les formules I, II, III ou X ci-dessus sont actifs tant in vitro qu’in vivo vis-à-vis de deux souches différentes du virus de la grippe, Maryland B et Ann Arbor. L'activité antivirale in vitro est 5 déterminée comme suit.
On cultive des cellules de rein de Cercopithecus sabaeus (BSC-1) ou des cellules Hela (5-3) dans des flacons de Falcon de 25 ml à 37°C dans le milieu n° 199 avec 5 % de sérum bovin fêtai inactivé (SBF), de la pénicilline (150 10 unitës/ml) et de la streptomycine (150 yg/ml). Quand il se forme des couches monocellulaires confluentes, on enlève le milieu de croissance surnageant et l'on ajoute dans chaque flacon 0,3 ml d'une dilution appropriée de virus de la grippe Maryland B ou Ann Arbor. Après adsorption pendant une heure à 15 la température ambiante, on recouvre la couche de cellules infectées par le virus à l'aide d'un milieu comprenant une partie de Ionagar N° 2 à 1 % et une partie de milieu 199 doublement concentré contenant du SBF, de la pénicilline et de la streptomycine et contenant également le produit à tester 20 à des concentrations de 100, 50, 25, 12, 6 et 3 yg/ml. Le flacon ne contenant pas de médicament sert de témoin. On prépare les solutions-mères des dérivés de quinoxalinone dans une dilution de diméthvlsulfoxyde à une concentration de 10^ yg/ml. On fait incuber les flacons pendant 72 heures à 37°C.
25 On voit des plaques dans les zones où le virus a infecté les cellules et s'y est reproduit. On ajoute à chaque flacon une solution de 10 % de formaline et de 2 % d'acétate de sodium pour inactiver le virus et fixer la plaque cellulaire à la surface du flacon. On compte les plaques virales indépendamment 30 de leur taille, après teinture des zones cellulaires environnantes avec du violet cristallisé. On compare la numération des plaques à la numération témoin pour chaque concentration de médicament. On exprime l'activité du composé comme pourcentage d'inhibition des plaques. Dans le Tableau 2 35 suivant, la colonne 1 indique la lettre attribuée au composé, et les colonnes 2 et 3 la valeur Ι,-q, c'est-à-dire la quantité de médicament en yg/ml qui inhibe 50 % des plaques.
On détermine comme suit l'activité in vivo : on « * * 24 infecte des souris femelles blanches Swiss de la souche McAllister (11-13 g) avec des dilutions aqueuses de souches Ann Arbor ou Maryland B du virus de la grippe, à l'aide d'un appareil d'injection à air. On injecte par voie intra-5 péritonéale (IP) ou par administration orale (OR) par gavage des doses progressives du médicament, 24 heures et 4 heures avant l'infection et 24 heures et 48 heures après l'infection. On détermine la date de la mort. On administre le médicament dans de l'eau contenant 2 % d'un surfactif. Dans le Tableau 2, 10 la colonne 5 donne la dose pour chaque médicament à laquelle il y a une augmentation statistiquement significative de la * survie et la colonne 4 donne la voie d'administration.
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Les composés représentés par les formules I, II, III ou X présentent également une activité in vitro vis-à-vis d'autres virus, dans un essai de suppression de plaque similaire à celui utilisé pour déterminer l'activité vis-à-vis 5 des virus de la grippe Maryland B ou Ann Arbor. Le Tableau 3 suivant résume les résultats de ces essais. Dans le tableau, la colonne 1 donne la lettre désignant le composé, la colonne 2 le virus contre lequel le composé a été essayé et la colonne 3 la dose en yg/1 à laquelle on a trouvé une activité.
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Les tableaux précédents montrent que les quinoxaline-2-carboxylates de formule I, II, III ou X ci- dessus, ont une activité tant in vivo qu’in vitro contre les virus de la grippe, qu'il s'agisse des souches A ou des souches 5 B, et qu'ils ont une activité in vitro vis-à-vis d'autres virus. Pour une utilisation in vitro, les composés peuvent être préparés par dissolution dans un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou à une faible concentration sous forme d’une émulsion dans l'eau utilisant un agent tensio-3 10 actif. Si R dans la formule I est H,· on peut utiliser en solution aqueuse un sel de métal alcalin de l'acide. La 4 composition antivirale contenant une quinoxaline de formule I comme ingrédient actif est donc appliquée à l'habitat du virus in vitro, de tels habitats comprenant les murs des chambres 15 d’hôpital, les paillasses de laboratoire, la verrerie de laboratoire, etc. Les composés peuvent également être ajoutés à des cultures sur tissu pour y supprimer la croissance virale. Pour l'utilisation in vivo, les composés peuvent être administrés par voie parentérale ou par voie orale. Pour 20 l'administration parentérale, comme la voie intrapéritonéale utilisée dans les expériences précédentes, le composé peut être dissous dans de l'eau contenant 2 % d'un agent tensio-actif, en particulier un Emulphor (acide gras polyhydroxylê). L'administration orale est évidemment préférée. Pour une telle 25 utilisation, on mélange une quinoxaline de formule I ci-dessus avec un- ou plusieurs milieux pharmaceutiquement acceptables comme l'amidon, le saccharose, le lactose, le carbonate de calcium, etc., et le mélange est introduit dans des capsules de gélatine s'emboîtant vides, de sorte que chaque capsule 30 contienne une quantité de quinoxaline efficace pour supprimer la croissance du virus de la grippe, soit de façon préventive, soit qu'il soit présent. En d'autres termes, les composés peuvent être utilisés de façon prophylactique on de façon curative. Le médicament peut également être mélangé avec divers 35 excipients comprenant l'amidon, les agents lubrifiants, les agents mouillants, etc., comme l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, etc., et le mélange peut être transformé en comprimés, chaque comprimé contenant une quantité de médicament 31 efficace pour stopper ou guérir un accès de grippe. De tels comprimés peuvent être entaillés de façon a fournir des doses de la moitié ou du quart quand le médicament doit être administré à des enfants. Les composés peuvent également être 5 administrés en solution ou en suspension.
Les composés représentés par une ou plusieurs des formules I, II, III et X ci-dessus sont .administrés à des mammifères susceptibles d'être infectés par le virus de la grippe, y compris les chevaux, les souris, les porcs et l'homme. 10 En ce qui concerne l'homme, les composés sont administrés de façon prophylactique en particulier aux personnes âgées, aux jeunes enfants, aux infirmières, aux médecins et au personnel hospitalier quand il y a un risque d'une épidémie imminente de grippe. Les composés peuvent également être administrés à 15 quiconque allant être en contact avec une personne grippée. . C'est un avantage particulier des procédés de cette invention que les composés puissent être administrés de façon prophylactique ou thérapeutique à des patients, sans qu'il soit nécessaire de déterminer au préalable si le virus appartient 20 à la souche A ou à la souche B, car les composés sont efficaces vis-à-vis des deux souches.

Claims (12)

  1. 32
  2. 1. Composition pharmaceutique permettant de supprimer l'infection virale chez des mammifères infectés, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, 5 une 3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline de formule : R R’_/e\-/’’\.-(CH!!) nCOORJ RÎ_VV,=i , I I R4 H 4 i dans laquelle R et R sont indépendamment H, NO2 ou CH^O ; R 15 et R2 sont indépendamment H, N0~, CH^O ou un halogène, de sorte
  3. 1. Z 4 J qu'au moins l'un de R, R , R et R est autre que H, de sorte 12 12 que si ni R ni R n'est Ν0~ ou CELO, R et R sont tous deux z J 4 indépendamment des atomes d'halogène et R et R sont tous deux 1 2 des atomes d'hydrogène, et de sorte que l'un de R et R est 20 CH^O seulement si l'un de R, R1, R2 et R4 est N02 ; R2 est un groupement alkyle en C-^-C^, cycloalkyle en C^-Cg, alcényle en C3~C4, un atome d'hydrogène ou un groupement 2-chloroéthyle ; et n vaut 0 ou 2 ; ainsi que des excipients.
  4. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 25 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le 6,7- dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle.
  5. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate de méthyle. 30 4. 3,4-Dihydro-3-oxoquinoxaline de formule : R
  6. 35 R1—^ (CH2)nC00R3 rUv/v/U >J ! I I R4 H ·, c 33 4 1 dans laquelle R et R sont indépendamment H, ou CH^O ; R et R2 sont indépendamment H, N0„, CH_0 ou un atome d'halogène ^ 1 J2 4 de sorte qu’au moins l'un de R, R , R et R est autre que H, 12 12 de sorte que si ni R ni R n'est NC>2 ou CH^O, R et R sont 5 tous deux indépendamment un atome d'halogène et R et R4 sont tous deux un atome d'hydrogêne ; et de sorte que l’un de R4 et 2 12 4 R est CELO seulement si l'un de R, R , R et R est N09, J 12 Δ pourvu que seulement .1'un de R et R soit un atome de chlore ; 3 R est un groupement alkyle en C^-C^, cycloalkyle en C^-Cg, 10 alcényle en C3-C4, un atome d'hydrogène ou un groupement 2-chloroéthyle ; et n vaut 0 ou 2. f 5. 6,7-Dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylate d'éthyle.
  7. 6. Procédé de préparation d'une nouvelle 3,4- 15 dihydro-3-oxoquinoxaline de formule I selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir la o-phénylènediamine de formule : R
  8. 20 R1-/ X«pNHz l R 4 25 V 12 4 dans laquelle R, R , R et R sont tels que décrits précédemment, avec un diacide α-cétonique de formule : 30 0 II iCHz) - CO-R3 η—r* Π λ, 3 dans laquelle R est tel que defini précédemment, n vaut 0 ou 5 2 et R est un groupement alkyle en C^-C^, a une température de 34 te 40° à 110°C dans un solvant anhydre mutuel.
  9. 7. Procédé selon la revendication 6, pour préparer , le 6,7-dibromo-4,5-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4,5-dibromo-5 o-phénylènediamine avec le 2-céto-malonate de diéthyle dans l'éthanol anhydre à la température de reflux.
  10. 8. Procédé de préparation d'une nouvelle 3,4-dihydro-3-oxoquinoxaline de formule I selon la revendication 4 dans laquelle R et R4 sont tous deux un atome d'hydrogène, 10 caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2-nitro-aniline 4,5-disubstituée de formule : * R1-.^ \-N0a
  11. 15 RS-!v.-NH2 IV dans laquelle R^ et R£ sont tels que définis précédemment, avec un chlorure d'alkylmalonyle de formule 20 0=C=0-R3 ! CHa 0=C-CI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 3 3 dans laquelle R est tel que défini précédemment, dans un 4 solvant mutuel inerte à une température de 50 à 115°C pour 5 obtenir l'alkyl malonylamide correspondant sur l'azote de l’aniline ; 6 puis à cycliser, en présence d'éthylate de sodium à 0°C, pour 7 obtenir le quinoxaline-N1-oxyde ; puis à traiter par le 8 trichlorure de phosphore dans un solvant inerte à une 9 température de 5° à 25°C. 10
  12. 9. Procédé selon la revendication 8 pour préparer le 11 6,7-dibromo-4,5-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2-nitro-4,5-dibromoaniline avec le chlorure d'éthylmalonyle dans le benzène à reflux pour obtenir 1'éthylmalonylamide sur l'azote u Λ * ** * 35 de l'aniline ; puis on cyclise en présence d'éthylate de sodium ä 0°C pour * 1 obtenir le quinoxaline-N -oxyde ; puis on traite par le trichlorure de phosphore dans le 5 tétrahydrofuranne â 25°C. t A
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4252954A (en) * 1979-10-25 1981-02-24 Eli Lilly And Company Salts of dihalo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylic acids and hindered amines
US4355030A (en) * 1980-11-14 1982-10-19 Eli Lilly And Company Antiviral combinations
JPH0678319B2 (ja) * 1986-03-11 1994-10-05 東ソー株式会社 キノキサリノン誘導体
US4904775A (en) * 1988-05-16 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5037983A (en) * 1988-05-16 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6,7-dihydroxyquinoxalines as intermediates to beta-lactam antibiotics
CA2024282A1 (fr) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Derives hydrazide heterocycliques de beta-lactam monocyclique antibiotique
US5169955A (en) * 1990-03-01 1992-12-08 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
AU9049391A (en) * 1990-12-20 1992-07-22 Warner-Lambert Company 2-acylamido derivatives of 3,4-dihydro-3-oxo-quinoxaline having pharmaceutical activity
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
TW274550B (fr) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
HUP0002853A3 (en) * 1997-09-01 2001-12-28 Kyorin Seiyaku Kk 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
CA2845241A1 (fr) * 2010-08-14 2012-02-23 Versitech Limited Esters de l'acide carbamimidothioique antiviraux
CA2895526C (fr) * 2012-12-20 2021-08-24 Qing-bin LU Composes radiosensibilisateurs destines a etre utilises en association avec des rayonnements

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1038505A (en) * 1963-06-04 1966-08-10 Daiichi Seiyaku Co Antileprosy ointment
CH513884A (de) * 1967-10-23 1971-10-15 Donau Pharmazie Gmbh Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-Chinoxalin-2-onen
GB1215815A (en) 1967-12-20 1970-12-16 Research Corp Production of quinoxaline-di-n-oxides and benzimidazole mono- and di-n-oxides
GB1408675A (en) 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
US3654275A (en) * 1969-10-15 1972-04-04 Pfizer & Co C Quinoxalinecarboxamide antiinflammatory agents
GB1308370A (en) 1969-12-09 1973-02-21 Research Corp 1-hydroxy-3-oxo-benzimidazoles quinoxaline-di-n-oxides and benzimidazole-mono-and di-n-oxides
US3962440A (en) * 1973-12-26 1976-06-08 Eli Lilly And Company Quinoxaline compounds as hypnotic agents

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GB2034302A (en) 1980-06-04
PT70340A (en) 1979-10-01
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CA1145337A (fr) 1983-04-26
AU5197779A (en) 1980-05-01
ES485222A1 (es) 1980-09-01
IT1193847B (it) 1988-08-24
RO78225A (fr) 1982-02-01
BE879472A (fr) 1980-04-18
DK444479A (da) 1980-04-21
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