DD151755A5

DD151755A5 - Verfahren zur herstellung von 8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD151755A5
Application number: DD80222180A
Authority: DD
Inventors: Ljubo Antoncic; Milka Urbanc
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1979-06-27
Filing date: 1980-06-26
Publication date: 1981-11-04
Also published as: PT71441A; CS212718B2; YU153279A; SU982543A3; YU41487B; PL225270A1; PL123823B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-carbonsaeuren mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antibakteriellen Eigenschaften. Ziel d. Erfindg. ist d. Bereitstellung eines verbesserten einfachen u.wirtschaftlIchen Verfahrens, das hohe Ausbeuten ergibt. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Pyrrolidino oder Piperazino-Rest bedeutet, in der Weise hergestellt, dasz man ein 4-Aminopyrimidinderivat der allgemeinen Formel II, worin Z einen Methylsulfonyl oder Methylsulfinylrest bedeutet, mit Piperazin oder Pyrrolidin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) kondensiert, diese zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (B) ethyliert, diese mit Ethylethoxymethylencyanoacetat zu einer Verbindung d. allgemeinen Formel (C) kondensiert und diese in Ab- oder Anwesenheit eines Loesungsmittels cyclisiert und im alkalischen Medium hydrolysiert. Bezueglich d. Formel II, (A), (B) (C) wird auf die Beschreibung verwiesen-Formel I,II, A bis C -

Description

Berlin, den 1.4.11.1980

222180 ^' AP C 07-D/222 180

57 740 / 12

Verfahren·zur Herstellung von 8-Eth.yl-5-"Oxo-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäuren

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 8-Sthyl-5-o:xo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

OOOH

(D,

worin R einen Pyrrolidino- oder Piperazino-Rest bedeutet. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antibakterielle Eigenschaften. Sie werden ange?/andt als Arzneimittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Pyrroliäino-Rest bedeutet, d, h. 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-2~pyrrolidino-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure, wurde zum ersten Mal ,in der GB-PS 1 129 358 als ein antibakterielles 'Mittel beschrieben, und zwar gegen gram-positive und gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Shigella, Salmonella und Klebsieila. Später wurde diese Verbindung als "Pyromidinsäure" (generic name) bezeichnet.

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Die Verbindung der Pormel I, worin R einen Piperazino-Rest bedeutet, d. h. 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-2-piperazinopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure, wurde in den DE-OS 2 338 325 und 2 341 I46 beschrieben. Später v/urde diese Verbindung als "Pipemidinsäure" (generic name)bezeichnet und weist noch bessere antibakterielle Eigenschaften als Pyriraidinsäure auf, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa oder Mycobacteriura tuberculosis· Jetzt wird sie als eine aktive Komponente der Uroantiseptika verwendet>

In der oben zitierten Patentliteratur sind auch Verfahren zur Herstellung von Pyromidin- und Pipemidinsäure beschrieben,

Bei bekannten Verfahren wird ein Pyrimidin-Derivat der Formel

(D

mit einem Methylenmalonsäurederivat

⁰C

Ij ^COOC₂H₅ (2)

CH

2 2*2 18 0 ~³~ u.11.1980

AP C 07 D/222 57 740/12

umgesetzt.

In den obigen Formel bedeutet Y eine UHR'-Gruppe (R' ist ein' Wasserstoffatom oder Ethyl), wenn X eine Ethoxygruppe darstellt, bzw. bedeutet Y ein Halogenatom, τ/enn X für ITHR¹ (R¹.* ist Ethyl) steht.

Die angegebenen Bedeutungen für E^ sind liiederalkyl, Uiederalkoxy oder Niederalkylthio.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel

^COOC₂H₅

COOC₉H₁-H ^d ^

werden dann zu

G00C_oH_c

(4)

mittels Erhitzen cyclisiert (und Il-ethyliert, wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist)«

222180 -4- 14.11.1980

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Dann wird in die Verbindung (4) an die Stellung des Restes JL ein Pyrrolidino- oder Piperazine)—Rest eingeführt, indem man diese Verbindung, worin IL z. B. Methylthio bedeutet, mit Pyrrolidin in Ethanol bzw. mit Piperazin-hexahydrat in Dimethylsulfoxid umsetzt und zur Verbindung I hydrolysiert. Die ^esamtausbeute beträgt etwa 16 % d. Th.

In dieser Literatur ist auch angegeben, daß man den Pyrrolidinound Piperazino-Rest auf dieselbe Weise wie oben angegeben schon in die Verbindung (1) einführen kann, jedoch ?/urde bei unseren Versuchen festgestellt, daß die Umsetzung der Verbindung (.1) mit Pyrrolidin bzw. Piperazin praktisch nicht stattfindet und somit das Verfahren in dieser Heihenfolge nicht durchführbar ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Sereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,6-d)-pyrimidin-6-carbonsäuren auf einfache und wirtschaftliche Weise in hoher Ausbeute hergestellt werden können.

Darlegung des '"'esens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ausgangsverbindungen und Verfahrenssehritte zur einfachen Herstellung von 8-Ethyl-5-ozo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6- . carbonsäuren aufzufinden*

Überraschenderweise .wurde gefunden, daß das erfindungsgem/iße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

222 1 80

14.11.1980 AP C .07 D/222 180 57 740 / 12

Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Aminopyrimidinderivat der allgemeinen Formel II

JCX

(II),

worin Z einen Methylsulfonyl- oder Methylsulfinylrest bedeutet, mit Piperaain oder Pyrrolidin zu einer "Verbindung der allgemeinen Formel (A)- --

W HH,

worin R die οDen angegebene Bedeutung hat, kondensiert,

die ^verbindung der allgemeinen Formel (A) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (B)

(B)

ethyliert,

r/eiche man mit Et hyl ethoxyraet hyl encyanoac et at der- Formel

C₀H₁-OCH = C c 0

-β- 14.11.1980

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ClT

COOC₂H₅

zu einer Verbindung der allgemeinen formel (C)

kondensiert, diese in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels cyclisiert und im alkalischen Medium hydrolysiert, im Vergleich mit den bekannten Verfahren besser verläuft und dadurch hohe Ausbeuten erzielt werden»

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können durch partielle (Z = Methylsulfinyl) oder vollständige (Z = Methylsulfonyl) Oxydation von 2-Methylthio-4-aminopyriciidin tWh-eeler, Bristol: Am. ^Ghem. Jour«, _33» 447 (1905)} ι ζ«, B. mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure, erhalten v/erden.

Die Umsetzung der Verbindung II mit Piperazin bzw. Pyrrolidin wird leicht und mit guten A_us-b_euten durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt in organischen höhersiedenden Lösungsmitteln, wie.Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 100 bis 150 ⁰C, vor~ zugsweise I40 ⁰C.

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Die Ethylierung wird z.B. mit Diethylsulfat oder vorzugsweise Ethyljodid in Anwesenheit von oben angegebenen Lösungsmitteln bei Temperaturen von 80 bis 120 ⁰C, vorzugsweise von 110 bis 115 ⁰C, durchgeführt·

Mit Ethyl-ethoxrmethylencyanoacetat kondensiert man in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Toluol, bei Temperaturen von 100 bis HO ⁰C, vorzugsv/eise 120 ⁰C.

Bei Verwendung von Ethylethoxymethylencyanoacetat als. Konensationsmittel werden höhere -Ausbeuten als bei bekannter Kondensation mit Methylenmalonsäurederivat erzielt.

Die thermische Cyclisierung erfolgt in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Ethylpolysulphat, Polyphosphorsäure

r, vorzugsweise 160 ⁰C.

oder Diphenylether, bei Temperaturen von 80 bis 180 ⁰C,

Die Hydrolyse erfolgt im alkalischen Medium, z. B. in Anwesenheit von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden bzw. Erdalkalimetallsulfaten, bei einer Temperatur von Raumtemperatur Ms 100 °C_e

Einzelne Zwischenverbindungen können isoliert oder hintereinander im ^eaktionsgemisch ohne jeweilige Isolierung eingesetzt werden.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels erläutert, soll gedoch keinesfalls darauf eingeschränkt werden.

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Beispiel

a) 2-Piperazino~5-aminopyrimidin

Ein Gemisch von 3,14 g 2-Methylsulfinyl-4-aminopyrimidin, . 6,88 g Piperazin und 12,5 ml Dimethylsulfoxid wird 3 Stunden unter Rühren bei 140 ⁰C erhitzt. Das Reaktions-. gemisch wird bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,79 g (78 % d. Th.) 2-Piperazino~4-aminopyrimidin, Smp. 202 bis 210 ⁰C.

b) 2-Piperaz_i iiio-4-(I'T-eth^T /laininopyrimidin)

1,79 g 2-Piperazino-4-aminopyrimidin v/erden in einer Mischung aus 3,65 ml 20%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung und 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,54 g Sthyljodid versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch. 2 Stunden bei einer Temperatur von 100 bis 115 ⁰C erhitzt» Anschließend wird das Lösungsmittel eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (87 % d, TIi,) 2-Piperazino-4-(li-ethylamino-pyrimidin), Smp, 151 bis 155 ⁰C.

c) Ethjlj^}J^(2^O^eTs.z±no^4^VJ^i^^^i^J^-)-IT-ethylaminomethylencvano^ceta^t

2,07 g 2~Piperazino-4-(lT-ethylarainopyrimidin) und 1,6 g

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Ethylethoxymethylencyanoacetat werden in 8,5 ml ^imethylsulfoxid gelöst.-Das ^eaktionsgemisch wird 4 ^stunden unter Rühren bei 120 ⁰C erhitzt· Uach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches über Uacht fällt ein hellgelber Niederschlag aus, der aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 2,52 g (76 % d. Th.) Ethyl -IT- (2-pip eras ino-4-pyrimidinyl)-ür-ethylaminomethylen-canoacetat, Smp. 130 bis 134 ⁰C, ,..

5_t8-Dihydrp-8-ethyl-2- _i piperazino-5~oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsaure >" --

3|3 g ^athyl-II-(2-piperazino-4-pyrimidinyl)-H-ethylaminomethylencyanoacetat und 15 g E'thylpolyphosphat werden 2,5 Stunden unter Rühren bei 150 bis 160 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf 40 g Eis gegossen. Man neutralisiert mit JTatriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird bis zur "Brockne eingeengt und der Rückstand mit 20 ml 15/siger llatriumhydroxid-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 100 ⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einer.·'Mischung von Dirne thylformamid/Ethanol 1 : 1 umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (60 % d. 2h.) 5,8-Dihydro-8-ethyl-2-piperazino-5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure, Smp. 253 bis 258 ⁰C.

•Die Gesamtausbeute beträgt 26 % d. Th.

.222180 "¹⁰" 14.11.1980

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Es wird auf analoge V/eise gearbeitet, wenn Pyrrolidin statt Piperazin verwendet wird.

Herstellung der Ausgangsverbindung;

2,82 g (Q02 Mol) 2-Methylthio-.4-aminopyrimidin in 26,3 ml Essigsäure werden mit 13,9 g Essigsäureanhydrid versetzt und unter intensivem führen "bei ^aumteinperatur v/ird ein Gemisch von 6,7 g (0,06 Mol) 30?$igem Wasserstoffperoxid und 9,07 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei ^umtemperatur gerührt,, bis zur frockne .eingeengt und der Rückstand mit einer 21%igen Ammoniak-Lösung neutralisiert. Das Neutralisat wird mit Chlorfonn extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g (85 % d. Th.) 2~Methylsulfinyl~4-aminopyrimidin, Smp, 188 bis 194 ⁰C.

Auf dieselbe ^w'eise, nur mit einer größeren Menge von Wasserstoffperoxid, kann auch 2-Methylsulfonyl-4-3.min.opyrimidin erhalten v/erden.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro· pyrido(2,3~d)pyrimidin-6-carbonsäuren der allgemeinen . Formel I

GOOH

(D,

worin R einen Pyrrolidino- oder Piperazino-Rest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 4--Aminopyrimidinderivat der allgemeinen Formel II

(II),

worin 2 einen Methylsulfonyl- oder Methylsulfinylrest "bedeutet, mit Piperasin oder Pyrrolidin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A)

222180 ~¹²- 14.11.1980.

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worin R die oben angegebene -Bedeutung hat, kondensiert,

die Verbindung der allgemeinen formel (A) zu einer Verbindung der-allgemeinen Formel (B)

(B)

O₂H₅

ethyliert,

welche man mit Bthylethoxyrnethylencyanoacetat der formel

C₂H₅OCH = C "^

^" COOC₀H,-c- 0

zu einer Verbindung der allgemeinen SOrmel (C)

COCC₂H₅

(C)

kondensiert, diese in Ab- oder Anv/esenheit eines Lösungsmittels cyclisiert und im alkalischen Medium hydro lysiert«

9 1 8 0 ~¹³~ U.11.1980

~ * . AP C 07 D/222

57 740 / 12

2. Verfahren; nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

die Umsetzung zur Verbindung (a) in höhersiedenden organischen Lösungsmitteln und bei Temperaturen zwischen 100 und 150 ⁰C durchgeführt v/ird.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung (A).mit Bthyljodid M-ethyliert wird.

4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation zur Verbindung (G) in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in DimethyIsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 100 und 140 ⁰C durchgeführt ?/ird.

5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man vorzugsweise in Bthylpolyphosphat bei 150 bis 160 C cyclisiert und bei einer temperatur von Raumtemperatur bis 100 ⁰C hydrolysiert.