CS212718B2

CS212718B2 - Method of preparing 8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido/2,3-d/-pyrimidine-6-carboxyl acids

Info

Publication number: CS212718B2
Application number: CS804427A
Authority: CS
Inventors: Ljubo Antoncic; Milka Urbanc
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1979-06-27
Filing date: 1980-06-23
Publication date: 1982-03-26
Also published as: YU41487B; PL225270A1; YU153279A; PT71441A; PL123823B1; SU982543A3; DD151755A5

Description

Sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená pyrrolidinový zbytek, to jest . kyselina 8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-2-pyrrolidinopyrido (2,3-d) pyrimidin-6-karboxylová, byla poprvé popsána v britském patentovém spisu č. 1 129 358 jako antibakteriální prostředek proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím, zejména typu Shigella, Salmonella a Klebsiella. Později byla tato sloučenina označována jako kyselina pyromidinová.

Sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená piperazinový zbytek, to jest kyselina 8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-2-piperazinopyrido (2,3-d) pyrimidin-6-kar boxylová· byla popsána v DOS 2 338 325 a 2 341 146. Později byla · tato ·. sloučenina označována jako kyselina pipemidinová, tato látka má ještě lepší antibakteriální vlastnosti než kyselina pyromidinová, zejména proti Pseudomonas aeruginosa nebo Mycobacterium tuberculosis. V současné době se užívá jako účinná složka antiseptik močových cest.

Ve svrchu uvedené patentové .literatuře je popsán také způsob výroby kyseliny pyromidinové a pipemidinové.

V případě známého postupu . se uvádí · v reakci pyrimidinový · derivát obecného vzorce 1

(I) s derivátem kyseliny . methylenmalonové obecného vzorce 2,

СООС₂Н₅ (2)

II \ сн соос₂н₅

I X kde

Y znamená skupinu obecného vzorce NHR’, kde

R’ znamená atom vodíku nebo ethyl, v případě, že X znamená ethoxyskupinu, nebo atom halogenu v případě, že X znamená skupinu NHR’, v níž R’ znamená ethyl,

R¹ znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupínu.

Získané sloučeniny obecného vzorce 3,

COOC, Ur ^COOCZ^ ó' * (III) kde

R’ a R_t mají svrchu uvedený význam, se cyklizují na sloučeniny obecného vzorce 4,

	0
N^·		COOC.Hr
^R'V	v	Z Э
		(IV)

kde

Rj má svrchu uvedený význam, zahřátím, a popřípadě se N-ethylují v případě, že R’ znamená atom vodíku.

Pak se ve sloučenině obecného vzorce 4 zavádí v poloze zbytku R, pyrrolidonový nebo piperazinový zbytek, a to obvykle tak, že se sloučenina, v níž R, znamená methylthioskupinu, uvádí v reakci s pyrrolidinem v ethanolu nebo s piperazinhexahydrátem v dimethylsulfoxidu a pak se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce I. Celkový zbytek je přibližně 16 % teoretického množství.

V uvedené literatuře se také udává, že je možno pyrrolidinový nebo piperazinový zbytek zavádět stejným způsobem také do sloučeniny obecného vzorce 1, avšak při pokusech o jeho zavedení bylo zjištěno, že к reakci sloučenin obecného vzorce 1 s pyrrolidonem nebo piperazinem prakticky nedochází, a že uvedený způsob prakticky není proveditelný.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno sloučeninu obecného vzorce I získat tak, že se kondenzuje 4-aminopyrimidinový derivát obecného vzorce II,

kde

Z znamená methylsulfonylový nebo methylsulfinylový zbytek, s piperazinem nebo pyrrolidinem na sloučeninu obecného vzorce A,

kde

R má svrchu uvedený význam, tato sloučenina se ethyluje na sloučeninu obecného vzorce B,

kde

R má svrchu uvedený význam, tato látka se kondenzuje s ethylethoxymethylenkyanoacetátem vzorce

CN /

C'žH5OCH = C \

COOC₂H₅ na sloučeninu Obecného vzorce C, /CN

R

'COOC.Hr ,CH ^{1 3}

ÍC) kde

R má svrchu uvedený význam, a tato látka se hydrolyzuje za případné přítomnosti rozpouštědla v alkalickém prostředí po předchozí cyklizaci.

Ve srovnání se známými postupy je mož212718 no při provádění způsobu podle vynálezu dosáhnout vysokých výtěžků.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce' II jsou nové a je možno je získat částečnou (Z = - methylsulfinyi] nebo úplnou (Z = = methylsulfonyl) oxidací 2-methylthio-4-aminopyrimidinu podle publikace Wheeler, Bristol — Am. Chem. Jour. 33, , 447 (1905), například působením - peroxidu vodíku v kyselině octové.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem nebo pyrrolidonem probíhá snadno a s dobrým výtěžkem. Reakce ' - se provádí ve vysokovroucích organických rozpouštědlech, například dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, s výhodou v dimethylsulfoxidu při teplotě 100 až ' 150 °C, s výhodou 140 °C.

Ethylace se provádí například působením diethylsulfátu nebo s výhodou ethyljodidu za přítomnosti svrchu uvedených rozpouštědel při teplotě 80 až 120 °C, s výhodou 110 až 115 °C.

Kondenzace s cthylethoxymethylenkyanoacetátem se provádí v rozpouštědle, ' - například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo toluenu při teplotě 100 až 140 stupňů Celsia, s výhodou 120' °C.

Při použití ethylethoxymethylenkyanoacetátu jako kondenzačního činidla - je možno získat vysoké výtěžky, vyšší než při známé kondenzaci prováděné působením derivátu kyseliny methylenmalonové.

Cyklizace teplem se provádí za případné přítomnosti rozpouštědla, například ethylpolysulfátu, polyfosforečné kyseliny nebo dife-nyletheru při teplotě 80 až 180 - °C, s výhodou 160 °C.

Hydrolýza se provádí v - alkalickém' - ' prostředí, například za přítomnosti - hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin při teplotě místnosti až teplotě 100 ^QC.

Jednotlivé meziprodukty - je možno izolovat nebo je možno ' užít je ve výsledné ''' reakčňí směsi - bez předchozí - izolace.

Vynález bude osvětlen - následujícím- příkladem.

Příklad

a) 2-Piperazino-4-aminopyrimidin

Směs ' 3,14 g 2-methylsulfinyl-4-aminopyrimidinu, 6,88 g piperazinu ' a 12,5 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá 3 hodiny za ' stálého - míchání na teplotu 140 °C. Pak se ' reakční směs odpaří dosucha a odparek se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž ' se ve výtěžku 78 % teoretického množství získá 3,79 g 2-piperazino-4-aminopyrimidinu o teplotě tání 202 až 210 °C.

b) 2-Piperazino-4- (N-ethylaminopyrimidin)

1,79 g 2-piperazino-4-aminopyrimidin se rozpustí ve směsi 3,65 ml 20% - vodného roztoku uhličitanu draselného a 20. - ml - dimethylformamidu a pak se smísí za míchání při teplotě místnosti s 0,54 g ethyljodidu. Pak se reakční směs 2 hodiny - zahřívá na teplotu 100 až 115 °C. Po - skončeném zahřívání se rozpouštědlo odpaří, odparek se smísí s vodou a extrahuje se - chloroformem. Organická fáze se ' odpaří dusucha a odparek se nechá překrystalovat z isopropanolu, čímž se ve výtěžku 87 1% teoretického množství získá 1,8 g 2-piperazin-4-(N-ethylaminopyrimidin) o teplotě tání 151 až ' 155 °C. ..

c) Ethyl-N-(2-piperazino-4-pyrimidinyl¹)-Nmthylaminomethylcnkyanoacetát

2,07 g 2-piperidino-4-(N-ethylaminopyrimidinu) a 1,6 g ethylethoxymethylenkyanoacetátu se rozpustí v 8,5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny za stálého míchání na teplotu 120 °C. Po zchlazení reakční směsi přes noc se vyloučí světle žlutá sraženina, která se nechá překrystalovat z isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 76 % teoretického množství získá 2,52 g ethyl-N-(2-piperazino-4-pyrimidinyl) -N-ethylaminomethylenkyanoacetátu o ' teplotě tání 130 - až 134 °C.

d) Kyselina - 5,8-dihydro-8-ethyl-2-piperazino-5-oxopyrido- (2,3-d) pyrimidin-6-karboxylová

3,3 g ethyl-N-(2-piperazino-4-pyrimidinyl) -N-ethylaminomethylenkyanoacetátu a 15 g ethylpolyfosfátu se' zahřívá 2,5 hodiny za stálého míchání na teplotu 150 - až 160 °C. Po skončeném zahřívání se reakční směs zchladí ' a vlije ' na - 40 - g ledu. Pak - se směs neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se odpaří dosucha a odparek - se smísí s 20 ml 15% roztoku hydroxidu sodného. Pak se reakční směs zahřívá 1 hodinu na teplotu - 100 °C a po zchlazení se neutralizuje kyselinou octovou. Sraženina se odfiltruje a nechá překrystalovat ze směsi dimethylformamidu a ethanolu v poměru 1 : 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 60 proč, teoretického množství získá 1,8 g kyseliny 5,8-dihydro-8-ethyl-2-piperazino-5-oxopyrido (2,3-d) pyrimidin-6-karboxylové o teplotě tání 253 až 258 °C.

Celkový výtěžek je 26 % teoretického množství.

V případě, že se místo piperazinu užije pyrrolidin, postupuje se analogickým způsobem a dosáhne se obdobných výsledků.

Výroba výchozí látky

2,82 g (0,02 molu) 2-methylthio-4-aminopyrimidinu ve 26,3 ml kyseliny octové se smísí s 13,9 g anhydridu kyseliny octové a za intenzivního míchání se přidá při teplo21271В tě místnosti směs 6,7 g (0,06 molu) 30% peroxidu vodíku a 9,07 g anhydridu kyseliny octové. Pak se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří dosucha a odparek se neutralizuje 21% roztokem amoniaku. Neutralizovaná směs se extrahuje chloroformem, načež se rozpouštědlo odpaří a odparek se nechá pře krystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 .% teoretického množství získá 2,7 g 2-methylsulfinyl-4-aminopyrimidlnu o 'teplotě tání 188 až 194 °C.

Obdobným způsobem je možno získat také 2-methylsulfonyl-4-aminopyrimidin, s tím rozdílem, že je zapotřebí užít většího množství peroxidu vodíku.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby kyselin 8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido (2,3-d) pyrimidin-6-karboxylových obecného vzorce I, v I ^Сг.^Н5 tl) kde

R znamená pyrrolidinový nebo ' piperazinový zbytek, vyznačující se tím, že se kondenzuje 4-amínopyrimidinový derivát obecného vzorce II,

N (li) kde

Z znamená methylsulfonylový nebo methylsulfinylový zbytek, s piperazinem nebo pyrrolidinem na sloučeninu obecného vzorce A,

N^l

IA>

kde

R má svrchu uvedený význam, tato sloučenina ' se ethyluje na sloučeninu obecného vzorce B,

N )

VYNÁLEZU kde

R má svrchu uvedený význam, tato látka se kondenzuje s ethylethoxymethylenkyanoacetátem vzorce

CN /

C2H5OCH=C \

COOC2H5 na sloučeninu obecného vzorce C, /CN <U ^ic> kde

R má svrchu uvedený význam, tato látka se cyklizuje za přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla a pak se hydrolyzuje v alkalickém prostředí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce na sloučeninu A provádí ve vysokovroucím organickém rozpouštědle ' při teplotě 100 až 150 °C.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce A ethyluje působením ethyljodidu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzace na sloučeninu C provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylsulfoxidu, při teplotě 100 až 140 °C.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v ethylfosfátu při teplotě 150 až 160 °C a hydrolýza se provádí při teplotě místnosti až při teplotě 100 “C.