DE2005104A1 - 1-niederalkyl- oder -alkylensubstituierte 6,7-Methylendioxy-4(lH)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Zwischenprodukte dafür - Google Patents

1-niederalkyl- oder -alkylensubstituierte 6,7-Methylendioxy-4(lH)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Zwischenprodukte dafür

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DE2005104A1 DE19702005104 DE2005104A DE2005104A1 DE 2005104 A1 DE2005104 A1 DE 2005104A1 DE 19702005104 DE19702005104 DE 19702005104 DE 2005104 A DE2005104 A DE 2005104A DE 2005104 A1 DE2005104 A1 DE 2005104A1
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    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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Description

  • 1-niederalk.yl- oder -alkylensubstituierte 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Zwischenprodukte dafür Die Erfindung betrifft neue antimikrobiell wirksame Verbindungen, nämlich 1-niederalkyl- oder alkylensubstituierte 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren der Formel worin R einen Methylreat, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, a-Hutylrest, Vinylrest oder Allylrest bedeutet und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Ferner betrifft die Erfindung auch Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Carbonsauren, namlicn Verbindungen der Formel worin R einen Methylrest, einen Äthylrest, einen n-Propylrest, einen Isopropylrest, einen n-Butylrest, einen ß -Hydroxy-Ethylrest oder einen Allylrest bedeutet.
  • Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können nach einem Mehretufenverfahren hergestellt werden, das von der bekannten Verbindung 2'-Nitro-4',5'-methylendioxy-acetophenon ausgeht. Dieser Ausgangsstoff wird unter Verwendung von Platindioxid als Katalysator in einer Schtteihydriervorrichtung nach Parr bei etwa 3,5 kg/cm2 (50 psi) und einer Temperatur von etwa 30 bis 400 C zu der neuen Verbindung 2'-Amino-4',5'-methylendioxy-acetophenon, reduziert. Für den fachmann ist ersichtlich, daß auch andere Katalysatoren , z.B. Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel bei anderen Drucken und Temperaturen als den angegebenen angewandt werden können oder dass die Reduktion auch durch Anwendung einer geeigneten chemischen Reduktionsmethode durchgeführt werden kann.
  • Die zweite Stufe der Reaktionsfolge besteht in der Diazotierung und dem Ringschlu3 der Aminoverbindung zu einem Cinnolin-Derivat. Dazu wird das Amino-acetophenon mit einer äquimolaren Menge eines salpetrige Säure bildenden Nitrits in Gegenwart eines 5- bis 10-fachen molaren Überschuee einer Salz säurelösung ei einer TenFeratur von 0° C oder darunter diazotiert, worauf der Ringschluß während einer Zeit von 3 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 80°C und vorzugsweise während 3 bis 4 Stunden bei 8000 durchgeführt wird.
  • Die Reaktion liefert das bekannte 6,7-Methylendioxycinnclin-4-ol (Schofield und Simpson, J. Chem. Soc., 519 (1945)) der Formel Das Cinnolin-Derivat kann mit Brom in Gegenwart einer ungefär bquimolaren Menge Kaliumacetat in einem 5- bis 10-fachen molaren überschub an Essigsäure bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung bromiert werden. Die BO erhaltene neue Verbindung 3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol wird durch Behandlung des Bromderivats mit etwa der äquimolare bis zu etwa einem zweifachen molaren Überschuß an Cuprocyanid in 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril übergeführt.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem 5- bis 20-fachen molaren Uberschuß an Dimethylformamid bei Atmosphärendruck während 4 bis 24 wunden bei einer Temperatur von etwa 500 C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmisohung und vorzugsweise wthrend 4 bis 6 Stunden bei Rückflußtemperaturen durch geführt.
  • Die A1 Alkylierung von 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril flit Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Allylbromid, -chlorid, -jodid oder -sulfat kann nach bekannten Methoden in einem polaren, organischen Lösungsmittel, z.3. einem. Ci bis C8 Alkanol, eine: C2 bis C4 Alkandiol, Diäthyleglykol, Triäthylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon o. dgl. in Gegenwart eines basischein mitten s durchgefuhrt werden, um die entsprechenden 1-Methyl-, -Äthyl-, -n-Propyl, -Isopropyl-, -n-Butyl- oder -Allyl-6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril-Verbindungen nach der Erfindung zu erzeugen.
  • Die abschließende Herstellungsstufe besteht in der Hydrolyse des Carbonitrils zu der entsprechenden Carbonsäure. Die Hydrolyse kann entweder sauer oder alkalisch durchgeführt werden.
  • Vorzugsweise wird die Hydrolyse mit konzentrierter Salzsäure in Essigsäure als Reaktionsmedium vorgenommen,wobei die Salzsaure und die essigsäure in einen Molverhältnis von 1:4 bis 4:1 vorliegen und die Konzentration der Essigsäure in bezug auf das Nitril einen Molverhältnis von 5:1 bis 20:1 entspricht.
  • 1-Vinyl-6,7-methyledioxyd-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure wird durch Alkylierung von 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril mit i-Brom-2-hydroxyäthan zu 1-(ß-Hydroxyäthyl)-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril und Hydrolyse des alkylierten Carbonitrils in der oben beschriebenen Weise zu der entsprechenden Carbonsäure hergestellt. Die 1 HydroxyAthyl)-6,7-methylendioxy-4(1H)-oXoolnnolln-3-carbonsäure wird dann mit p--Toluol-sulfonylehlorid in Pyri din zum Tosylat verestert. Die Eliminierung des Tosylate mit Hilfe einer starken Base, z.B. Natriumäthoxid in wasserfreiem Äthanol, liefert die gewünschte 1-Vinyl-6,7-methylendioxy-4(1H) oxoclnnolin-3-earbonsaure Andere geeignete Methoden zur Abspaltung von Wasser aus dem ß-Hydroxyäthyl-Substituenten kennen ebenfalls angewandt werdcn. Viele solche Methoden sind bekannt.
  • Im Rahmen der Erfindung liegen auch die Salze der oben beschrieben 1-niederalkyl- ode -alkylensubstituierten 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren mit den Alkali metallen, wie Lithium, Natrium und Kalium, den Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Calcium, Strontium und Barium, sowie mit Ammonium und Salze mit Aminen, die einen pKa-Wert über 7,5 aufweisen, z.B. Triäthylamin oder Pyrrolidin. Die Salze können durch Umsetzung der freien Säure mit einer geeigneten Base, einem basischen Salz oder einem Amin, z.B. mit Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Ammoniumhydroxid, Triäthylamin o.dgl. erzeugt werden. Zu den bevorzugten Salzen gehören die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze.
  • Die 1-substituierten 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3 carbonsäuren und ihre Salze sind praktisch weiße, hochschmelzende, kristalline Feststoffe. Die freien Säuren sind in den meisten polaren, organischen Lösungsmitteln, die einwertigen kationischen Salze dagegen in wäßrigen Lösungsmitteln löslich.
  • Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
  • B e i s p i e l 1 2'-Amino-4',5'-methylendioxyacetophenon Etwa 90 g (0,43 Mol) 2'-Nitro-4',5'-methylendioxyacetophenon werden in etwa 390 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 200 mg Platindioxid versetzt. Die Mischung wird in einer Parr-Hydrier-Schüttelvorrichtung mit Wasserstoff bei 3,5 kg/cm2 (50 psi) und einer Temperatur von 30 bis 400 C 3 bis 4 Stur.-den lang reduziert, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme ehr beobachtet wird. Das Lösungsmittel wird aus der Reaktionsmischung i Vakuum verdampft und der Rückstand wird in 500 ml heißem Chloroform aufgenommen. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstande aus einer 80:20-Mischung von Äthanol und Wasser werden etwa 70 g gelblichbraune Kristalle von 2'-Amino-4',5'-methylendioxyacetophenone mit einem Schmelzpunkt von etwa 167-168° C erhalten. Die Ausbeute beträgt 90.7 %.
  • Analyse: C9H9N03; Mol.Gew.: 179; ber.: C 60,33; H 5,06; N 7,82; gef.: C 60,60; H 5,33; N 7,75.
  • B e i s p i e l 2 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol Etwa 70 g(0,41 Mol) 2'-Amino-4',5'-methylendioxyacetophenon werden bei Raumtemperatur zu 800 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wird auf 0° C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 35 g(0,5 Mol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter Rühren bei 0° C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe des Natriumnitrite wird weitere 30 Minuten lang gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird filtriert und das Piltrat wird 4 Stunden lang auf 800 C erwärmt, zur Kristallisation des Produkts Aber Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtrtsrt.
  • Die so erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und dann aus 600 ml einer 80:20-Mischung von Dimethylsulfoxid und, Wasser umkristallisiert. Etwa 65 g 6,7-Methylendiosycinnolin-4-ol werden als hell bräunliche Kristalle erhalten. Das Produkt schmilzt bei etwa 3380 C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 83,6 %.
  • Analyse: C9H6N2O3; Mol. Gew.: 190; ber: C 56,84; H 3,18 ; N 14,73; gef.: C 56,81; H 2,93; N 14,50.
  • B e i s p i e l 3 3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol Etwa 6: g (0,3 Mol, 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol werden zu einer Lösung von 30 g (0,3 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 400 ml Essigsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wird zum Rückfluß erwärmt und tropfenweise in einer Zeit von 2 Stunden unter Rühren mit einer Lösung von 48 g (0,3 Mol) Brom in 100 ml Essigsäure versetzt. Nach beendigter Zugabe des Broms wird die erhaltene Reaktionsmischung weitere 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in 1 l Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und trit 300 ml 5 9 iger Natriumbicarbonatlösung gewachten. Durch Umkristallisieren aus einer 80:20-Mischung von Dimethyl sind Wasser erhält man 76 g bräunliche Kristall, von 3-Brom @@ dioxycinnolin-4-ol, die bei 330°C unter Zersetzung @@@ zen. die Ausbeute beträgt 94,3 %.
  • Analyse: C9H5BrN2O3; Mol. Gew.: 269; ber: C 40,17; H 1,87; N 10,41; Br 29,70; gef: C 40,31; H 1,85; N 10,60; Br 29,90.
  • B e i s p i e l 4 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril Etwa g (0,37 Mol) 3-Brom-6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol werden einer Aufscghlämmung von 63 g (0,70 Mol) Cuprocynid in 1100 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Die erhaltene Mischung wird 4 bis 5 Stunden unter Rühren zum Rttckflußsieden erwärmt. Während dos Erwärmens wird dt. Lösung homogen.
  • Am Ende der Reaktion liegt ein starker grüner Niederschlag vor. Die erhaltene Reaktionsgemischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung von 160 g Ferrichlorid, 120 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser gegossen. Das entstandene Gemisch wird 15 bis 20 Minuten auf 600 C erwärmt, auf 2 1 zerkleinertes Eis gegossen und filtriort. Nach Umkristallisieren des gelben Produkte aus einer 80:20-Mischung von Dimethylsulfoxid und Wasser erhält man 75 g (93,8 ,) 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril als bräunliche Kristalle, die bei 330-340°C unter Zersetzung schmelzen.
  • Analyse: C10H5N3O3; Mol.Gew.: 215; ber: C 55,82; H 2,34; N 19,53; gef: C 55,74; H 3,04; N 18,63.
  • B e i s p i e l 5 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril Etwa 70 g (0,36 Mol) 6,7-Metlendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril werden in 500 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert.
  • Der Aufsohlämmung werden unter Rühren etwa 18 g (0,36 Mol) trockenes Natriumhydrid (durch Waschen von 50 einem Natriumhydrid in Mineralöl, mit Skellysolve B, einem h-hexanartigen Lösungsmittel bereitet Die Mischung wird homogen, wenn sich Wasserstoff entwickelt. Naoh Authdren der Wasserstoffentwicklung werden etwa 63 g (0,40 Mol) Äthyljodid tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des Äthyljodids wird eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann 2 Stunden auf 1000 C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 1 1 Eiswasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einer 80:20-Mischung von Dimethylsulfoxid und Wasser umkristallisiert. 50 g (62,5 % Ausbeute) 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonitril werden als hell bräunliche Kristalle erhalten; die bei 268-269°C schmelzen.
  • Analyse: C12H9N3O3: Mol.Gew.: 243,22; ber.: C 59,26; H 3,73; N 17,28; gef.: C 59,05; ii 3,74; N 17,10.
  • Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden bei Verwendung von Methyl-, n-Propyl-, isopropyl-, n-Butyl- oder Allylbromid, -chlorid, -Jodid oder des entsprechenden Sulfats anstelle von Äthyljodid folgende Verbindungen erhalten: 1-Methyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonitril, 1~n-propyl-6,7-methylendioxy-4(1H xocinnolin-3-carbonitril, 1-Isopropyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonitril, 1-n-Butyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonitril, 1~Allyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxoeinnolin-) carbonitril.
  • B e i s p i e l 6 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonsäure Etwa 23 g (0,095 Mol) 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonitril werden zu liner Mischung von 200 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Essigsäure gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die überschüssigen Säuren werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 150 ml 5 %iger Natriumbiearbonatlösung aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert 23 g (91,6 % Ausbeute) 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonsäure werden als hell bräunliche Kristalle erhalten, die bei 261-262° C unter Zersetzung echmelzen.
  • Analyse: C12H10N2O5; Mol.Gew.: 262; ber.: C 54,96; H 3,84; N 10,68; gef.: C 54,77; H 3,84; N 10,61.
  • Nach der vorstehend beschriebenen Hydrolysemethode werden aus den entsprechenden 1-substituierten Nitrilen folgende Vertindungen erhalten: 1-Methyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxodinnolin-3-carbonsffure, Schmp. 3080 C (Zers.).
  • Analyse: C11H8N2O5: ber.: C 53,23; H 3,29; N 11,29; gef.: C 53,01; H 3,27; N 11,59.
  • 1-n-Propyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonsäure Schmp. 229-30°C.
  • Analyse: C131112N205: ber.: C 56,52; H 4,38; N 10,14; gef.: C 56,31; H 4,45; N 10,36.
  • 1-Isopropyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonsäure, Schmp. 304-5°C (Zers.) Analyse: C13H12N2O5: ber.: C 56,52; H 4,38; N 10,14; gef.: C 56,31; H 4,29; N 10,24.
  • 1-Allyl-6,7-methylendioxy-4(H)-oxocinnolin-3-carbonsäure, Schmp. 214-5°C.
  • Analyse: C13H10N2O5: ber.: C 56,95; H 3,68; N 10,22; gef.: C 56,68; H 0,86; N 10,26; 1-n-Butyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure, Schmp. 210-110 C.
  • Analyse: 014H14N205: ber.: C 57,93; H 4,86; N 9,65 gef.: C 57,71; H 4,98; N 9,71.
  • Die neuen 1-niederalkyl- oder -alkylensubstituierten 6,7-Methylen-dioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und ihre Salze weisen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität auf. Zu den für Warmblütter pathogenen Organismen, gegenüber denen beträchtliche Itktivität in vitro nachgewiesen wurde, gehören Mycoplasma gallisepticum und die gram-negativen Bacterien Escherichia coli, Salmonella dublin und Vibrio coli. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung haben sich ferner gegen die pflanzenpathogenen Organismen Erwinia amylovora, den Erreger des Peuerbrands von Äpfeln und birnen, und Xanthomonas phaseoli, den Erreger der gewöhnlichen Bacterienbrandfäule von Bohnen, und des Vergilbens von Astern, einer Mycoplasma-Krankheit, als wirksan erwiesen.
  • Beispielhafte neue Verbindungen nach der Erfindung (in or ihrer Natriumsalze ) weisen folgende minimale Hemmkonzentrationen (angegeben in Mikroprogramm pro Milliliter) gegenüber den oben genannten Organismen in dem üblichen Reagensglas-Verdünnungstest auf.
  • Tabelle 1 Antimikrobielle Aktivitt in vitro Minimale Hemmkonzentration mog/ml bei Prüfung gegen M.galli-Verbindung E.coli S.dublin V.coli septicum 1-Äthyl-6,7-methylendi- 12,5 6,25 25,0 3,12 oxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz 1-Isopropyl-6,7-methylen- 25,0 12,5 50,0 25,0 dioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz 1-Allyl-6,7-methylendi- 50,0 12,5 50,0 50,0 oxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbon3nure-natrium3alz Die 1-niederalkyl oder -alkylensubstituierten 6,7-Nethylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und ihre Salze sind ferner wirksame therapeutische Mittel gegen Mikrobeninfektionen bei Warmblütern. Sie sind außerdem auf parenteralem oder oralem Wege wirksam, wie durch Tests mit Küken nachgewiesen wurde.
  • Beispielsweise wurde das Natriumsalz von 1-Äthyl-6,7-methylen dioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure in einer Dosis von etwa 50 mg pro Küken in den Hals von Eintagsküken injiziert. In dieser Weise wurden zwei Gruppen von jeweils 5 Küken behandelt. Zwei Gruppen von jeweils 5 Küken dienten als unbehandelte Kontrollgruppen. Die vier Gruppen von jeweils 5 Zecken wurden unmittelbar darauf intramuskulär mit Q,1 ml einer Kultur von Salmonella typhimurium infiziert. Am 6. Tag wurde die Zahl der überlebenden Tiere für jede Gruppe bestimmt. Die Zahl der überlebenden niere gibt die Aktivität der Verbindung gegen den Tesorganismus an. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Das Natriumsalz wurde ferner auf oralem Wege verabreicht, indem Küken vom ausschlüpfen ab st§ndig Futter erhielten, dem 220 g des Wirkstoffs pro Tonne (200 g/ton) zugesetzt waren. Vier Gruppen von jeweils 9 Küken wurden mit dem wirkstoffhaltigen Futter versorgt. Vier Gruppen von jeweils 9 Küken erhielten das gleiche Futter, jedoch ohne den Wirkstoff. Die acht Gruppen von jeweils 9 Küken wurden durch Verabreichung von 50 ml einer Brühekuitur von S.typhimurium an jede Gruppe von Küken statt Trinkwasser, die innerhalb von24 Stunden vollstandig aufgenommen wurden, infiziert. Am 10. Tag wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Die oraie Aktivität der Verbindung gegen den Testorganismus ergibt sich aus der Differenz in der Zahl der überlebenden Tiere zwischen den behandelten und den unbehandelten Gruppen. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle III aufgeführt.
  • T a b e l l e II Antimikrobielle Aktivität von 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz, Eintagsküken subcutan injiziert überlebende Tiere Versuch Behandlung (6 Tage)/ gepr*tSte Tiere 1 1-thyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxo- 4/5 cinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz 50 mg 2 " insgesamt 7/1 1a Infizierte Kontrolltiere - 0/5 2a " insgesamt 0/10 T a b e l l e III Antimikrobielle Aktivität von 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz, im Futter von frisch geschlüpften Küken verabreicht Versuch Behandlung überlebende Tiere (10 Tage)/geprüfte Tiere 1 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxo- 6/9 cinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz 220 g/t (200 g/ton) 2 " ' 0/9 3 " : 8/9 4 " 5/9 insgesamt 19/36 1a Infizierte Kontrolltiere 0/9 2a " 1 0/9 3a " " 3/9 4a " " 1/9 insgesamt 4/36 Ferner schützt die Injektion von 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz in den Hals von sechs Wochen alten Hähnchen mit einem Gewicht von etwa 600.g die behandelten Tiere gegen infektiöse Dosen von E. coli.
  • Der Test wurde mit 10 Gruppen von jeweils 10 Tieren durchgef':hrt. Sechs der 10 Gruppen wurde die aktive Verwindung subcutan injiziert. Die anderen vier Gruppen dienten als infizierte Kontrollen. Es wurden Dosierungen von 50, 100 und 200 mg/kg angewandt. Unmittelbar nach der Behandlung wurde in den luftsack jedes Tieres 0,5 ml einer 10-3-Verdünnung einer 24-stündigen Tryptosebrühe-Kultur eines E. coli-Stammes inji ziert, wobei die Hälfte der Gruppen den Gross-Stamm und die andere Hälfte den Glantz-Stamm erhielt. Sieben Tage nach der Behandlung wurden die Überlebenden Tiere abgetötet und autopsiert. Jedes Tier wurde auf Lufsackläsionen, Pericarditis und Perihepatitis untersucht. Der Mittelwert der Schäden für jede Gruppe wurde durch Einstufung jedes Tieres nach einer willkürlich gewählten Skala ermittelt: 4 = Tod vor Autopsie; 3 = Lufsackläsion plus Pericarditis plus Perihepatitis; 2 = Lufsackläsion plus Pericarditis oder Perihepatitis; 1 = Luftsackläsion; 0 = keine Läsion. Der Gesamtwert für die Gruppe wurde summiert und durch die Zahl der Tiere in der Gruppe dividiert. Ein Mittelwert von 4,0 gibt an, dass alle Tiere vor Beendigung des Test siarben, während ein Wert von 0.0 bedeutet, dass keine Todesfäile und zeine Schäden Lei der Nekropsie beobachtet wurden. Der zahlenmäßige Unterschied der Mittelwerte der Schäden zwischen den behandelten und der unbehandelten Tieren gibt die Aktivität der Verbindung gegen den Testorganismus an. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
  • T a b e 1 1 e IV Antiinfektive Aktivität von l-Athyl-G,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz, 6 Wochen alten Hähnchen suboutan injiziert Zahl der Mittel-Tiere im E.coli wert der Behandlung Test Stamm Schäden l-Athyl-6,7-ethylendioxy-4(1H)- 10 Gross 0,9 oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz. 50 mg/kg " 10 Glantz 1,9 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)- 10 Gross 1,0 oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz. 100 mg/kg 10 Glantz 0,6 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)- 10 Gross 0,0 oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz, 200 mg/Xg 10 Glantz 0,5 Infizierte Kontrollen 10 Gross 1, 10 Gross 2,6 10 10 Glantz 1,7 10 n 10 Glantz 2,3 Das Natriumsalz von 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure wurde in einer Konzentration von 1000 ppm in Wasser gelöst. Der Lösung wurden 0,0175 % (Gewicht/Volumen) Toximul R jund 0,0175 % (Gewicht/Volumen) Toximul S (Mischungen aus nichtionischen und anionischen Netzmitteln der Stepan Chemical Co., tiorthfield, Illinois) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf im Obstgarten gezogene sechs Jahre alte Bartlett-Birnbäume, die künstlich mit Erwinia amylovora (Feuerbrand ) infiziert wurden, aufgeprüht, bis die Blätter, die Zweige und der Stamm bis zu Ablaufpunkt benetzt waren. Die Ausprägung der Symptome des Feuerbrandes wurde aufgehalten.
  • Ein stabiles. flüssiges Konzentrat von 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz kann durch Auflösen von etwa 10 bis etwa 50 (Gewicht/Volumen) des Wirkstoffs in deionisiertem Wasser und Versetzen der Lösung mit etwa 1 bis etwa 10 (Gewicht/Volumen) eines Polyoxyäthylen -(10 Mol)-Alkylphenol-Netzmittels hergestellt werden. Im allgemeinen werden in die Zubereitung etwa 1 bis etwa 10 d (Gewicht/Volumen) eines Ligninsulfonatsalzes als Chelatisiermittel für Schwermetallionen eingebracht, die in aetn an vielen Orten zur Verdünnung verfügbaren Wasser vorkommen. Eine beispielhafte Zubereitung enthalt 480 g Wirkstoff pro Titer Konzentrat, eine beliebte Konzentration für chemische Zubereitungen für landwirtschaftliche Zwecke. Dieses flüssige Konzentrat wird mit vorhandene: Wasser auf eine Wirkstoffkonzentration verdünnt, die für den beabsichtigten Zweck geeinet ist. Beispielsweise wird zur Erzeugung einer Sprühlösung mit einem Wirkstoffgehalt von etwa lCOO ppm 1 Liter des oben beschriebenen Konzentrats zu etwa 430 1 Wasser gegeben (1 quert auf etwa 120 gallons). Die erhaltene Lösung wird mit einem Drucksprühgerät mit etwa 1,4 bis twa 7 kg/cm2 (20 bis 100 psi) auf die zu behandelnden Pflanzen aufgebracht, bis das gesamte Blattwerk und die Holzteile bis zum Ablaufpunkt benetzt sind.
  • Eine beispielhafte Zubereitung ist folgende: 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz Triton X-100 [Polyoxyäthylen(10 Mol)octylphenol, Netzmittel] 100 g Polyfon H (Natriumligninsulfonat) 100 g Deionisiertes Wasser bis auf 1000 ml Die 1-niederalkyl- oder -alkylensubstituierten 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und ihre Salze haben ein geringes Maß an Toxizität für Säugetiere. Beispielsweise treten keine Todesfälle auf, wenn das Natriumsalz von l-hthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolir.-5-carbonsäure an !äuse in so hohen Dosen wie 200 mg/kg intraperitoneal oder 500 mg/kg oral verabreicht wird.
  • Mit den neuen Verbindungen und ihren Salzen lassen sich Mikro beninfektionen bei Wrmblütern wirksam bekämpfen, wenn sie in täglichen Gesamtmengen von etwa 25 bis etwa 500 mg/kg Kdrpergewicht verabreicht werden.
  • Wegen ihrer höheren Wasser löslichkeit, ihrer chemischen Beständigkeit, ihrer beträchtlichen Wirksamkeit, ihrer leichten Herstellung und ihrer Eignung zur Einführung in verschiedene pharmazeutische Dosierungsformen und wirkstoffhaltige Futtermittel werden für die praktische Anwendung der Erfindung die Alkali- und Ammoniumsalze der 1-niederalkyl- oder -alkylensubstituierten 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolicarbonsäuren bevorzugt.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure als Salz oral in einem geeigneten Futter verabreicht, in dem die Verbindung in einer Menge von etwa 28,6 bis etwa 2860 g pro Tonne (25 bis 2500 g/ton) des gesamten Putters vorliegt, wobei die genaue Konzentration von der Menge abhängt, die zÜr.
  • Aufnahme einer wirksamen Dosis des aktiven Mittels erforderlich ist, wenn normale Puttermengen verbraucht werden. Die Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Futter erfolgt vorzugsweise durch Herstellung einer geeigneten Futtervormiachung und Einbringen der Vormischung in das Vollfutter: Alternativ können in das Futter ein Zwischenkonzentrat oder ein Futterzusatz, der die Verbindung enthält, eingemischt werden.
  • Zur erstellung einer geeigneten Futtervormischung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einem Pulver vermahlen und mit einem geeigneten Trager, z.B. Alfalfa-Schrot, solventextrahiertem Sojabohnenfutter, Maismehl, aufgeschlossenem Hydrobiotit und ähnlichen Trägern vermischt werden. Die so erhaltene Vormischung wird dann mit dem Futtermittel vermischt, das an die Tiere während der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen' verfüttert werden soll. Die Futtervormischung kann zuerat mit einem Futterzusatz oder einem Futterkonzentrat auf eine gewünschte Konzentration der aktiven Verbindung verdünnt werden und das wirkstoffhaltige Zusatzfutter oder Konzentrat kann entweder gleichzeitig mit dem übrigen Futter verfüttert oder in das fertige Futter eingemischt werden.
  • Eine alternative Arbeitsweise zur Bereitung der Vormischung besteht darin, die aktive Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, zu lösen oder eine Aufschlämmung der Verbindung in einem geeigneten Träger, z.3. einem e3baren pflanzlichen Öl oder einem eßbaren Glykol1 herzustellen und diese Lösung oder Aufschlämmung dem Träger für die Vormischung durch Aufsprüchen auf den Träger unter entsprechende: schen zuzusetzen.
  • die neuen 1-niederalkyl- oder -alkylensubstituierten Carbonsäuren und ihre Salze können entweder in parenteraler oder oraler Darreichungsform als Einzeldosis oder in unterteilten Dosen verabreicht werden. Wenn eine parenterale Dosierungsform indiziert ist, kann das aktive Mittel in einem wäßrigen Träger in einer Konzentration von etwa 25 bis etwa 200 mg/ml gelöst werden, wobei die genaue Konzentration von der erforderlichen wirksamen Dosis des aktiven Mittels und dem Volumen der gesamten Lösung, die dem Tier ohne Schwierigkeiten injiziert werden kann, abhängt.
  • Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können ferner oral in einer der üblichen oralen Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. in Form gefüllter Kapseln, Flüssigkeiten, Suspensionen, gepreßten Tabletten u.dgl. Solche oralen Dosierung formen enthalten gewöhnlich außer der gewünschten Menge der aktiven Verbindung geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Lösungsmittel, Trager, Konservierungsmittel und andere Hilfsstoffe.
  • Beispielsweise kann 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure folgendermaßen zu Tabletten für die orale Verabreichung verarbeitet werden: 5,0 g thyl-6,7-methylendioxy-4 (ih)-cxocinnolin-3-carbonsäure werden mit 22,0 g Lactose, 2,9 6 Starke und 0,1 g Magnesiumstearat vermischt und die Mischu wird zu Tabletten von solcher Gröe verpre;3t, da3 jede Tablette 50 mg aktiven Mittels enthält.

Claims (24)

Patent ans F r ü c h e.
1. Verbindungen der Formel worin R einen Methylrest, einen Äthylrest, einen n-Propylrest, einen Isopropylrest, einen n-Butylrest, einen Vinylrest oder einen Allylrest bedeutet, und deren kationische Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak ur.d Aminen mit einem pKa-Wert ber 7,5.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich i-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure,
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Methyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinolin-3-carbonsäure,
4. Verbindung nach Anspruch 1, namlich 1-Vinyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinolin-3-carbonsäure.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(n-Propyl)-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinolin-3-carbonsäure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Allyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinolin-3-carbonsäure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Isopropyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäure.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(n-Butyl)-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinolin-3-carbonsäure.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R einen Methylrest, einen Äthylrest, einen n-Propylrest, einen Isopropylrest, einen n-Butylrest, einen Vinylrest oder einen Allylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) 2'-Nitro-4',5'-methylendioxyacetophenon katalisch zu 2'-Amino-4',5'-methylendioxyacetophenon reduziert, (b) 2'-Amino-4',5'-methylendioxyacetophenon mit salpetri-.
ger Saure diazotiert und zu 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol cyclisiert, (c) 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol zu 3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol bromiert, (d) 3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol mit Cuprocyanid zu 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril umsetzt, (e) 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril mit einem Alkyl-, Alkylen- oder /3-Hydroxyäthylbromid, -chlorid, -jodid oder -sulfat zu einem 1-niederalkyl- oder -alkylensubstituierten 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin 3-carbonitril der Formel alkyliert, worin R einen Methylrest, einen Äthylrest, einen n-Propylrest, einen Isopropylrest, einen n-Butylrest, einen ß-Hydroxyäthylrest oder einen Allylrest bedeutet und außerdem, wenn R den ß-Hydroxyäthylrest bedeutet, aus dem ß-Hydroxyäthylrest Wasser abspaltet und so das 1-Vinylderivat erzeugt.
10. 2'-Amino-4',5'-Methyledioxyacetophenon.
11. 3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol.
12. 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril.
13. Verbindungen der Formel worin i- einen ~ethylrest, einen Äthylrest, einen n-Proptrirest einen Isopropylrest, einen n-Butylrest, einen ß-Hydroxyäthylrest oder einen Allylrest bedeutet.
und (f) das l-niederalkyl- oder-alkylensubstituierte 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril hydrolysiert < 14. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 1-Methyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril.
15. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril.
16. Verbindung n;ch Anspruch 13, nämlich 1-(n-Propyl)-6,7-methylednioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril.
17. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 1-Isopropyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril.
18. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 1-(n-Butyl)-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril.
19. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 1-(3-Hydroxyäthyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril.
20. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 1-Allyl-6,7-ethylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonitril.
21. Verfahren zur Bekämpfung von Mikrobeninfektionen, dadurch gekennzeichnet, daß man Warnblitern Vercindunger.
nach Anspruch 1 in einer täglichen Menge von etwa 25 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,'da man die Verbindung oral in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen in einer täglichen Gesamtmenge von etwa 25 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung als Futterbestandteil in einer Menge von etwa 28,6 bis 2860 g pro Tonne Futter (25 bis 2500 g/tor verabreicht.
24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung parenteral als Einzeldosig cder in nehreren Dosen in einer täglichen Gesamtmenge von etwa 25 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
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