DE1493461C - Sekundäre Aminoketone, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Sekundäre Aminoketone, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
CHOH-CH-R2 (VII)
NH-R3
oxydiert oder
e) Säureamide oder Nitrile der allgemeinen Formel
-CH-R2
NH-R3
NH-R3
(VIII)
in der Z eine Carboxamid- oder eine Nitrilgruppe bedeutet, mit einem Phenylmagnesiumhalogenid
der allgemeinen Formel
MgHaI
(IX)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und anschließend
hydrolysiert oder
f) a-Alkylaminonitrile der allgemeinen Formel
NC-CH-R2 NH-R3
mit Benzolen der allgemeinen Formel
(XI)
in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt und die erhaltenen Petimine hydrolysiert
und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Additionssalze mit Säuren überführt.
CO—CH-R7
(IV)
NH2
alkyliert oder
50 In der USA.-Patentschrift 3 001 910 werden tertiäre
Aminoketone als Appetitzügler beschrieben. Für sekundäre Aminoketone sind bisher nur asthmolytische,
blutdruckerhöhende und muskelkontrahierende (Chem. Abstr. (1956) S. 2062 c) bzw. blutzuckererc)
aus Aminoketonen der allgemeinen Formel 55 höhende Wirkungen (J. Am. Chem. Soc, Bd. 50,
S. 2287 ff.) genannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden diejenigen Aminoketone als die wirksamsten
Verbindungen genannt, die eine kurze Alkyl-(V) kette besitzen (Aminoacetophenone).
Es wurde nun gefunden, daß sekundäre Amino-
CO CH R2
ketone der allgemeinen Formel
65
/y\ \ nc\ ru
in der R4 eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,
R4 abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, oder NH-R,
in der R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe in
ο-, m- oder p-Stellung des Benzolkerns und R2
und R3, die gleich oder verschieden sein können, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 oder
3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide gleichzeitig Äthyl bedeuten
dürfen, falls R1 Wasserstoff ist, und deren Säureadditionssalze
wertvolle therapeutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere hervorragende Appetitzügler
mit sehr geringer Zentralerregung. Das unter die allgemeine Formel I fallende l-Phenyl-2-äthylaminobutanon-(l)
ist bereits aus der USA.-Patentschrift 2 155 194 bekannt, jedoch ist es dort lediglich
als Zwischenprodukt beschrieben.
Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetitzügler eine beachtliche zentralerregende Neben wirkungj
die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unangenehm bemerkbar macht.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentralerregung.
Das Verhältnis von zentralerregender zu appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S
bezeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Maß für den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen
Substanzen.
Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appetitzügler naturgemäß · wichtig. Im allgemeinen
wird dafür der therapeutische Index I (der Quotient aus der Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung).
als Maßzahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und / gemeinsam in Betracht gezogen werden,
ergibt sich ein unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.
Die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen sind nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt,
den Substanzen aus dem obengenannten Stand der Technik zumindest im Hinblick auf einen der beiden
entscheidenden Werte, meist aber in beiden Werten deutlich überlegen. Gegenüber dem nächstliegenden
Stand der Technik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit bei einem Minimum an Nebenwirkungen
und Toxizität vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoffkette von R2 wie auch
der von R3 bestimmend sein dürfte.
In der Tabelle bedeutet:
ρ —
Z =
LD50 =
LD50 =
S =
J =
die Futterhemmung an der Ratte (ED50 in mg/kg s. α),
die Zentralerregung an der Ratte (ED50 in mg/kg s. α),
die Toxizität an der weißen Maus (in
mg/kg s. c),
die Spezifität Z/F und
den therapeutischen Index —=ß-
Substanz
| R1 . | R2 | R3 | F | Z | LD50 | S |
| 11,0 | 5,2 | 345 | 0,5 | |||
| 12,8 | 18,0 | 260 | 1,4 | |||
| 4,1 | Q Q Ö,ö |
135 | 2,1 | |||
| p-Cl | C3H, | C2H5 | 11,0 | 48 | 290 | 4,3 |
| H | C2H5 | C3H, | 5,8 | 20,0 | 500 | 3,5 |
| H | C3H, | C2H5 | 2,0 | 6,0 | 230 ■ | 3,0 |
| P-CH3 | C3H, | C2H5 | 5,2 | 9,8 | 310 | 1,9 |
| 0-CH3 | C3H, | C2H5 | 5,2 | 24,0 | 158 | 4,6 |
| m-CH3 | C2H5 | C2H5 | 5,9 | 29,5 | 310 | 5,0 |
Bekannte Substanzen
2-Diäthylamino-
2-Diäthylamino-
propiophenon (1)
(USA.-Patent 3 001910)
2-Methylamino-
2-Methylamino-
butyrophenon (1)
(JACS, 50, S. 2287)
2-Methylaminovalerophenon (1) .......
2-Methylaminovalerophenon (1) .......
(JACS 50, S. 2287)
1 -p-Chlorphenyl-2-äthyl-
aminopentanon-(l)
Erfindungsgemäß
hergestellte Substanzen
l-Phenyl-2-propylamino-
hergestellte Substanzen
l-Phenyl-2-propylamino-
butanon-(l) ,
l-Phenyl-2-äthylamino-
pentanon-(l)
l-p-Tolyl-2-äthyl-amino-
pentanon-(l)
l-o-Tolyl-2-äthyl-amino-
pentanon-(l)
l-m-Tolyl-2-äthyl-aminobutänon-(l)
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise:
a) Durch Umsetzung der entsprechenden a-Halogenketone
der allgemeinen Formel
R1
(II)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit primären Aminen der allgemeinen Formel
H2N — R3
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Alkohol, und vorteilhaft
bei Temperaturen unter 1000C. Zur Bindung des
freigesetzten Halogenwasserstoffs kann man eine Base,
vorzugsweise einen Überschuß des eingesetzten Amins, verwenden.
Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Lösen des Reaktionsrückstands
in Äther und Ausfällen des Aminoketons als Hydrohalogenid.
Eine Variation dieses Verfahrens ist die Umsetzung der Halogenketone der Formel II mit Arylsulfonsäurealkylamid-Kalium,
vorzugsweise mit Toluolsulfonsäurealkylamid-Kalium der Formel
d) Durch Oxydation von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
R,—N— SO,
CH,
in der R3 die obengenannte Bedeutung hat, unter
KBr-Austritt. Das entstehende Zwischenprodukt wird mit Säuren, insbesondere durch mehrstündiges Kochen
mit konzentrierter Salzsäure unter Abspaltung von Toluolsulfonsäure in Verbindungen der Formel I
übergeführt.
b) Durch Alkylierung der primären a-Aminoketone der allgemeinen Formel
CO-CH-R2
NH2
(IV)
z. B. durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten
oder Sulfosäurealkylestern, worin die Alkylgruppe die Bedeutung von R3 hat, vorzugsweise
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkalien oder Alkalialkoholaten, zweckmäßig in wäßriger
Suspension oder organischen Lösungsmitteln. Zur Vermeidung der Bildung tertiärer Amine arbeitet
man vorzugsweise in stöchiometrischem Verhältnis, eventuell mit einem Überschuß an Amin
oder indem man das Alkylierungsmittel langsam zugibt.
c) Durch Abspaltung einer leicht in Wasserstoff überführbaren Gruppe aus Aminoketonen der allgemeinen
Formel
CH-R2
CHOH-CH-R2
NH-R3
NH-R3
(VII)
beispielsweise mit Chromsäure oder Alkalidichromaten.
Die Oxydation kann z. B. in einem wäßrigen Lösungsmittel mit saurem pH-Wert vorgenommen
werden. Sie erfolgt bereits bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur.
e) Durch Umsetzung von Säureamiden oder Nitrilen
der allgemeinen Formel
30 Z-CH-R2
NH-R,
(VIII)
in der Z eine Carboxyamid- oder eine Nitrilgruppe bedeutet, mit einem Phenylmagnesiumhalogenid der
allgemeinen Formel ΓΧ
R3
MgHaI
(K)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, unter wasserfreien
Bedingungen und anschließende Hydrolyse. Die Umsetzung in wasserfreiem Medium erfolgt
auf übliche Weise, beispielsweise in Äther oder Tetrahydrofuran bei mittleren Temperaturen. — Die
Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII, worin Z eine Nitrilgruppe bedeutet, verläuft am besten in
einem Benzol-Tetrahydrofuran-Gemisch unter Rückfluß, d. h. bei etwa 60° C. — Da die Grignardverbindung
mit dem Aminwasserstoffatom reagieren kann, empfiehlt es sich, 1 Mol Grignardverbindung
zusätzlich zu verwenden.
f) Umsetzung von a-Alkylaminonitrilen der allgemeinen
Formel
NC-CH-R2
NHR3
NHR3
mit Benzolen der allgemeinen Formel
55
in der R4 die leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,
z. B. durch selektive Hydrierung von Verbindungen, bei denen R4. = Aralkyl, wie z. B. Benzyl, bedeutet,
mit Palladiumchlorid/Tierkohle in Gegenwart von Alkohol.
Selbstverständlich kann als Gruppe R4 an Stelle
einer Aralkylgruppe auch eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise eine Acylgruppe,
insbesondere die Carbobenzoxygruppe, verwendet werden, die man in üblicher Weise, z. B. durch Abhydrieren
oder Verseifen, entfernt.
(XI)
in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie Aluminiümchlorid/HCl und Hydrolyse des entstehenden
Ketimins. Die Umsetzung kann in dafür üblichen Lösungsmitteln, z. B. Nitrobenzol, stattfinden.
Bei Anwendung von AlCl3 als Katalysator geht sie unter mehrstündigem Einleiten von HCl bei
schwach erhöhter Temperatur glatt vor sich.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können
auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden
aufgespaltet werden.
. Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
wie üblich durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie
Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure oder 8-Chlortheophyllin, hergestellt
werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ ie 1 1
l-Phenyl-2-propylamino-butanon-(l) · HCl
l-Phenyl-2-propylamino-butanon-(l) · HCl
87 g (0,387 Mol) l-Phenyl-2-brom-butanon-(l) werden in 200 ml Benzol gelöst und die Lösung in Eiswasser
auf 5° C abgekühlt. Unter Rühren werden 71 g (1,2 Mol) n-Propylamin zugegeben und danach
das Kühlbad entfernt.
Die Temperatur wird bei der exothermen Reaktion durch Wasserkühlung auf 45° C gehalten. Nach 3V2-
10
stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird von ausgefallenem Propylamin-hydrobromid abgesaugt,
die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Nachdem
das Benzol im Vakuum restlos abdestilliert wurde, bleiben 78 g (98,5% der Theorie) l-Phenyl-2-propylaminobutanon-(l)
zurück.
Durch Lösen der Base in Äther und Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid ausgefällt,
dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Alkohol—Äther bei 205 bis 2070C liegt.
Durch Lösen der Base in Aceton, Zugabe von überschüssiger Maleinsäure und Äther wird das saure
Maleinat ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Acetonitril-Äther bei 122 bis 124° C schmilzt.
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel
I dargestellt:
| Beispiel | Substanz | Ri | H | R2 | R3 | Fp. 0C (der Hydrochloride) |
| 2 | l-Phenyl-2-n-propylamino-butanon-(l) | H | C2H5 | C3H7 | 203 bis 207 | |
| 3 | 1 - Phenyl-2-isopropylamino-butan on-( 1) | 0-CH3 | C2H5 | ISO-C3H7 | 256 bis 258 | |
| 4 | l-o-Tolyl-2-äthylamino-butanon-(l) | 0-CH3 | CH5 | C2H5 | 192 bis 196 | |
| .5 | l-o-Tolyl-2-n-propylamino-butanon-(l) | 0-CH3 | C2H5 | C3H7 | 196 bis 200 | |
| 6 | l-o-Tolyl-2-isopropylamino-butanon-(l) | m-CH3 | C2H5 | ISO-C3H7 | 215 bis 218 | |
| 7 | 1 -m-Tolyl-2-äthylamino-butan on-( 1) | M-CH3 | C2H5 | C2H5 | ■ 215 bis 217 | |
| 8 | 1 -m-Tolyl-2-isopropylamino-butanon-( 1) | m-CH3 | C2H5 | ISO-C3H7 | 245 bis 248 | |
| 9 | l-m-Tolyl-2-n-propylamino-butanon-(l) | P-CH3 | C2H5 | C3H7 | 202 bis 205 | |
| 10 | l-p-Tolyl-2-äthylamino-butanon-(l) | P-CH3 | C2H5 | C2H5 | 223 bis 224 | |
| 11 | . l-p-Tolyl-2-n-propylamino-butanon-(l) | P-CH3 | C2H5 | C3H7 | 209 bis 211 | |
| 12 | l-p-Tolyl-2-isopropylamino-butanon-(l) | H | C2H5 | ISO-C3H7 | 227 bis" 229 | |
| 13 | l-Phenyl-2-äthylamino-pentanon-(l) | H | C3H7 | C2H5 | 202,5 bis 206~ | |
| 14 | l-Phenyl-2-n-propylamino-pentanon-(l) | H | C3H7 | C3H7 | 214 bis 217,5 | |
| 15 | l-Phenyl-2-isopropylamino-pentanon-(l) | 0-CH3 | C3H7 | ISO-C3H7 | 227 bis 228 | |
| 16 | l-o-Tolyl-2-äthylamino-pentanon-(l) | 0-CH3 | C3H7 | C2H5 | 176 bis 181 | |
| 17 | 1 -o-Tolyl-2-n-propylamino-pentanon-( 1) | 0-CH3 | C3H7 | C3H7 | 190 bis 193 | |
| 18 | l-o-Tolyl-2-isopropylamino-pentanon-(l) | m-CH3 | C3H7 | ISO-C3H7 | 208 bis 216 | |
| 19 | l-m-Tolyl-2-äthylamino-pentanon-(l) | m-CH3 | C3H7 | C2H5 | 191 bis 194,5 | |
| 20 | 1 -m-Tolyl-2-n-propylamino-pentanon-( 1) ' | m-CH3 | C3H7 | C3H7 | 199 bis 200 | |
| 21 | l-m-Tolyl-2-isopropylamino-pentanon-(l) | P-CH3 | C3H7 | ISO-C3H7 | 212,5 bis 213 | |
| 22 | l-p-Tolyl-2-äthylamino-pentanon-(l) | P-CH3 | C3H7 | C2H5 | 218 bis 222 | |
| 23 | 1 -p-Tolyl-2-n-propy lamino-pentanon-( 1) | P-CH3 | C3H7 | C3H7 | 221 bis 224 | |
| 24 | l-p-Tolyl-2-isopropylamino-pentanon-(l) | C3H7 | ISO-C3H7 | 235 bis 239 |
209684/183
Claims (2)
1. Sekundäre α-Aminoketone der allgemeinen Formel
/~~^^ CO -CH — R7
(I)
NH-R,
IO
in der R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe in
o-, m- oder p-Stellung des Benzolkerns und R2
und R3, die gleich oder verschieden sein können,
gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 oder 3 C-Atomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß
R2 und R3 nicht beide gleichzeitig Äthyl bedeuten
dürfen, falls R1 Wasserstoff ist, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminoketonen der allgemeinen . Formel I und
deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) a-Halogenketone der allgemeinen Formel
(II)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit primären Aminen der allgemeinen Formel
H2NR3
(III)
oder Arylsulfonsäurealkylamid-Kalium und anschließend mit Säuren oder mit Alkali-Alkoholaten
und anschließend mit primären Aminen umsetzt oder ,
b) primäre α-Aminoketone der allgemeinen Formel
d) Aminoalkohole der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0076239 | 1964-04-08 | ||
| DEB0076239 | 1964-04-08 | ||
| US81993969A | 1969-04-28 | 1969-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1493461B1 DE1493461B1 (de) | 1972-06-29 |
| DE1493461C true DE1493461C (de) | 1973-01-25 |
Family
ID=
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