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Neue 1[N-Propargwrl-piperidyl-(4)]-imidazolidinone-(2) und Verfahren
zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue l[N-Propargyl-piperidyl-(4)]-imidazo
lidinone-(2) der allgemeinen Formel
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
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In der Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest der Teilformel
wobei R' einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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Aus der belgischen Patentschrift Nr. 671 528 sind basisch súbstituierte
Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel
worin R einen Alkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen bezeichnet als Fungizide
bekannt. In der deutschen Auslegeschrift Nr. 1 445 415 sind Verbindungen der allgemeinen
Formel
als Tranquilizer offenbart. Schließlich sind aus der deutschen Offenlegungsschrift
Nr. 2 341 229 Verbindungen der allgemeinen Formel
bekannt, die als Antihypertensiva, Antitachycardica und a-Sympathioolytika verwendbar
sind.
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Um so überraschender ist es, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I wertvolle pharmakologische, insbesondere analgetische Eigenschaften
aufweisen, die in dieser Substanzklasse bisher noch nicht bekannt waren.
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Die erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen
Verbindungen der Formel 1 und ihrer Säureadditionssalze. So kam man a) ein l-[Piperidyl-(4)]-imidazolidinon(2)
der allgemeinen Formel
worin R die oben bezeichnete Bedeutung besitzt mit einem Propargylderivat der Formel
X-CH2-C-CH VI worin X ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine
.trylsulfonyloxy-oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, alkylieren.
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Man verwendet die berechnete Menge des Alkylierungsmittels oder einen
geringen Überschuß und arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes,
wie z. B. Natrium-, Kaliumcarbonat bzw. dem entsprechenden Hydrogenearbonat oder
einem geeigneten organischen Am in, z. B. Triäthylamin. Zweckmäßigerweise erfolgt
die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, einem
aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Methanol,
Butanol oder Keton,
z. B. Aceton oder 2-Methylpentanon (2), Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem
aromatischen Kohkenwasserstoff. Die Reaktionstemperatur ist weiten Grenzen variabel,
bevorzugt arbeitet man bei Raumtemperatur.
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b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen niedermolekularen
Acylrest bedeutet, werden bevorzugt durch Acylierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Carbonsäureanhydrid, Carbonsaurehalogenid
oder anderen aktiven Carbonsäurederivaten gegebenenfalls in einem wasserfreien,
nicht hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel dargestellt.
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Die Umsetzung mit Carbonsäurehalogenlden kann gegebenenfalls auch
in Gegenwart eines Halogenaäureakzeptors, wie Natrium- bzw.
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Kaliumcarbonat oder einer geeigneten organischen Base durchgeführt
werden.
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Die Ausgangsstoffe sind s. 3. aus der deutschen Offenlegungsschrift
Nr. 2 341 229 bekannt oder können, falls sie neu sind, nach den dort beschriebenen
Verfahren erhalten werden Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter tethoden
isoliert.
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Gegebenenfalls können die so erhaltenen Rohprodukte noch unter Anwendung
besonderer Verfahren, z. B. durch SSdlenchrosatographie gereinigt werden.
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Die so erhaltenen Ehdprodukte der allgemeinen Formel 1 können in
üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze Überführt werden. FUr diese Umsetzung
kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unhedenkliche Salze liefern, 2.
3. Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure oder
organische, insbesondere aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische
Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Weise säure, Maleinsäure, Zitronensäure,
Pasarsäure, Salicylsäure, Embonsäure, MethannnSulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze
üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, besonders
ausgeprägt ist die sehr starke analgetische Wirkung, die z. B. an das Maus im Writhing-Test
oder im Hot-Plate-Test demonstriert werden kann. Trotz dieser hohen analgetischen
Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. Straub'sche
Schwanzphänomen und der Manegetrieb.
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Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im
Haffner-Test,typischen Nebenwirkungen läßt auf Abwesenheit anderer unerwünschter
Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schließen.
Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Suchtpotential ist in der Literaturokumentiert,
vgl.
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hierzu I. Chemano und H. Wendel " A rapid sweening test for potential
addiction liability of new analgesic agents", Tocicol.
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appl. Pharmacol. 6,394 bis 339 (1964) Die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch
parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung
liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen
der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden
Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotica
kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können
zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-,
Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung
finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche
Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
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Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Nischen des oder
der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten VerdÜnnungsmitteln,
wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke
oder Alginsäure, Bindemitteln,
wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln,
wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes,
wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat
erhalten werden.
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Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch Uberziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben
bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
kannen zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, zum Beispiel Aromastoffe, wie Vanillin
oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe,oder Dickungsmittel,
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen mit Äthylenoxid'oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Injektionslösungen werden in üblicher Weise, zum Beispiel unter Zusatz
von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoatensoder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen
oder Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen
abgefüllt.
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Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln
können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern,
wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkatselt.
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Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der
dafür
vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen rragermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschrankender
Weise.
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Beispiel 1 1- r N-Proparctl-piperidyl-(4)1-imidazolidinon-(2) Zu einer
Lösung von 15 g (0,089 Mol) l-[Piperidyl-(4)]-imidazolidinon-(2) in 200 ml Äthanol
gibt man 24,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und tropft unter Rühren 11,1 g (0,093
Mol) Propargylbromid zu. Nach einer Reaktionszeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur
wird das Unlösliche abfiltriert, die Ldsung im Vakuum eingeengt und der Rückstand
mit Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlosung wird mit gesättigter,
wässriger Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und anschließend im Vakuum eingedampft. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des
Rückstandes aus Acetonitril erhält man 12,2 g (66,4 der Theorie) des gewiinschten
Produktes (Fp. 185 bis 187 ohr).
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Die Base wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.(Fp.
240 bis 242 OC aus Methanol/Äther).
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BeisPiel 2 1- [N-Propargyl-piperidyl-(4)]-3-methyl-imidazolidinon-(
2) Ausgehend von l-[Piperidyl-(4) ]-3-methyl-imidazolidinon-(2) und Propargylbromid
erhält man nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 die oben genannte Verbindung.
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Die Base wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überfuhrt
(Fp. 237 bis 2380 C unter Zersetzung).
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Beispiel 3 1-[N-Propargyl-piperidyl-(4)]Propionyl-imidazolidinon-(2)
4 g (0,019 Mol) 1- tN-Propargyl-piperfdyl- (4) I-imidazolidinon- (2) werden mit
30 ml Propionsäureanbydrid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der
Reaktionslösung im Vakuum, wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Die wäßrige
Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert.
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Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
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Ausbeute: 2,4 g (47,2 % der Theorie); Fp. 106 bis 108 OC Das in üblicher
Weise dargestellte Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 229 bis 230 0C (Methanol/Äther).
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B. Formulierun,gsbeisPiele Beispiel A; Tabletten Wirkstoff gemäß vorliegender
Erfindung 20,0 mg Milchzucker 120,0 mg Maisstärke 50,0 mg kolloidale Kieselsäure
2,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 5,O mg 200,0 mg Herstellung Der Wirkstoff
wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen
Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe
zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
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Beispiel B: Dragees Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 15,0 mg
FIilchzucker 100,0 mg Maisstärke 95,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche
Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 220,0 mg Herstellung Der Wirkstoff und die
Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die
mit Zucker, Talkum und Gummi arabicum üblicherweise dragiert werden.
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Beispiel C: Suppositorien Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindtndung
10,0 mg Milchzucker 150,0 mg Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Herstellun£
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung
in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen
werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
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Beispiel D: rtmpullen Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg
Natriumchlorid 10,0 mg bidestilliertes Wasser q.s. ad 1,0 ml Herstellung fler Wirkstoff
und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in
Ampullen steril abgefüllt.
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Beispiel E: Tropfen Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g entmineralisiertes
Wasser q.s. ad 100,00 ml Herstellung Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel
werden in deminerallsiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen
zu je 100 ml abgefüllt.
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