KR20000059946A

KR20000059946A - 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법

Info

Publication number: KR20000059946A
Application number: KR1019990007892A
Authority: KR
Inventors: 조의환; 정순간; 이순환; 권호석; 이재웅; 강동욱
Original assignee: 최승주; 삼진제약 주식회사
Priority date: 1999-03-10
Filing date: 1999-03-10
Publication date: 2000-10-16
Also published as: US6274732B1; EP1035116B1; JP2000264878A; JP3272340B2; DE69914719D1; KR100311949B1; EP1035116A1; DE69914719T2

Abstract

본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성면역결핍증(AIDS) 치료제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조방법 및 신규 중간체 화합물에 관한 것으로, 새로운 물질인 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 간단히 반응시켜서 목적화합물을 향상된 수율로 제조한다.

상기식에서, Lie는 할로겐원자, 알킬 또는 알릴설포닐과 같은 이탈기이다.

Description

1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의 제조방법{Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione}

본 발명은 다음 화학식 (I)의 화합물 및 그 산부가염의 제조방법 및 이에 유용한 신규 반응물질에 관한 것이다.

본 발명자들은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로서 유용한 화합물로 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 산부가염에 대하여 국내특허출원 제 96-47458호와 국제특허 PCT/KR96/00265호로서 출원한 바 있다.

위 출원 발명의 방법은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다. 그 출원한 방법은 다음과 같다.

상기 반응식 (1)에서 Lie는 할로겐원자, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐과 같은 이탈기이다.

본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 새로운 방법을 찾고자 노력하던 중 반응물질로서 유용한 신규 화합물을 발견하게 되어 보다 경제적인 방법으로 상기 화합물을 제조할 수 있게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 보다 단순하고 경제적인 새로운 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 합성공정을 단순화하고 수율을 향상시키는 새로운 제조방법은 다음 반응식 2와 같다.

상기 반응식 (2)에서 Lie는 할로겐원자, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐과 같은 이탈기이다.

새로운 반응물질인 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물에 산소주입하면서, 염기하에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.

염기로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등을 사용할 수 있으며, 촉매로는 리튬아이오다이드, 나트륨아이오다이드, 칼륨아이오다이드 등을 사용할 수 있고, 통상의 유기용매로는 다이메틸포름아마이드와 같은 극성용매를 사용한다. 이 반응은 10∼100℃에서 4시간 내지 72시간 반응시킨다.

한편, 본 발명에 따라 새로이 제공되는 화학식 (IV)의 화합물 제조방법은 다음 반응식 3과 같다.

상기 반응식 (3)에 따라서 화학식 (V)의 화합물을 산 조건하에서 가수분해시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제조한다. 화학식 (V)의 화합물은 공지된 방법에 의하여 제조하여 사용하였다. 사용한 산으로는 염산, 황산과 같은 산을 사용할 수 있으며, 이 반응은 25∼120℃의 온도에서 1시간 내지 48시간 반응시킨다.

다음의 실시예로써 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1) 5-에틸-6-(α-시아노-3,5-다이메틸벤질)-2,4-피리미딘다이온(IV)의 합성

2,4-다이메톡시-5-에틸-6-(α-시아노-3,5-다이메틸벤질)-1,3-피리미딘(15.0그램, 48.2밀리몰)에 20% 염산용액(200밀리리터)을 가하고 약 5시간 동안 환류교반하였다. 반응물을 냉각하여 생성된 흰색고체를 여과한 후, 물과 다이에틸에테르로 씻어준 다음 건조시켜 흰색의 상기화합물(12.1그램)을 얻었다.

수율 : 88.3%

융점 : 105∼107℃

¹H NMR(500MHz, CDCl₃) : δ 1.17(3H,t), 2.35(6H,s), 2.52(1H,m), 2.61(1H,m), 5.30(1H,s), 6.99(2H,s), 7.07(1H,s), 8.15(1H,s), 9.07(1H,s)

실시예 2) 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온(I)의 합성(방법 A)

5-에틸-6-(α-시아노-3,5-다이메틸벤질)-2,4-피리미딘다이온(0.28그램, 1.0밀리몰)을 다이메틸포름아마이드(10밀리리터)에 녹이고 60% 소디움하이드라이드(48밀리그램, 1.20밀리몰)를 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. (사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸 브로마이드(0.32그램, 2.0밀리몰)을 가하고 산소를 주입하면서 50∼60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 후, 증류수(20밀리리터)을 가하고 에틸아세테이트(20밀리리터×2)로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압농축하여 잔유물을 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 분리정제하여 0.23그램의 상기화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

수율 : 65.6%

융점 : 216∼217℃

¹H NMR(500MHz, CDCl₃) : δ 0.97(3H,t,J=7.5Hz), 2.02(3H,m), 2.28(3H,m), 2.40(6H,s), 2.63(1H,m), 3.21(1H,dd,J=6.0,8.0Hz), 3.89(1H,dd,J=6.5,8.0Hz), 5.57(2H,d,J=20.5Hz), 7.34(1H,s), 7.49(2H,s), 8.77(1H,s)

실시예 3) 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온(I)의 합성

(방법 B) 5-에틸-6-(α-시아노-3,5-다이메틸벤질)-2,4-피리미딘다이온(2.83그램, 10.0밀리몰)을 다이메틸포름아마이드(50밀리리터)에 녹이고 60% 소디움하이드라이드(480밀리그램, 12.0밀리몰)를 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. (사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸 파라톨루엔설포네이트(5.07그램, 20.0밀리몰)을 가하고 산소를 주입하면서 50∼60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 후, 증류수(200밀리리터)을 가하고 에틸아세테이트(200밀리리터×2)로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압농축하여 잔유물을 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 분리정제하여 2.52그램의 상기화합물을 흰색 고체 형태로 얻었다.

수율 : 71.6%

융점 : 216∼217℃

¹H NMR(500MHz, CDCl₃) : 실시예 2와 같음.

본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물을 보다 단순한 공정으로 향상된 수율로 제조하는 새로운 방법을 제공한다.

Claims

하기 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법

상기식에서 Lie는 이탈기이다.
제 1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물에 산소를 주입하면서, 염기의 존재하에서 10∼100℃에서 4∼72시간 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
화학식 (IV)의 화합물